一种制备匹伐他汀钙组合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种制备匹伐他汀巧组合物的方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 匹伐他汀巧，英文名为pitavastatin，化学名称为( + )-双{(33,55,66)-7-[2-环丙 基-4-(4-氣苯基)-3-哇嘟基]-3,5-二径基-6-庚酸}单巧盐，是日本日产化学工业株式会 社和兴和株式会社共同开发的新型他汀类降血脂药物，于2003年7月在日本首次获准上市， 上市剂型为片剂，国内进口的匹伐他汀巧片商品名为"力清之"，适应症为高胆固醇血症、家 族性高胆固醇血症。匹伐他汀巧属第Ξ代他汀类药物，与其他他汀类药物比较，具有能有效 降低LDレC、TG水平，药动学指标"优异"，半衰期长，药物相互作用潜力低，安全性好等特 点，被称为"超级他汀"。
[0003]匹伐他汀巧通过抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的合成来降低血液中 胆固醇的浓度。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶，匹伐他汀巧抑制此酶， 可降低肝细胞内胆固醇含量，刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循环 中清除；此外，通过在肝脏中持续抑制胆固醇的合成，减少化化的分泌，可降低血液中甘油 Ξ脂的浓度，同时，增强了对血浆中LDL胆固醇浓度的降低作用。在国外进行的大量临床研 究表明匹伐他汀巧对改善治疗高胆固醇血症患者，包括家族性高脂血症患者、杂合型家族 性高胆固醇血症患者，及伴有非膜岛素依赖性糖尿病的高脂血症患者和高甘油Ξ脂血症患 者的血脂状况是安全有效的，对高龄患者及肝功能障碍的患者也具有同样的作用。长期使 用疗效稳定，没有严重的不良反应及死亡现象的发生。
[0004] 匹伐他汀巧在抑低时是不稳定的，有报道将其制成抑为8或更高的制剂，能够得到 相对稳定的组合物。中国专利96192065.3将其水溶液或悬浮液的pH值控制为大于7，小于8， W解决其组合物稳定性差W及外观随时间变化问题。中国专利200510110676采取干法压 片，不加粘合剂，W求得到稳定的组合物。
[0005]固体分散技术是指通过一定方法使药物W分子、微晶或无定形态高度分散在适宜 的载体材料中的固态分散技术。W亲水性载体制备的固体分散体，可能加快难溶性药物的 溶出速度，提高药物的生物利用度;药物在载体材料的包蔽作用下，可避免与空气的直接接 触，从而减缓药物生产、胆藏过程中的氧化和水解作用，还能遮盖药物的刺激性和不良气 味。
[0006]本发明者对匹伐他汀巧的药物组合物及生产工艺进行了长期的研究，结果通过固 体分散技术形成含有匹伐他汀巧的固体分散体，不但能提高匹伐他汀巧的溶出速度，还能 提高匹伐他汀巧的稳定性。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是不需考虑外加碱性辅料作为稳定剂，提供一种稳定、可靠的药物 组合物。
[0008] 本发明需要解决的技术问题是提供一种含有匹伐他汀巧的固体分散体的药物组 合物，该组合物稳定性好，活性组分含量均匀，溶出速度较高。
[0009] 为实现上述目的，本发明人进行了一系列的试验，固体分散体的载体选用水溶性 材料较好的PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆188 (F68)、PVPK30中至少一种为固体分散体的载 体，固体分散体的载体与匹伐他汀巧的质量比为5:1，固体分散体的制备方法采用溶剂法、 烙融法、溶剂-烙融法，且溶剂-烙融法更适合本发明。
[0010] 本发明的药物组合物，其中匹伐他汀巧固体分散体采用溶剂法制备，其特征在于 载体(口￥口430、口664000、口606000、。68中至少一种）加到无水乙醇中，揽拌至完全溶解，加匹 伐他汀巧揽拌至充分混匀后，除去乙醇，低溫固化，干燥，研细，过筛，保存。
[0011] 本发明的药物组合物，其中匹伐他汀巧固体分散体采用烙融法制备，其特征在于 载体(PEG4000、PEG6000、F68中至少一种)完全烙融，加匹伐他汀巧揽拌至充分混匀后，低溫 固化，干燥，研细，过筛，保存。
[0012] 本发明的药物组合物，其中匹伐他汀巧固体分散体采用溶剂-烙融法制备，其特征 在于匹伐他汀巧用无水乙醇完全溶解，载体(PEG4000、PEG6000、F68中至少一种)完全烙融， 加匹伐他汀巧乙醇溶液揽拌至充分混匀后，除去乙醇，低溫固化，干燥，研细，过筛，保存。
[0013] 匹伐他汀巧含量测定： 1、色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；W乙腊-水(含0.1%Ξ乙胺）（40:60) 为流动相;检测波长为244nm。理论板数按匹伐他汀巧峰计算不低于5000。
[0014] 2、测定法:取药物组合物适量，精密称定，研细，加乙腊-水(40:60)溶解并制成每 1ml约含0.04mg的溶液，滤过，精密量取续滤液20μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取匹 伐他汀巧对照品适量，同法测定。按外标法W峰面积计算，即得。
[0015] 匹伐他汀巧有关物质测定： 1、色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；W乙腊-水(含0.1%Ξ乙胺）（40:60) 为流动相;检测波长为244nm。理论板数按匹伐他汀巧峰计算不低于5000。
[0016] 2、测定法:取药物组合物适量，加乙腊-水(40:60)制成每1ml中含0.2mg的溶液，滤 过，取续滤液作为供试品溶液;精密量取供试品溶液适量，加乙腊-水(40:60)制成每1ml中 含化g的溶液作为对照溶液;量取对照溶液20μ1，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成 分色谱峰的峰高约为满量程的15%-20%;另精密量取供试品溶液20μ1，注入液相色谱仪，记 录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。供试品溶液的色谱图中单个杂质峰面积W自身对 照法计算，分别计算最大单个杂质峰面积与总杂峰面积。
[0017] 匹伐他汀巧溶出度测定： 取药物组合物(胶囊一粒或片剂一片），照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），W水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml， 滤过，取续滤液作为供试品溶液;另取匹伐他汀巧对照品适量，用溶出介质定量稀释制成每 1ml中约含化g的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，按外标法W峰面积计 算每片的溶出量。
[0018] 本发明的药物组合物可W配制各种口服固体制剂，例如，该组合物可W制成片剂、 胶囊剂、颗粒剂、丸剂，W及运些制剂的薄膜衣或糖衣制剂。
[0019] 本发明的药物组合物配置成各种口服固体制剂时，可W向其中加入制剂行业的药 用载体，填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中至少一种。
[0020] 所述的填充剂包括憐酸巧、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、山梨醇，可W单独使 用也可W混合使用。前述填充剂为乳糖时，其用量约为药物组合物总重量的10-90%。
[0021] 所述的崩解剂包括低取代径丙基纤维素、聚乙締化咯烧酬、淀粉、交联簇甲基纤维 素钢、交联聚维酬，可W单独使用也可W混合使用。前述崩解剂为低取代径丙基纤维素时， 其用量约为药物组合物总重量的0-40%。
[0022] 所述的润滑剂包括硬脂酸儀、硬脂酸、滑石粉、二氧化娃，可W单独使用也可W混 合使用。前述润滑剂为硬脂酸儀时，其用量约为药物组合物总重量的0.01-10%。
[0023] 所述的粘合剂包括径丙纤维素、径丙甲纤维素、聚乙締化咯烧酬、淀粉浆、水、各种 浓度的乙醇溶液，可W单独使用也可W混合使用。前述粘合剂为径丙甲纤维素和水时，其用 量约为药物组合物总重量的0-20%。
[0024] 如需要，还可W添加其他辅料，如着色剂、甜味剂、矫味剂、稳定剂。
[0025] 本发明公开一种制备匹伐他汀巧组合物的方法，包括W下步骤： 可W按照制备口服固体制剂所采用的常规方法制备药物组合物。制备步骤为第一步将 质量比为5:1的固体分散体的载体与匹伐他汀巧采用溶剂法、烙