用于生产抗生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末的方法和抗生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末的制作方法
【专利说明】用于生产抗生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末的方法和抗 生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末
[0001] 本发明的目的包括生产抗生素骨水泥粉末的方法和通过所述方法生产的抗生素 骨水泥粉末。
[0002] 关节假体（Articular endoprostheses)广泛地且非常成功地用于广泛的关节疾 病中以旨在维持患者活动性。不幸地是，小部分患者在关节假体处以及在周围骨组织和软 组织中遭受感染。为了治疗这些感染，非常通常进行关节假体的一期或二期翻修。
[0003] 已证明，含有一种抗生素或两种或更多种抗生素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥 有利于翻修关节假体的永久机械固定。所述抗生素保护翻修关节假体及周围骨组织和软组 织（至少刚好在术后）免受更新微生物定植（renewed microbial colonisation)。除了 医生个性化的抗生素混合物之外，已证明工业生产的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥是有利 的。
[0004] 因此，Heraeus Medical GmbH制造和分销翻修聚甲基丙稀酸甲酯骨水泥Copal? G+C和Copal? G+V。Copal? G+C含有庆大霉素和克林霉素的组合。Copal? G+V含有庆大 霉素和万古霉素的组合。迄今为止，如果关节假体的感染是由耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA， MRSE)引起的，则庆大霉素和万古霉素的组合是特别适合的。
[0005] 然而，葡萄球菌和肠球菌的耐万古霉素菌株也已知多年。预期这些耐万古霉素细 菌在不久的将来作为关节相关的感染的原因将承担日益重要的作用。因此，开发含有至少 一种具有对抗耐万古霉素细菌的活性的抗生素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥是有意义 的。此外，越来越成问题的革兰氏阴性菌作为关节相关的感染的原因也很显著。这尤其涉 及所谓的ESBL菌株。
[0006] 磷霉素是具有非常广泛的活性的抗生素。抗生素磷霉素（(2疋35)-3-甲基环氧 乙基勝酸，CAS 23155-02-4)发现于 1969 年（D. Hendlin 等人：Phosphonomycin a new antibiotic produced by strains of Streptomyces. Science 96 (1969) 122-123)〇
[0007] 磷霉素抑制细菌酶MurAOJDP-A乙酰葡糖胺-烯醇丙酮酸-转移酶）（F. M. Kahan 等人：The mechanism of action of fosfomycin (phosphonomycin). Ann N Y Acad Sci 235 (1974) 364-386 ;E. D. Brown 等人：MurA (MurZ)，the enzyme that catalyzes the first committed step in peptidoglycan biosynthesis, is essential in Escherichia coli. J. Bacteriol. 177 (14) (1995) 4194 - 4197)。它催化胞壁质生物合成的第一个 步骤。在该步骤中，将基于磷酸稀醇丙酮酸（PEP)的稀醇丙酮酸（enolpyruvil)部分转移 至UDP-A乙酰葡糖胺的3位羟基。这表示在UDP-A乙酰葡糖胺的3位生成乳酸醚。通过 磷霉素破坏该步骤而抑制细菌细胞壁的合成。
[0008] 磷霉素对敏感细菌起杀菌作用。磷霉素有效对抗革兰氏阴性和革兰氏阳性菌， 包括耐甲氧西林葡萄球菌（W. Graninger 等人：In vitro activity of fosfomycin against methici11 in-susceptible and methici11 in-resistant Staphylococcus aureus. Infection 12 (1984) 293-295)。磷霉素也有效对抗耐万古霉素金黄色葡萄 球菌（VRS)和耐万古霉素肠球菌（F. Allerberger，I. Klare :In_vitro activity of fosfomycin against vancomycin-resistant enterococci. J Antimicrob Chemother 43 (1999) 211-217 ；T. Hara 等人：Antimicrobial activity of fosfomycin against beta-lactamase-producing methicilI in-sensitive Staphylococcus aureus and methici11 in-sensitive coagulase-negative staphylococci. Jpn J Antibiot 56 (20013) 142-147)。此外，磷霉素也有效对抗 ESBL(M. E. Falagas 等人：Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum β-lactamase producing enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis 10 (2010) 43-50)〇
[0009] 为了药用，将磷霉素转化为盐，其在储存期间足够稳定并形成具有生理学上可耐 受的PH值的水溶液。欧洲药典描述了三种磷霉素盐。这些是磷霉素钙盐一水合物（CAS 26016-98-8)、磷霉素二钠盐（CAS 26016-99-9)和氨基丁三醇-磷霉素（CAS78964-85-9)。 [0010] 磷霉素的盐是格外吸湿性的。它们在该过程中吸收大气湿度并潮解。实验已显示， 盐在干燥状态下可整合到聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的水泥粉末中。然而，当在空气中储存 时，所述水泥粉末也吸收大气湿度，同时抗生素颗粒也潮解。这可引起骨水泥粉末结块。出 于该原因，磷霉素盐仅很少适合于抗生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末的工业化生产。
[0011] 本发明的目的是克服现有技术的上述缺点。具体而言，本发明的目的是开发用于 生产可流动的和自由流动的含有磷霉素的骨水泥粉末的合适方法。该骨水泥粉末将不含有 结块或其他聚集体，且将可作为可流动的和自由流动的粉末供医疗应用。
[0012] 本发明的目的通过生产抗生素骨水泥粉末的方法来满足，其中，在步骤A)中，将 水含量小于或等于1. 〇重量％的骨水泥基料（base)粉末与氨基丁三醇-磷霉素混合以形 成骨水泥粉末，且在步骤X)中，将骨水泥粉末干燥至水含量小于或等于1.0重量％。本发明 还涉及根据该类型的方法生产的骨水泥粉末，且其含有骨水泥基料粉末和氨基丁三醇-磷 霉素，其中骨水泥粉末具有小于或等于1. 〇重量％的水含量。
[0013] 在本发明的范围内，骨水泥基料粉末应理解为是粉末形式的有机或无机骨替代原 料。无机骨替代原料包括例如磷酸钙或硫酸钙，而有机骨替代材料为聚合物，尤其是丙烯酸 酯聚合物。聚合物可以是均聚物或共聚物。优选地，骨水泥基料粉末为粉末形式的甲基丙烯 酸酯的聚合物或共聚物。根据特别优选的实施方案，聚合物选自聚甲基丙烯酸甲酯（PMM)、 聚甲基丙烯酸乙酯（PME)、聚甲基丙烯酸丙酯（PMP)、聚甲基丙烯酸异丙酯、聚（甲基丙烯 酸甲酯-共-丙烯酸甲酯）、聚（苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯）和所述聚合物的至少两种 的混合物。
[0014] 混入骨水泥粉末的骨水泥基料粉末的量的范围优选为70至99. 5重量％，特别优选 为80. 0至94重量％。
[0015] 本发明是基于以下令人惊讶的观察：可使用根据本发明的方法以及氨基丁三 醇-磷霉素与通常已知的骨水泥原料（尤其是粉末形式的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥原料） 的组合，生产适于存储的非结块的骨水泥粉末。
[0016] 优选地，也将聚合引发剂混入骨水泥粉末中。聚合引发剂优选为可活化的聚合引 发剂，例如过氧化物和巴比妥酸衍生物。
[0017] 根据本发明，过氧化物理解为是指含有至少一个过氧基团（-0-0-)的化合物。 过氧化物优选不包含游离酸基团。过氧化物可以是无机过氧化物或有机过氧化物，例 如，二烷基过氧化物或氢过氧化物。例如，过氧化物可选自过氧化二苯甲酰、氢过氧化枯 烯、1，1，3, 3-四甲基丁基-氢过氧化物、叔丁基氢过氧化物、叔戊基氢过氧化物、二异丙 苯-单-氢过氧化物和这些物质的至少两种的混合物。根据优选的实施方案，过氧化物选 自过氧化二苯甲酰和过氧化二月桂酰。水含量小于30重量％的水-钝化-过氧化二苯甲 酰是特别优选的，28重量％是优选的。
[0018] 巴比妥酸衍生物是选自1-单取代的巴比妥酸盐、5-单取代的巴比妥酸盐、1，5-二 取代的巴比妥酸盐和1，3, 5-三取代的巴比妥酸盐的巴比妥酸衍生物。选自1，5-二取代的 巴比妥酸盐和1，3, 5-三取代的巴比妥酸盐的巴比妥酸衍生物是优选的。关于巴比妥酸上 的取代基的类型没有限制。取代基可以是例如脂肪族或芳香族取代基。根据特别优选的实 施方案，巴比妥酸衍生物选自1-环己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基-巴比妥酸 和1，3, 5-三甲基-巴比妥酸。
[0019] 光引发剂或光引发剂系统也是可能的。除了可活化的聚合引发剂之外，也可混入 导电的不透射线剂（radiopaquer)。具有0. 5-500 颗粒尺寸的由钴、铁、NdFeB、SmCo、 钴-铬钢、锆、铪、钛、钛-铝-硅合金和钛-铌合金制成的颗粒在此上下文中是特别合适的。 通过具有500 Hz至50 kHz范围内的频率的交变磁场在所述导电的不透射线剂中诱导涡流 是可行的，其引起该不透射线剂加热。由于热传递，引发剂也得到加热并诱导热解离。
[0020] 优选地，混入骨水泥粉末的聚合引发剂的量在0. 01至10重量％的范围内，更优选 在0. 2至8重量％的范围内，且甚至更优选在0. 5至5重量％的范围内，各自相对于骨水泥 粉末的总重量。
[0021] 根据本发明方法的优选实施方案，将至少一种不透射线剂混入骨水泥粉末中。不 透射线剂可以是该领域中常见的不透射线剂，优选为颗粒形式。合适的不透射线剂可溶于 或不溶于用于自由基聚合的单体。不透射线剂优选选自金属氧化物（例如，氧化锆）、硫酸 钡、毒理学上可接受的重金属颗粒（例如，钽）、铁酸盐、磁铁矿（如果适用的话，也可为超磁 性的磁铁矿）和生物相容性钙盐，诸如碳酸钙、硫酸钙。在此上下文中，二氧化锆、硫酸钡、 碳酸钙和硫酸钙是优选的。所述不透射线剂优选具有10 rim至500 Mm范围内的平均颗粒 直径。骨水泥粉末中混入的不透射线剂的浓度，尤其是二氧化锆浓度优选在3至30重量％ 的范围内，特别优选在5. 0至20重量％的范围内。
[0022] 根据本发明的进一步优选的实施方案，至少一种其他药物制剂可混入骨水泥粉末 中。至少一种其他药物制剂可优选选自抗生素、消炎剂、类固醇、激素、生长因子、双膦酸盐、 细胞生长抑制剂和基因载体。根据特别优选的实施方案，至少一种药物制剂为抗生素。优选 地，至少一种抗生素选自氨基糖苷类抗生素、糖肽类抗生素、林可酰胺类抗生素、促旋酶抑 制剂、碳青霉烯类、环脂肽类、甘氨酰环素类、噁唑烷酮类和多肽类抗生素，特别优选选自氨 基糖苷类抗生素、糖肽类抗生素、林可霉素类（Iincosamine)抗生素、林可酰胺类抗生