一种甲磺酸萘莫司他组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物领域，具体设及一种可注射用的甲横酸糞莫司他组合物及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 甲横酸糞莫司他化学名为4-脈基苯甲酸-6-脉基-2-糞醋-二甲横酸盐，结构式为： C19H17N5022CH403S，分子量为539.58，结构式如下：
甲横酸糞莫司他为合成的蛋白酶抑制剂，对膜蛋白酶、血纤维蛋白酶、纤维蛋白酶、激 肤释放酶(血管舒缓素)及补体系统经典途径的Clr、ClS等膜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶有很强 的选择性抑制作用，对憐醋酶A2也有抑制作用，体外对与a2-巨球蛋白结合的膜蛋白酶也有 抑制作用，还可抑制由膜腺炎引起的膜酶活性上升W及进入血中的酶活性，对膜蛋白酶、肠 激酶及内毒素经膜管逆行注入引起的各实验性膜腺炎，均可降低其死亡率，同时还可W改 善激肤释放酶激活引起的激肤原总量减少。用于急性膜腺炎、慢性膜腺炎急性恶化，膜管造 影后的急性膜腺炎、外伤性膜腺炎、手术后急性膜腺炎等症状的改善。
[0003]急性膜腺炎(AP)是常见的腹部病症之一，多见于青壮年，其发病死亡率高，占30~ 50%dAP的病因学、发病机理和临床防治研究中尚存在许多问题未解决，目前认为AP对膜蛋 白酶在病变局部无限地活化导致膜腺组织自身消化使病情恶化的重要因素。患者膜液中即 使少量的蛋白酶一经被激活就成为消化作用最强的酶，同时它起着始动各种酶活化级联作 用，使多种膜消化酶同时被激活相互协同对膜腺进行强大的自身消化。目前临床常用的膜 酶抑制剂有加贝醋、乌司他下等。甲横酸糞莫司他作为第Ξ代合成的蛋白酶抑制剂，其抗凝 作用比蛋白酶抑制剂甲横酸加贝醋强100~150倍，抗纤溶作用强200倍。因而，甲横酸 糞莫司他比其它酶抑制剂如加贝醋、亮肤素、抑肤酶及乌司他下都更有价值。
[0004]甲横酸糞莫司他是白色疏松块状物，在水中易溶，但因其为醋类结构，在热水中、 碱性介质及强酸性条件下不稳定，易降解产生杂质，运一性质限制了它广泛的应用。日本鸟 居药业株式会社首先开发其冻干粉针剂，并与1986年在日本上市，专利 (CN200610161308.X)公开了一种甲横酸糞莫司他冻干粉针剂的制备方法，选用构祿酸盐缓 冲液作为pH调节剂，构祿酸盐具有一定的潮解性，不利于药物的稳定保存。专利（CN: 201110404953.0)公开了一种含有金属盐离子的甲横酸糞莫司他组合物，其用药安全性存 在一定的风险。专利(CN:201210101793.7)公开了一种甲横酸糞莫司他冻干粉针剂，但该发 明未对药物的稳定性进行验证。本发明技术人员通过大量的试验研究，获得了新的甲横酸 糞莫司他制剂配方，使得该药物在使用过程中更加稳定，同时简化了生产工艺，更利于工业 化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一种可注射用的甲横酸糞莫司他组合物，该组合物的活性成分是甲 横酸糞莫司他、还含有稳定剂、注射用水及其他药学上可接受的赋形剂，其中稳定剂是由氨 基酸与pH值调节剂二者混合组成。
[0006] 其中该组合物除含有甲横酸糞莫司他、氨基酸、pH调节剂及注射用水还可含有抗 氧化剂、表面活性剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中氨基酸与抑调节剂的重量比为1:1 ~1:10,优选氨基酸与pH调节剂的重量比为1:4~1: 8。
[0007] 其中溶液pH值的范围是2~4,优选2.8~3.5。
[0008] 甲横酸糞莫司他为醋类结构，在碱性或者强酸性溶液中易发生降解反应，只有在 弱碱性条件下才能够稳定存在。发明人通过大量试验研究发现，甲横酸糞莫司他在pH2~4 的范围内最为稳定，结果见表1: 表1不同pH值下甲横酸糞莫司他的有关物质(％)
通过对抑值调节剂的大量筛选，抑值调节剂可选自班巧酸、班巧酸盐、巧樣酸、巧樣酸 盐、醋酸-裡盐缓冲溶液、甲酸钢中的一种或几种，其中优选班巧酸。
[0009] 其中氨基酸可选自脯氨酸、甘氨酸、谷氨酸、精氨酸α-丝氨酸、β-丙氨酸、赖氨酸 中的一种或几种，优选甘氨酸。
[0010] 赋形剂可选自甘露醇、葡萄糖、氯化钢、β-环糊精中的一种或几种，优选甘露醇，其 中甲横酸糞莫司他与赋形剂的重量比为1:1~1:10,优选1: : 5。
[0011]本发明的可注射用的甲横酸糞莫司他组合物中含有甲横酸糞莫司他lOmg或50mg， 甲横酸糞莫司他的醋类结构，在含水状态时容易发生降解，因此，该组合物含水量不宜过 高，否则在胆藏过程中会产生降解杂质，本发明的甲横酸糞莫司他组合物的含水量不超过 2.0%，最好控制在1.5〇/〇。
[0012] 本发明的可注射用甲横酸糞莫司他组合物的制备方法： 称取赋形剂、氨基酸、抑调节剂至容器中，加注射用水，揽拌溶解至溶液澄清得空白溶 液，测定溶液pH值，pH值的范围在2~4，再将处方量原料药在揽拌下加入到空白溶液中溶解 得药液，除菌过滤、灌装、冷冻干燥。
[0013] 在制备过程中发现，溫度对水解反应速度的影响很大，为尽可能减少药物在配制 过程中的降解，我们对配制溫度进行了研究，结果见表2。
[0014] 表2溶液溫度的影响
由W上结果可知：药液在40°C及60°C条件下降解迅速，而在25°C和4°C条件下差别不 大，8小时总杂质仅相差0.1%，25°C和40°C条件下8小时总杂质相差不到1%，因此配制药液时 水溶液的溫度不超过40°C，最好在30°C~4°C条件下配制。
[0015]在配制溶液的过程中，不同的溶解顺序对溶液的pH值和药物的稳定性也具有很大 的影响，结果如表3。
[0016]溶解方式1:先将处方量的甘露醇，班巧酸放入配制容器，加注射用水配制成空白 溶液，再将处方量甲横酸糞莫司他溶解于空白溶液中得到浓度为25mg/ml药液。
[0017]溶解方式2:将处方量的甘露醇，班巧酸及甲横酸糞莫司他同时放入配制容器，加 入注射用水揽拌溶解得到浓度为25mg/ml药液。
[0018]表3不同溶解顺序的对比结果
由W上结果可知:溶解方式2制得药液的有关物质略高，考虑到将来放大至生产规模投 料量较大时，辅料需要更长时间溶解，在运段时间内可能由于溶液的抑值较高导致原料药 的降解，所W选择溶解方式1-先将两种辅料溶解形成空白溶液再溶解原料药。
[0019] 本发明的甲横酸糞莫司他药物组合物配制药液时，将赋形剂和缓冲液配制成空白 溶液，在将原料药溶解在空白溶液中，W此获得具有稳定pH值的溶液，通过严格控制加料顺 序，W防止主药的降解，是本发明的独特创新。
[0020] 优选的制备方法： 1. 称量:称取处方量甲横酸糞莫司他、赋形剂、P的周节剂、氨基酸； 2. 辅料溶液配制:将赋形剂、抑调节剂、氨基酸溶解于处方量注射用水(降至室溫)得到 辅料溶液； 3. pH值的调节:pH值范围在2~4; 4. 药液配制:将处方量甲横酸糞莫司他溶于上述辅料溶液得到药液； 5. 除菌过滤:将上述药液通过PVDF滤膜过滤； 6. 灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性棚娃管制注射剂瓶，灌装量1ml (lOmg)和2ml(50mg); 7. 冻干:将灌装后的药液装入冻干机进行冻干； 8. 社盖:将经过冻干得到的产品进行压塞及社盖。
[0021] 其中预冻干溫度是-60°C~-20°C，主干燥溫度为-10°C~10°C，二次干燥溫度为30°C ~70°C。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但运些实施例仅限于说明本发明而不 用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照厂商所建议的条件。
[0023]比较例1按照CN200610161308.X提供的方法制备 处方组成:_
制备过程： 配制溶液：即将活性成分甲横酸糞莫司他加注射用水(25~30°C)溶解，浓度为lOmg/ml， 加入lOg甘露醇揽拌使溶解，再加注射用水至规定体积化，使甲横酸糞莫司他含量为5mg/ ml,甘露醇含量为5mg/ml。
[0024]调节pH值:加构祿酸盐缓冲液适量调节pH值至3.0~5.0范围内。
[0025]除热原:在上述药液中W重量/体积百分比的方式加入0.01%~0.1%注射用活性炭， 在常溫(40°CW下)揽拌吸附15min，用0.45ym微孔滤膜过滤出去活性炭，收集滤液。
[0026] 除菌:将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行正压除菌滤过，压力在O.lMpaW 下，用0.2化m微孔滤膜，滤前应先进行起泡点试验，滤液送样进行热原和半成品含量检查， 然后分装。
[0027]灌装:在100级洁净度超净工作间进行灌装。
[0028]冻干:在低溫真空下进行冷冻干燥。
[0029] 封口：管制西林瓶分批从冻干箱中取出，加侣塑复合盖封口。
[0030]比较例2按照CN201210101793.7提供的方法制备 处方组成:_
制备过程: 配制药液:称取处方量甲横酸糞莫司他原料药加注射用水溶解，加处方量甘露醇揽拌 使其溶解后，加注射用水至规定量； 调pH值:加构祿酸酸缓冲液适量，调节药液pH值3.0~4.5.; 除热原:在上述药液中加入总体积0.02 %的注射用活性炭在40°C下揽拌20min， 微孔滤膜过滤脱炭;收集滤液； 除菌:将上述溶液用除菌滤器进行正压除菌过滤，胶塞等采用湿热灭菌，配料罐、 储液罐、注射用水罐、冻干机等设备及管道采用在线灭菌； 灌装:将上述滤液进行含量测定后进行无菌灌装； 冻干:预冻阶段:-45°C保持2-lOh 升华干燥:20°CA升溫至-15°C保持10-2化 再干燥:20°CA升溫至0°C保持3-lOh 最后W20°CA升溫至板溫与制品溫度一致时取出社盖、包装。
[0031 ]比较例3lOmg处方组成：
制备过程： 1. 称量:称取处方横酸糞莫司他、甘露醇、班巧酸； 2. 辅料溶液配制:将lOg甘露醇及l.Og班巧酸溶解于1.化注射用水(降至室溫)得到辅 料溶液； 3. pH值的调节:pH值范围在2.8~3.5; 4. 药液配制:将lOg甲横酸糞莫司他溶于上述辅料溶液得到药液； 5. 除菌过滤:将上述药液通过PVDF滤膜过滤； 6. 灌装：将上述经过过滤的药液灌装进入10ml中性棚娃管制注射剂瓶，灌装量1ml (lOmg)； 7. 冻干:将灌装后的药液装入冻干机进行冻干； 8. 社盖:将经过冻干得到的产品进行压塞及社盖。
[0032]实施例1规格：10mg 处方： 制备过程：
1. 称量:称取处方横酸糞莫司他、甘露醇、班巧酸、氨基酸； 2. 辅料溶液配制:将lOg甘露醇、l.Og班巧酸、O.lg甘氨酸溶解于1.化注射用水(降至室 溫)得到辅料溶液； 3. pH值的调节:pH值范围在2.8~3.5; 4. 药液配制:将lOg甲横酸糞莫司他溶于上述辅料溶液得到药液； 5. 除菌过滤:将上述药液通过PVDF滤膜过滤；