具有色素与聚乙二醇的结合体和添加剂的组合物以及具有该组合物的光声成像用造影剂的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及具有色素与聚乙二醇的结合体和与该结合体相互作用的添加剂的组 合物以及具有这样的组合物的光声成像用造影剂。
【背景技术】
[0002] 作为用于非侵入诊断的成像方法，光声成像近来获得了关注。
[0003] 用光照射对象时，对象中的分子释放热并且由于释放的热，使对象膨胀。光声成像 是通过确定由用光照射的对象的体积膨胀产生的声波的产生位置和强度而得到对象的图 像的方法。光声成像中，能够将色素用作造影剂以增大来自对象部位的声波的强度和荧光。
[0004] 日本专利申请公开No. 2012-520856(以下称为专利文献1)公开了将近红外色素 与具有15-45kDa的范围内的分子量的聚乙二醇合成聚合物的结合体用作光学成像造影剂 的实例。
[0005] 81〇11^(^〇111〇16(311168,2010，11(9)，第 2204-2212 页（以下称为非专利文献1)公开 了由聚乙二醇和肝素与环糊精的结合体的混合物形成的凝胶的实例，其中将BSA(牛血清 白蛋白）包封。
【发明内容】
[0006] 但是，专利文献1中公开的近红外色素与具有15_45kDa的范围内的分子量的聚乙 二醇合成聚合物的结合体显示在血液中的高度的保持性。因此，用于光声成像时，难以将肿 瘤中累积的造影剂的光声信号与血管中残留的造影剂的光声信号区分。
[0007] 非专利文献1中公开的聚乙二醇和肝素与环糊精的结合体的混合物为凝胶形式 并且难以向血液中给药。
[0008] 鉴于上述内容，本发明的目的在于通过使用具有色素与聚乙二醇的结合体和与该 结合体相互作用的添加剂的组合物，提供显示高度的在肿瘤中的累积性和很少的在血液中 的保持性并且能够向血液中给药的造影剂。
[0009] 本发明涉及具有色素与聚乙二醇的结合体和与该结合体相互作用的添加剂的组 合物并且涉及具有该组合物的光声成像用造影剂。
[0010] 由于它们包括色素与聚乙二醇的结合体和与该结合体相互作用的添加剂，由此显 示高度的在肿瘤中的累积性和很少的在血液中的保持性，因此根据本发明的造影剂提供优 异的肿瘤的可视化。
[0011]由以下参照附图对例示实施方案的说明，本发明的进一步特征将变得清楚。
【附图说明】
[0012]图1表示根据本发明的实施方案的组合物的构成。
【具体实施方式】
[0013] 现在根据附图对本发明的优选的实施方案详细说明。
[0014] 现在对本发明的实施方案进行说明，但本发明并不限于这些实施方案。
[0015] (实施方案的构成）
[0016] 根据本实施方案的组合物具有（A)色素与聚乙二醇的结合体和（B)与该结合体相 互作用的添加剂，如图1中所示。
[0017] 向血液中给药后，（A)和（B)的聚集体从血液向肿瘤移动。同时，在血液中残留的 聚集体分解并从体内除去。
[0018] 因此，根据本实施方案的组合物提供优异的肿瘤的可视化，原因在于它们显示高 度的在肿瘤中的累积性和很小的在血液中的保持性。
[0019] (色素和聚乙二醇的结合体）
[0020] 根据本发明的色素和聚乙二醇的结合体在600nm-1300nm的范围内的波长下具 有吸收带。术语"具有吸收带"意味着该结合体在600nm-1300nm的范围内的波长下具有 106Mkm1的摩尔消光系数。本文中使用的术语"聚乙二醇"包括聚乙二醇衍生物，例如具有 其中将聚乙二醇部分地取代的结构的那些。
[0021] 本实施方案中，色素和聚乙二醇的结合体的结构由式（1)、（5)、（6)、（7)表不。
[0022] 式（1)
[0023]
[0024] 式（5)
[0025]
[0030] 上述的式（1)、（5)、（6)和（7)中，R3Q1_R312各自独立地选自由氢原子、卤素原 子、-Ρ03Τ3Μ、取代或未取代的苯基、噻吩基、或者吡啶基和具有1-18个碳原子的直链或支化 的烷基组成的组；Τ3Μ选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；R31-R34各自独立地选自由 氢原子和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组；A31、B31和B32各自独立地表示 具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基；L31-L37各自独立地选自由CH和0?35组成的组 并且可形成4-至6-元环；R35选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、卤素原子、 取代或未取代的苯基、吡啶基、或者苄基、ST3(]2和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷 基组成的组；T3ffi选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、取代或未取代的苯基和 具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；Q31选自由-CONT31-、-NT31C0-、-NT31(C =〇)nt31-、-nt31(c=s)nt31-、-nt31(C= 〇) 〇-、-〇-、-s-、-s( = 0) 2nt31-、-OP( = 0) (0T31) 0-、-s-s-、-CT31=N-、-CT31=N-NH-、-CT31=N-0-、-CT31=N-NH-0-、-CONT31-R37-(C= 0)0-、-C0NT31-R37-C0NT31-以及式（2)和（3)组成的组；T31选自由氢原子和具有1-5个碳 原子的烷基组成的组；R37选自由-CH(C02T37)-、-CH(CH2C02T37)-和具有1-18个碳原子的直 链或支化的亚烷基组成的组；T37选自由氢原子、钠原子、钾原子和具有1-5个碳原子的烷基 组成的组；R38选自由具有1-18个碳原子的烷基、氢原子、-0CH3、-ΝΗ2、-0Η、-C02T3S、-S(= 0)20T3S、-p( = 0) (0T3S)2和-0P( = 0) (0T3S)2组成的组；T3S选自由氢原子、钠原子和钾 原子组成的组；R39选自由氢原子、-0CH3、-NH2、-0H、-s( = 0) 20T39、-C02T39、-P( = 0) (0T39)2、-C0NH-CH(C02T39)-CH2(C=ο)οτ39、-conh-ch(co2t39)-ch2ch2(c= 0)0T39和-0P(= 0) (οτ39)2组成的组；τ39选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；
[0031] q为1-20的整数；
[0032]η为 1-2500 的整数。
[0033] 式（2)
[0034]
[0035]式（3)
[0036]
[0037] 上述的式（1)、（5)、（6)和（7)中，η优选等于或大于2且等于或小于500,优选等 于或大于2且等于或小于250,更优选等于或大于20且等于或小于250。
[0038] 上述的式（1)、（5)、（6)和（7)中，q优选等于或大于1且等于或小于10,更优选 等于或大于1且等于或小于4。
[0039] 由式（1)表示的化合物的实例包括由式（501)和（601)表示的那些。
[0040]式（501)
[0041 ]
[0042] 式（601:
[0043]
[0044] 式（501)和（601)中，j和k各自为1-2500的整数。
[0045] (色素）
[0046] 上述的色素与聚乙二醇的结合体中的色素具有如下结构，其具有次甲基链和与该 次甲基链的两末端结合的含有N的5-元环作为基本结构。
[0047] 本实施方案中的色素能够是在600nm-1300nm的范围内的波长下能够吸收光的 化合物。本实施方案中的色素能够具有等于或大于106Mkm1的摩尔消光系数。聚乙二 醇部分在上述范围的波长下显示很小的吸收。因此，换言之，根据本实施方案的聚合物在 600nm-1300nm的范围内的波长下能够具有等于或大于106Mkm1的摩尔消光系数。
[0048] 本实施方案中的色素的实例包括由下述的式（11)、（15)、（16)和（17)表示的化合 物。
[0049] 式（11)
[0050]
[0057] 上述的式（11)、（15)、（16)和（17)中，R2Q「R212各自独立地选自由氢原子、卤 素原子、_P〇3T2M、苯环、噻吩环、吡啶环和具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的 组；T2M选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；1?21-私4各自独立地选自由氢原子和具 有1-18个碳原子的直链或支化的烷基组成的组;A21和B21各自独立地表示具有1-18个 碳原子的直链或支化的亚烷基；L21-L27各自独立地选自由CH和CR25组成的组并且可形 成4-至6-元环；R25选自由具有1-18个碳原子的直链或支化的烷基、卤素原子、苯环、吡 啶环、苄基、ST2(]2和具有1-18个碳原子的直链或支化的亚烷基组成的组；T2。2选自由具有 1-18个碳原子的直链或支化的烷基、取代或未取代的苯基和具有1-18个碳原子的直链或 支化的亚烷基组成的组；R28选自由氢原子、-0CH3、-NH2、-0H、-C02T2S、-S( = 0) 20T2S、-P(= 0)(0T2S)2、-⑶NH-CH(⑶2T2S)-CH2(C= 0)0T2S、-⑶NH-CH(⑶2T2S)-CH2CH2(C= 0)0T2S 和-0P( = 0) (0T2S)2组成的组；T2S选自由氢原子、钠原子和钾原子组成的组；R29选自由氢 原子、-0CH3、-NH2、-OH、-C02T29、-S( = 0) 20T29、-P( = 0) (0T29) 2、-CONH-CH(C02T29) -CH2(C= 0) 0T29、-CONH-CH(C02T29) -CH2CH2(C= 0) 0T2@-OP( = 0) (0T29) 2组成的组；T29选自由氢原 子、钠原子和钾原子组成的组。
[0058]由上述式（11)、（15)、（16)和（17)表示的化合物能够是由式（101)和（102)表示 的化合物（以下可将其简写为化合物（101)和（102))。
[0059]式（101)
[0060]
[0061]
[0062]
[0063] v來η-
[0064] 上述的色素与聚乙二醇的结合体中的聚乙二醇能够具有等于或大于100的分子 量以具有高分散性，和等于或小于100000的分子量以避免使溶液的粘度过高。
[0065] 除了直链结构以外，根据本实施方案的色素与聚乙二醇的结合体可具有支化结 构。
[0066] 聚乙二醇可具有多个能够与色素结合的氨基。这使得能够结合多个色素分子，这 使聚乙二醇的每单位量的结合色素分子的数目增加。
[0067] 根据本实施方案的聚乙二