用于治疗神经退行性疾病的氙与nmda受体拮抗剂的组合产品的制作方法
【专利说明】用于治疗神经退行性疾病的氙与NMDA受体拮抗剂的组合 产品
[0001] 本发明涉及氙气作为可吸入药物的用途，与NMDA受体拮抗剂（即美金刚胺或硝基 美金刚胺（nitromemantine))组合使用，治疗、延缓或预防与神经退行性疾病相关的或由 其导致的神经损伤，所述神经退行性疾病特别是阿尔茨海默病或帕金森病。
[0002] N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受体/通道是神经元细胞的质膜的分子实体。这些 受体是在突触和突触外空间中释放的谷氨酸分子的靶点，谷氨酸是自一个神经细胞向另一 个神经细胞提供通讯信号的兴奋性神经递质。
[0003] 在神经退行性疾病如阿尔茨海默病中，神经细胞产生谷氨酸并以异常高的量将其 释放，因此由于对NMDA受体的过度刺激而导致神经元兴奋性中毒。该兴奋性中毒怀疑与阿 尔茨海默病有关（Hynd等，NeurochemInt，2004)，还可能与其它退行性病理学如帕金森病 有关（Metha等，EurJPharmacol, 2013)，其对携有NMDA受体的突触后神经元具有危害性 后果，尤其是钙离子（Ca2+)大量流入细胞内隔室。
[0004] 美金刚胺（一种非竞争性低亲和性NMDA受体拮抗剂）可以用于治疗阿尔茨海默 病。美金刚胺与NMDA受体直接作用，通过阻断它们并通过限制Ca2+离子流入，从而降低过 量的谷氨酸的毒性。结果是神经元细胞之间的神经信号的传递得到改善，阿尔茨海默病中 记忆和认知的衰退得到延缓。
[0005] 然而，美金刚胺的作用有限，该分子具有不良作用，例如混淆、眩晕、嗜睡、头痛、失 目民、激动、幻觉、呕吐、焦虑等。
[0006] 因此，该问题的解决需要改进治疗方法以避免、延缓或尽可能减少与阿尔茨海默 病或帕金森病类神经退行性疾病相关的或由其导致的任何神经损伤，同时降低使用的美金 刚胺的剂量，从而降低与使用该化合物相关的负面不良反应。
[0007] 本发明的解决方案是通过吸入使用含有氙的气态药物，与液体或固体形式的至少 一种NMDA受体拮抗剂组合使用，用于在人类患者中治疗、延缓或预防由神经退行性疾病导 致的神经损伤。
[0008] 在本发明中，的确显示氙与NMDA受体拮抗剂（例如美金刚胺或美金刚胺的衍生物 或化合物，特别是硝基美金刚胺）的组合产生了这些化合物的协同作用，该组合可以为神 经退行性疾病（特别是例如阿尔茨海默病）导致的神经损伤提供有希望的疗法。
[0009] 该组合特别有赖于这些化合物的作用方式。
[0010] 因此，氙不仅通过其对NMDA受体的拮抗作用抑制了兴奋性谷氨酸信号通路，而且 对α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸（AMPA)受体以及红藻氨酸受体也有拮抗作 用，它们组成了离子型谷氨酸受体。
[0011] 所以，氙/美金刚胺或氙/硝基美金刚胺的组合能够对谷氨酸产生协同作用，特别 是对NMDA受体，同时不会导致美金刚胺不良反应增加的风险。
[0012] 换句话说，添加氙通过协同作用增强了美金刚胺或硝基美金刚胺的有益作用，但 是不会引起美金刚胺或硝基美金刚胺的不良反应。
[0013] 根据具体情况，本发明的气态药物可以包括下列一或多种特征：
[0014] 一NMDA受体拮抗剂为固体形式，特别是片剂或胶囊形式。
[0015] -NMDA受体拮抗剂为美金刚胺，或者为美金刚胺的衍生物或化合物。
[0016] -NMDA受体拮抗剂为美金刚胺或硝基美金刚胺。
[0017] -神经退行性疾病为阿尔茨海默病或帕金森病，优选阿尔茨海默病。
[0018] -给予患者的NMDA受体诘抗剂的日剂量小于或等于20mg/天。
[0019] -氙气在NMDA受体拮抗剂给药之前、期间或之后给予，优选在NMDA受体拮抗剂给 药之后给予。
[0020] 一神经损伤包括患者的一或多组易受攻击的神经元中的Ca2+离子的过量流入。
[0021] -其还包含氧，特别是体积至少21 %的氧。
[0022] 一其由氙和氧组成。
[0023] -其由氙、氮和氧组成。
[0024] 一所述患者为男性或女性。
[0025] 一所述患者为30岁以上的人，优选40岁以上，特别是50岁以上。
[0026] 一所述药物包含有效量的氣。
[0027] -所述药物包含非麻醉量（即麻醉量以下）的氣。
[0028] 一其包含体积为10% - 80%的氙。
[0029] 一所述药物包含体积为15% - 80%的氙。
[0030] 一所述药物包含体积为至少20%的氙。
[0031] 一所述药物包含体积为少于60%的氙。
[0032] 一所述药物包含体积为少于75%的氙。
[0033] 一所述药物包含体积为20 % - 50 %的氙。
[0034] 一所述药物包含体积为20 % - 40 %的氙。
[0035] 一所述氙在患者吸入之前一刻或吸入时与氧混合，或者以与氧预混合的"即用型" 气体混合物的形式提供，任选还包含其它气体化合物，例如氮。
[0036] -所述药物由氧和氮形成的气体混合物组成。
[0037] 一所述气体每天给予患者一或多次。
[0038] 一所述气体以数分钟至数小时的吸入周期给予患者，通常为15分钟至6小时，优 选少于4小时。
[0039] 一给药的周期、剂量方案和频率可以根据相关患者的神经病状态的变化而设定， 优选由医师或医务人员根据相关患者的神经病状态确定。
[0040] 一所述气态药物包装在高压气瓶中，容积至多50公升（相当于水），通常为0. 5 - 15公升，和/或绝对压力小于或等于350bar，通常压力为2 - 300bar。
[0041] 一所述气态药物包装在高压气瓶中，气瓶配备用于控制流速以及任选的传递气体 压力的阀或组合阀/调节器。
[0042] -所述气态药物包装在由钢、铝或复合材料制成的高压气瓶中。
[0043] 一在治疗期间，所述气态药物通过吸入给予患者，通过面罩或鼻罩、鼻导管或者通 过任何其它用于吸入气体给药的系统吸入。
[0044] 换言之，本发明涉及可吸入药用组合产品或组合，其包含氙气和至少一种液体或 固体形式的NMDA受体拮抗剂，用于在人类患者中治疗、延缓或预防由神经退行性疾病导致 的神经损伤。
[0045] 根据另一方面，本发明还涉及用于在人类患者中治疗、延缓或预防由神经退行性 疾病导致的神经损伤的治疗性治疗方法，其中：
[0046] i)识别患有神经退行性疾病或者易于患有此类神经退行性疾病的人类患者，
[0047] ii)将含有氙的气态药物通过吸入给予患者，并且
[0048] iii)将至少一种液体或固体形式的NMDA受体拮抗剂给予所述患者，以便于提供 神经元保护，从而在所述患者中治疗、延缓或预防至少一种由神经退行性疾病所导致的神 经损伤。
[0049] 优选在步骤i)中：
[0050] -所述人类患者为男性或女性。
[0051] -所述人类患者年龄大于30岁，优选大于40岁，特别是大于50岁。
[0052] -所述患者由医师或医务人员确诊。
[0053] 一所述患者通过彻底检查确诊。
[0054] -有可能导致至少一种神经损伤的神经退行性疾病为阿尔茨海默病或帕金森病， 优选阿尔茨海默病。
[0055] -所述神经损伤包括在患者的一或多组易受攻击神经元中Ca2+离子的过量流入。
[0056] 优选在步骤ii)中：
[0057]-将至少一种固体形式NMDA受体拮抗剂给予所述患者。
[0058] 一将至少一种NMDA受体拮抗剂通过肠内给药，即口服给药。
[0059] -将片剂或胶囊形式的至少一种NMDA受体拮抗剂给药于所述患者。
[0060]一将作为NMDA受体拮抗剂的美金刚胺或者美金刚胺的衍生物或化合物给药于患 者。
[0061] 一将作为NMDA受体拮抗剂的美金刚胺或者硝基美金刚胺给药于患者。
[0062]-将日剂量小于或等于20mg/天的NMDA受体诘抗剂给药于患者。
[0063] 一将至少一种NMDA受体拮抗剂在患者吸入氙气之前、期间或之后给药于所述患 者。
[0064] 优选在步骤iii)中：
[0065] 一给予氙的期间、剂量方案和频率可以根据相关患者的神经病状态的变化而选择 和/或改变。
[0066] 一给予有效量的氙。
[0067]一给予非麻醉量的氙.
[0068] 一给予体积为10 %-80 %的氙，优选体积为20 %-50 %的氙。
[0069] 一氙与氧可以在患者吸入前或吸入时混合，优选体积为至少21%的氧。
[0070] 一给予由氙和氧（二元混合物）或者氙、氧和氮（三元混合物）组成的即用型气 态混合物。
[0071] -每天给予患者一或多次氙气。
[0072] -氙气以数分钟至数小时的吸入周期给予患者，通常为15分钟至6小时，优选少 于4小时。
[0073] -氙气通过面罩或鼻罩、鼻导管或者通过任何其它用于给予患者气体的系统或装 置给药。 实施例
[0074] 为了证明本发明的氙和NMDA受体拮抗剂的组合产品的疗效，我们建立了皮质神 经元的细胞模型，其中通过L-反式-吡咯烷-2,4-二甲酸（roc)的长期处理阻断谷氨酸再 摄取系统而引发神经元死亡，其中FOC的作用机制先前已经公开于Zuiderwijk等，（Europ JPharmacol, 1994)〇
[0075] 应用的技术如下所示，获得的结果描述于附图，显示了在模拟慢性皮质退化的细 胞模型中氙和美金刚胺的协同保护作用。
[0076] 获得皮质原代培养物的方案
[0077] 采用由妊娠第15. 5天的Wistar大鼠获取的大鼠胚胎皮质制备培养物。
[0078] 获得皮质培养物的方法包括制备均匀的细胞悬浮液，其采用Leibovitz'sL15介 质（SigmaAldrich)通过胚性组织的机械性（即非酶性）解离而制备。
[0079] 将等份的该悬浮液加至预先采用聚乙烯亚胺（lmg/ml，硼酸盐缓冲液，pH8. 3)涂 层的Nunc48-孔板中，使得神经元细胞粘附（参见