一种组合物及其在抗菌药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 致病菌的扩散及其耐药性的增强严重威胁着人类的健康和生命，抗菌药物已作为 常规用药广泛用于艾滋病、器官移植以及慢性消耗性疾病（如癌症、糖尿病、尿毒症等）的 治疗，虽然目前临床上使用的抗菌药剂（如酮康唑、阿米卡星、庆大霉素、活力康唑、伊曲康 唑、特比萘芬、二性霉素、氟康唑等）对皮肤及浅表部位感染的疗效较好，但这些抗菌药物 的蓄积毒性较强，常常引起肝肾损伤、消化道刺激、头晕、过敏等，所以寻找作用机理独特的 新型抗菌药物成为当今药物研发的热点之一。
[0003] 幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp)是一种革兰氏阴性螺旋状细菌。研究显 示，幽门螺杆菌是急、慢性胃炎以及胃、十二指肠溃疡的主要致病原因，并可能与胃癌和胃 粘膜相关性淋巴样组织（MALT)恶性淋巴瘤发病有关。最近，世界卫生组织将Hp归为I类致 癌物，它在胃癌发展中起主导作用。目前流行的治疗Hp感染的方案是同时服用质子栗抑制 剂（PPI)加两种抗生素（克拉霉素，阿莫西林、四环素、甲硝唑等选二种）的三联疗法。影 响三联疗法的最主要因素被认为是Hp对抗菌剂的耐药性；另一严重问题是质子栗抑制剂 会诱发消化不良，大量抗菌剂则导致消化道内菌群的严重毁灭。因此，寻找高效、安全的抗 Hp活性一类新药物成为一个重要和迫切的任务。
[0004] 近年来全球结核病的发病呈增高趋势，据世界卫生组织（WHO)估计，目前全球受 结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染的人口占世界人口的三分之一，其 中5~10%的感染者成为结核病患者。我国每年出现活动性肺结核病人130万例，其中传 染性肺结核约60万例，其中传染性肺结核约60万例，是全球结核病高负担国家之一。
[0005] 自抗结核药物相继问世，使结核病的治疗起到划时代的变化。然而由于结核病患 者的治疗管理尚不十分规范，不规则化疗，滥用抗结核药物，使结核病耐药情况日益严重， 且耐药性的变化更趋向于多种药物同时耐药，这给结核病的防治工作造成极大困难。因此 寻找新的抗结核药物，尤其是抗多药耐药性的抗结核药物对保护人民身体健康，具有重要 意义。
[0006] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0007] 本发明涉及的化合物I是一个2011年发表（AntonellaMaggioetal.，2011. Artalbicacid,asesquiterpenewithanunusualskeletonfromArtemisia alba(Asteraceae)fromSicily.TetrahedronLetters，52(2011)4543 - 4545)的化合物， 我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化 合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗菌活性进行了评价，其具有抗菌活性。
【发明内容】
[0008] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为80%和20%。
[0009]
123456 本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。 2
[0011] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗菌作用。本发明的药学上可接受 的盐具有同样的药效。 3 进一步的，组合物的体外实验表明，组合物具有很强的抗人体真菌活性，因此本发 明的组合物有望被用于制备新型抗人体真菌药物。 4 进一步的，组合物的体外实验表明，组合物具有很强的抗幽门螺旋杆菌活性，说明 对于与幽门螺旋杆菌密切相关的急、慢性胃炎、胃、十二脂肠溃疡等疾病来讲，组合物是一 个极具开发潜力的化合物。它可直接用于相应疾病的治疗以及相关药物的制备。 5 进一步的，组合物的体外实验表明，组合物具有很强的抑制大肠杆菌、荧光假单孢 菌、金黄色葡萄球、变形杆菌、新生隐球菌的作用，所以组合物可作为具有抗细菌作用的化 合物，并有望在制备抗细菌药物中得到应用。 6 进一步的，根据初步试验的结果，本发明用固体培养基稀释法测定了组合物对卡 介苗、结核分枝杆菌标准株H37Rv株和耐多药结核分枝杆菌（MDRMTB)三种结核菌的最小 抑菌浓度，实验结果证实组合物具有很强的抗结核菌和抗耐药性结核菌活性，可作为治疗 结核菌感染疾病的先导化合物，也可用于制备治疗结核病药物。
[0016] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0017] 实施例1化合物Artalbicacid的制备
[0018] 化合物Artalbicacid(I)的制备方法参照AntonellaMaggio等人发表的 文南犬(AntonellaMaggioetal. , 2011.Artalbicacid,asesquiterpenewithan unusualskeletonfromArtemisiaalba(Asteraceae)fromSicily.Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的方法。
[0019]
[0020] 实施例2Artalbicacid的0-溟乙基衍生物（II)的合成
[0021] 将化合物I(266mg，1.OOmmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.OOmmol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在40 摄氏度搅拌16h。16h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相 溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤5次，再用无水硫酸钠干燥，最后减 压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮 =100:1.0,v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末（272mg， 73% )〇
[0022] 4NMR(500MHz，DMS0-d6)δ11. 41 (s，1H)，6. 06 (s，1H)，5. 76 (s，1H)，4. 99 (s，1H)，4 .71 (s, 1Η),4. 56 (s, 1H),3. 86 (s, 2H),3. 54 (s, 2H),2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10 (s, 1H),1. 64 (s, 3H),1. 54 (s, 1H),1. 44 (s, 2H),0. 95 (s, 3H).
[0023] 1CNMR(125MHz，DMS0-d6)δ201. 95(s)，175. 93(s)，149. 13(s)，148. 15(s)，117. 0 5 (s), 109. 43 (s), 81. 86 (s), 70. 27 (s), 57. 68 (s), 41. 26 (s), 39. 07 (s), 38. 86 (s), 35. 69 (s) ,33. 36 (s), 30. 72 (s), 20. 44 (s), 18. 42 (s).
[0024]HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC17H26Br04:3 7 3. 10 1 4；found373. 1017.
[0025]
[0026] 实施例3Artalbic acid的0-(哌啶基）乙基衍生物（III)的合成
[0027] 将化合物II(187mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，鹏化钾（84mg，0. 5mmol)和哌啶（852mg，lOmmol)，混合物加热回流 10h。 反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:0.5,v/v)，收集棕色 集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物ΠΙ的棕色粉末（118. 76mg，63% )。
[0028] 4MMR(500MHz，DMS0-d6)δ13. 93 (s，1H)，δ6. 13 (s，1H)，5. 83 (s，1H)，4. 74 (s， 1Η),4. 64 (s, 1Η),3. 97 (s, 1H),3. 56 (s, 2H),2. 71 (s, 1H),2. 61 (s, 2H),2. 51 (d,J= 4. 4Hz ,4H), 2. 46 (s, 4H), 2. 16 (s, 1H), 1. 69 (s, 3H), 1. 55 (d,J= 13. 5Hz, 6H), 1. 44 (d,J= 12. 0Hz, 3H),