口腔内薄膜状基剂和制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及在口腔内迅速溶解的薄膜状基剂和制剂（药剂），更详细而言，设及通 过在口腔内迅速溶解，从而W使药物被消化器官或口腔粘膜吸收为目的的口服用的薄膜状 基剂和制剂。
【背景技术】
[0002] 在口腔内不咬碎而使其仅由唾液崩解或溶解而服用的薄膜状、带状或片状的药剂 在海外已经被一般用药品（0TC药品）销售了 10种产品W上，在日本也作为医疗用药品被 销售了多种产品。
[0003] 运样的薄膜状制剂在薄膜状基剂中分散或溶解有药物，例如，可W如下制造：使 水溶性高分子溶解于溶剂中，且使药物分散或溶解，形成所得分散液或溶液的薄膜，进行干 燥，从而制造。
[0004] 作为运样的薄膜状制剂，提出了W下制剂：在包含径丙基纤维素或径丙基纤维素 与聚乙締化咯烧酬的混合物、和由丹宁物质得到的薄膜的基剂中配合有药剂的制剂（专利 文献1);含有药剂、可食性的水溶性薄膜形成剂、和低取代度径丙基纤维素的薄膜状制剂 (专利文献2);含有药物和可食性高分子物质、该薄膜的断裂强度和拉伸强度在规定的范 围内、且在口腔内在60秒W内溶解的速溶性薄膜状制剂（专利文献3);包含在室溫下具有 约小于lg/4mL的水溶性的活性成分的含水率约小于15重量％的可溶性的薄膜（专利文献 4)等。 阳0化]另外，虽然不是薄膜状，但专利文献5中记载了一种迅速溶解性制剂，其可W如下 得到：将药物、糖类和聚乙締化咯烧酬溶解/分散于有机溶剂，得到悬浮液，接着将该悬浮 液填充至制剂用模具，然后去除有机溶剂，从而得到。
[0006] 然而，迄今为止公开的薄膜状制剂为了确保薄膜强度等大多含有糖或糖醇作为赋 形剂，糖或糖醇W溶解于溶剂的状态或重结晶的状态而含有，因此在口腔内呈现由水溶性 高分子导致的粘感。另外，作为指触时的触感粘腻也成为问题。
[0007] 针对运样的问题，专利文献6中记载了W下方法：在口腔内薄膜状基剂和制剂中， 通过使糖或糖醇的颗粒分散在含有可食性高分子的薄膜中，从而防止糖或糖醇的溶解和重 结晶且改善口腔内的崩解性。另外，关于添加到薄膜状制剂中的颗粒的大小也进行了各种 研究（例如，专利文献7~9)。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献1 :日本专利第3496727号 W11] 专利文献2 :日本特开2008-169138号公报
[0012] 专利文献3 :日本特开2004-43450号公报
[0013] 专利文献4 :日本特表2007-528876号公报
[0014] 专利文献5 :日本特开平11-116465号公报
[0015] 专利文献6 :国际公开第2010/087032号
[0016] 专利文献7 :国际公开第2004/066986号
[0017] 专利文献8 :国际公开第2004/045537号
[0018] 专利文献9 :国际公开第2010/103539号
【发明内容】
发巧要解决的间颗
[0020] 然而，使用糖或糖醇作为赋形剂时，伴随着糖分吸湿的粘腻对触感造成不良影响， 另外产生必须避免对需要限制糖分的人（例如，需要控制血糖值的人）给药的情况。另外， 对于添加到薄膜状制剂中的颗粒的大小进行了各种研究（例如，专利文献7~9)，但对控制 粒径、颗粒形态的方法尚未进行充分地研究。
[0021] 鉴于上述现状，本发明的目的在于，提供具有口腔内的迅速的溶解曲线、充分的薄 膜强度、指触时的触感、口腔内的食感、味等也良好、对需要限制糖分的人也容易给药的口 腔内薄膜状基剂和制剂。 阳似]用于解决间颗的方案
[0023] 为了解决上述问题，本发明人等进行了深入研究，结果发现：使用可溶于水和溶解 度参数为9. 7W上的有机溶剂的可食性高分子作为可食性高分子，使选自由氨基酸、二肤 和核巧酸组成的组中的至少1种W颗粒的状态分散在口腔内薄膜状基剂中，从而可W得到 具有口腔内的迅速的溶解曲线、充分的薄膜强度、指触时的触感、口腔内的食感、味道等也 良好、对需要限制糖分的人也容易给药的口腔内薄膜状基剂和制剂，从而完成了本发明。
[0024]目P，本发明为一种口腔内薄膜状基剂，其为含有可食性高分子和选自由氨基酸、二 肤和核巧酸组成的组中的至少1种的颗粒的口腔内薄膜状基剂，前述可食性高分子可溶于 水和溶解度参数为9. 7W上的有机溶剂，前述选自由氨基酸、二肤和核巧酸组成的组中的 至少1种的颗粒W颗粒的状态分散于前述口腔内薄膜状基剂中。
[00巧]优选上述选自由氨基酸、二肤和核巧酸组成的组中的至少1种的颗粒的平均粒径 为 0. 1 ~60μm。
[00%] 优选上述可溶于水和溶解度参数为9. 7W上的有机溶剂的可食性高分子在常溫 下为固体。
[0027] 优选上述可溶于水和溶解度参数为9. 7W上的有机溶剂的可食性高分子为聚乙 締化咯烧酬和/或径丙基纤维素。
[0028] 优选上述聚乙締化咯烧酬的重均分子量为2500~300万。
[0029] 优选上述径丙基纤维素的重均分子量为1万~115万。
[0030] 优选上述径丙基纤维素的径基丙氧基的取代度为50~100%。
[0031] 优选本发明的口腔内薄膜状基剂是使用溶解度参数为9. 7W上的有机溶剂而制 造的。
[0032]另外，本发明为一种口腔内薄膜状制剂，在本发明的口腔内薄膜状基剂中进一步 分散或溶解有药物。
[0033]W下，对本发明详细说明。
[0034]本发明的口腔内薄膜状基剂含有可食性高分子和选自由氨基酸、二肤和核巧酸组 成的组中的至少1种的颗粒，前述可食性高分子可溶于水和溶解度参数为9. 7w上的有机 溶剂。上述选自由氨基酸、二肤和核巧酸组成的组中的至少1种的颗粒W颗粒的状态分散 于本发明的口腔内薄膜状基剂中。
[0035] 本发明的口腔内薄膜状基剂具有运样的结构，因此具有口腔内的迅速的溶解曲 线、充分的薄膜强度，指触时的触感、口腔内的食感、味道等也良好。另外，本发明的口腔内 薄膜状基剂含有选自由氨基酸、二肤和核巧酸组成的组中的至少1种的颗粒，因此与含有 糖或糖醇的情况相比，改善伴随着糖分吸湿的触感恶化（粘腻），且对需要限制糖分的人也 容易给药。
[0036] 需要说明的是，本说明书中，颗粒的状态分散"是指维持颗粒的状态的同时分 散，而不是溶解的状态、也不是重结晶的状态。在口腔内薄膜状基剂中W重结晶的状态含有 的氨基酸等、和W颗粒的状态分散的氨基酸等对于本领域技术人员来说可W通过例如显微 镜观察等容易且明确地区分。
[0037]目P，在口腔内薄膜状基剂中W重结晶的状态含有的氨基酸等是氨基酸等在口腔内 薄膜状基剂中自然发生而形成的，因此具有有时也被称为无定形的不规则且不均匀的形状 和尺寸。与此相对，对于在口腔内薄膜状基剂中W颗粒的状态分散的氨基酸等，制造者在制 造时控制粒径，因此具有人为的形状和尺寸。 阳03引图1为示出本发明的口腔内薄膜状基剂的实施方式的一例的示意图，如图1所示 那样，本发明的口腔内薄膜状基剂中，选自由氨基酸、二肤和核巧酸组成的组中的至少1种 的颗粒laW颗粒的状态分散于由可食性高分子形成的可食性薄膜化中。
[0039] 上述选自由氨基酸、二肤和核巧酸组成的组中的至少1种的颗粒是为了确保薄膜 强度等而作为赋形剂添加的。
[0040] 上述选自由氨基酸、二肤和核巧酸组成的组中的至少1种的颗粒优选为不溶于溶 解度参数为9. 7W上的有机溶剂。使用具有上述溶解特性的物质作为上述选自由氨基酸、 二肤和核巧酸组成的组中的至少1种的颗粒，另一方面，如后述那样，使用可溶于水和溶解 度参数为9. 7W上的有机溶剂的可食性高分子，进而使用溶解度参数为9. 7W上的有机溶 剂作为制造时的溶剂，从而可W使上述选自由氨基酸、二肤和核巧酸组成的组中的至少1 种W颗粒的状态分散，可W控制其粒径、颗粒形态。
[0041] 需要说明的是，本说明书中，"溶解度参数"（也称为SP值）是指Imol容量的液体 蒸发所需的蒸发热（cal/cm3)的平方根（(cal/cm3)i/2)。另外，"不溶"于溶剂是指在2(TC下 溶解Ig溶质的溶剂的量必须为lOOmLW上的情况，"可溶"于溶剂是指在20°C下溶解Ig溶 质的溶剂的量小于5mL的情况。需要说明的是，在20°C下溶解Ig溶质的溶剂的量小于3mL 时，使用"易溶"的表述。
[0042] 另外，上述选自由氨基酸、二肤和核巧酸组成的组中的至少1种的颗粒由于可W 容易地形成颗粒，优选在常溫下为固体。
[0043] 需要说明的是，本说明书中"在常溫下为固体"是指在20°C下不具有流动性。
[0044] 上