微乳剂局部递送平台的制作方法
【专利说明】微乳剂局部递送平台
[0001] 相关申请 该申请要求2013年3月14日递交的美国临时专利申请第61/784005号的权益。
[0002] 发明背景 通过局部给予眼睛可最便利地实现活性药物成分(APIs)向眼睛的递送。然而，APIs向 眼睛的局部递送通常受到许多因素的限制，包括停留时间短、向靶组织的渗透和递送差、以 及递送的生理屏障。这些限制因素对于影响眼睛后段的疾病特别显著，并且因此常见的是 求助于其它给药途径，例如眼内（玻璃体内）注射和全身给予，以将APIs递送至眼睛后段。
[0003] 当然，玻璃体内注射是侵入性的，并且需要高度专业化的条件，包括由眼科医师在 手术室内实施。此外，玻璃体内注射，以及在玻璃体内插入、置换的情况下伴随有感染的风 险。
[0004] 另一方面，全身给予，例如静脉注射给予，尽管技术要求不高，但是遭受实现成功 的生理屏障。例如，血-视网膜屏障（BRB)，如同血脑屏障(BBB)，限制APIs到达眼睛内部。此 外，全身给予可能需要高得令人无法接受的API剂量，以获得眼睛内的有效药物水平。
[0005] 微乳剂为由极性相（例如水）、非极性相(例如油）、表面活性剂和助表面活性剂组 成的热力学稳定的和各向同性的配方。不同于纳米乳剂，微米乳剂形成不需要输入能量，它 们基本上自发形成。某些微米乳剂，特征在于其澄明、稳定性和灭菌的可能性，代表针对眼 睛的A PIs的候选局部递送平台。
[0006] 眼睛分为两个解剖学区室，称为前房和后房。较小的前房包含包括晶状体前部例 如角膜、眼房水、虹膜和晶状体在内的所有结构。大得多的后段包括所有剩余结构，即晶状 体后部的所有结构。这些结构尤其包括玻璃体液、视网膜、视网膜血管、黄斑、脉络膜、巩膜 的部分和视神经。
[0007] 发明概述 本发明涉及用作药用载体的微乳剂和微乳剂配方的特定配方及其制备方法。从广义上 讲，微乳剂和微乳剂配方可用于向任何组织局部递送活性药物成分，特别是亲脂性的APIs。 例如，已经发现本发明的微乳剂和微乳剂配方适合于向眼睛的内部结构递送治疗有意义的 量的某些APIs。本发明的微乳剂和微乳剂配方适合于例如以滴眼剂的形式局部给予眼睛。 意想不到地，局部递送本发明的微乳剂配方甚至有效治疗眼睛后段的疾病。
[0008] 本发明的一个方面为适合于局部给予眼睛的药用载体，所述药用载体包含： 包含以下的水包油型微乳剂： (i) 选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和中链甘油三酯的油； (ii) 一对选自以下的表面活性剂:两种聚山梨醇酯、一种聚山梨醇酯和丙二醇、一种 聚山梨醇酯和甘油、一种聚山梨醇酯和三醋酸甘油酯（1，2,3_三乙酰氧基丙烷）、克列莫佛 EL (聚乙氧基化蓖麻油）和三醋酸甘油酯（1，2,3_三乙酰氧基丙烷）、以及克列莫佛EL (聚 乙氧基蓖麻油)和丙二醇;和 (iii) 水， 其中： 水相当于药用载体的50-约95% (w/w); 油和表面活性剂基本上相当于药用载体的所有剩余部分;和 总表面活性剂的％ (w/w)与油的％ (w/w)的比率为至少约10:1。
[0009] 本发明的一个方面为一种制备本发明的药用载体的方法。这种方法包括以下步 骤:合并油和表面活性剂对，产生油/表面活性剂混合物；和合并油/表面活性剂混合物与 水。
[0010] 本发明的一个方面为一种药物组合物，这种药物组合物包含亲脂性的活性药物成 分(API)和本发明的药用载体，其中药物组合物配制成用于向眼睛局部给药。
[0011] 本发明的一个方面为一种制备本发明药物组合物的方法。这种方法包括以下步 骤:合并油、表面活性剂对和亲脂性活性药物成分(API )，产生油/表面活性剂/API混合物； 和合并油/表面活性剂/API混合物与水。
[0012] 本发明的一个方面为治疗眼睛后段疾病的方法。这种方法包括向对其有需要的受 试者的眼睛局部给予组合物，所述组合物包含： 包含以下的水包油型微乳剂： (i) 选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和中链甘油三酯的油； (ii) 一对选自以下的表面活性剂:两种聚山梨醇酯、一种聚山梨醇酯和丙二醇、一种 聚山梨醇酯和甘油、一种聚山梨醇酯和三醋酸甘油酯（1，2,3_三乙酰氧基丙烷）、克列莫佛 EL (聚乙氧基化蓖麻油）和三醋酸甘油酯（1，2,3_三乙酰氧基丙烷）、以及克列莫佛EL (聚 乙氧基化蓖麻油)和丙二醇； (iii) 水;和 (iv) 治疗有效量的用于治疗眼睛后段疾病的亲脂性活性药物成分(API)， 其中： API相当于组合物的约0.01-约5% (w/v); 水相当于组合物的50-约95% (w/v); 油和表面活性剂基本上相当于组合物的所有剩余部分； 总表面活性剂的％ (w/w)与油的％ (w/w)的比率为至少约10:1;和 组合物配制成用于向眼睛局部给药。
[0013]在一个实施方案中，API由以下表示：
在一个实施方案中，眼睛后段疾病的特征在于炎症、新血管形成、血管渗漏、纤维化、或 其任何组合。
[0014] 在一个实施方案中，眼睛后段疾病选自：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病 变、后葡萄膜炎、视网膜水肿、黄斑水肿和视网膜静脉阻塞。
[0015] 在一个实施方案中，眼睛后段疾病为年龄相关性黄斑变性。
[0016] 在一个实施方案中，眼睛后段疾病为糖尿病性视网膜病变。
[0017] 本发明的一个方面为药物组合物，所述组合物包含有效量的用于治疗眼睛后段疾 病的由以下表示的化合物和本发明的药用载体，其中药物组合物配制成用于向眼睛局部给 药。
[0018] 在一个实施方案中，药物组合物配制成滴眼剂。
[0019] 附图简述 图1为20个透明玻璃小瓶的单一系列的一对摄影图像，小瓶含有水、油和表面活性剂的 各种配方;布局图表示小瓶中的配方。上方照片左侧的小瓶对应于布局图Al位置，向右接着 的小瓶对应于布局图A2、A3位置等。下方照片左侧的小瓶对应于示意图Bl位置，向右接着的 小瓶对应于示意图B2、B3位置等。小瓶Al含有（i) 500 yL由90% 3:1克列莫佛(Cremophor) EL:丙二醇表面活性剂/助表面活性剂混合物/10%肉豆蔻酸异丙酯组成的油相，和(ii) 500 yL水。小瓶A2包含（i) 475 yL的相同油相，和（ii) 525 yL水。继续这种连续稀释直到达到 小瓶B10,其包含（i) 25 yL的相同油相，和（ii) 975 yL水。澄明的配方代表微乳剂。
[0020] 图2为代表性的拟三元相图，在标注水、油和表面活性剂的顶端分别为100%的水、 100%的油和100%的总表面活性剂。用较粗的线围住的区域代表潜在的水包油型微乳剂空间 (水>50%)。每个符号代表在实施例中测试的不同水/油/总表面活性剂组合的实际组合的数 据点。（微乳剂仅对应于这些点的子集）。
[0021] 图3为描绘局部给予眼睛后1小时测量的兔眼房水中的MSH-1001定量的图示。X轴 显示单个乳剂配方中药物的％ (w/vhED-007至ED-017为微米乳剂，ED-002为纳米乳剂。AH= 眼房水;IPM=肉豆蔻酸异丙酯。
[0022]图4为描绘微乳剂粒度分布的须图。更高和更低的极端分别代表d90和dlO液滴大 小。
[0023]图5为描绘微乳剂粒度分布的须图。更高和更低的极端分别代表d90和dlO液滴大 小。对于每种微乳剂在第1天和第14天测量的数值，数据成对显示。
[0024]图6为描绘第1、14和379天MEM0043的微乳剂粒度分布的须图。
[0025] 图7为一对柱状图，其描绘给予眼睛QID X 5天非诺贝特滴眼剂后，如通过LC/MS测 量的兔视网膜(左侧)和视网膜色素上皮(RPE)(右侧）的非诺贝特和非诺贝酸浓度，滴眼剂 配制成在所指明的微米乳剂中的〇. 5%非诺贝特(MEM0043和MEM0044)或在所指明的纳米乳 剂中的3%非诺贝特(NEM 001和NEM 002)。
[0026] 图8为一对柱状图，其描绘在其中用激光诱导脉络膜新血管形成的大鼠中测量的 病灶大小。大鼠用单独的媒介物或配制成3%非诺贝特纳米乳剂(NEM-OO1)或0.5%非诺贝特 微米乳剂(MEM-0043)的非诺贝特治疗QID，连续19天。***与媒介物相比较p〈0.001。
[0027] 详述 如本文描述的那样，申请人已经通过可能组分的许多组合的详尽反复试验分析，确定 了一组特别适合用于局部给予亲脂性药物，特别是包括用于眼科使用的微乳剂配方。微乳 剂配方为澄明的、稳定的、耐受性良好并能够向靶标部位(包括眼睛内的部位)递送治疗有 效量的活性药物成分。意想不到地，本发明的微乳剂配方能够在局部给予眼睛后向眼睛后 段递送治疗有效量的活性药物成分。
[0028]本发明的一个方面为一种适合于局部给予眼睛的药用载体，所述药用载体包含： 包含以下的水包油型微乳剂： (i) 选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和中链甘油三酯、及其任何组合的油； (ii) 一对选自以下的表面活性剂:两种聚山梨醇酯、一种聚山梨醇酯和丙二醇、一种 聚山梨醇酯和甘油、一种聚山梨醇酯和三醋酸甘油酯（1，2,3_三乙酰氧基丙烷）、克列莫佛 EL (聚乙氧基化蓖麻油）和三醋酸甘油酯（1，2,3_三乙酰氧基丙烷）、以及克列莫佛EL (聚 乙氧基化蓖麻油)和丙二醇;和 (iii) 水， 其中： 水相当于药用载体的50-约95% (w/w); 油和表面活性剂基本上相当于药用载体的所有剩余部分;和 总表面活性剂的％ (w/w)与油的％ (w/w)的比率为至少约10:1。
[0029]本文使用的"水包油型微乳剂"为包含以下的微乳剂:至少50% (w/w)水、至少一种 通常至少基本上在水中不混溶的有机化学品（即油）、和至少两种表面活性剂(有时称为表 面活性剂和助表面活性剂）。分散的油相作为液滴分散于连续(水)相，其中液滴一般地具有 小于约300 nm，例如约5 nm-约200 nm的平均直径。在目视检查时微乳剂特征性地具有澄明 或半透明的外观，因为液滴太小不能散射可见波长的光。微乳剂一般地具有低于液晶的粘 度，例如约 10-400 mPa · s。
[0030]本文使用的"中链甘油三酯"或"MCT"指的是至少90%的脂肪酸由8-10个碳原子组 成的甘油三酯。实例包括Myglyol ? 810或812 (甘油、癸酸和辛酸的三酯；Sasol Germany GmbH，Witten，德国）和通过水解、分馏以及酯化椰子油而得到的油类。Bach，A等（1982) Am J ClinNut