一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法
【技术领域】
[0001] 本申请设及一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，属于制药领域。
【背景技术】
[0002] 盐酸吉西他滨上世纪90年代由礼来公司研制开发，1995年在南非、瑞典、荷兰、澳 大利亚等国家获准上市，临床用于治疗非小细胞肺癌和膜腺癌的一线治疗，2000年底又被 批准用于治疗膀脫癌。盐酸吉西他滨目前已在100多个国家得到广泛临床应用。在欧美及亚 洲地区，已被批准用于转移性乳腺癌的一线治疗、销类治疗后复发的卵巢癌的治疗。
[0003] 盐酸吉西他滨注射剂的精制过程，现有技术中采用色谱分离，成本很高。盐酸吉西 他滨注射剂的在生产中，原料由于过程损失需要过量投料，同时采用活性炭吸附存在质量 难W合格或者吉西他滨损失过多的问题。现有技术的冻干工艺获得的盐酸吉西他滨冻干剂 存在稳定性不足、生产周期过长、成本高的问题。
【发明内容】
[0004] 根据本申请的一个方面，提供了一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，该方法用活 性炭处理，获得的冻干剂符合标准，操作简单、成本低。
[0005] 所述盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，包括步骤：
[0006] a)将盐酸吉西他滨、骨架材料、缓冲剂加水溶解后，用抑调节剂调节溶液pH至2.5 ~3.5,得到溶液A;
[0007] b)将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤液，冷冻干燥，得到盐酸吉西 他滨冻干剂。
[000引优选地，所述步骤a)中加水量为：每228重量份盐酸吉西他滨的加水量为500~ 1000重量份注射用水。
[0009] 进一步优选地，所述步骤a)中加水量为：每228重量份盐酸吉西他滨的加水量为 500重量份注射用水。
[0010] 优选地，所述步骤a)中骨架材料与盐酸吉西他滨的重量配比为:228重量份盐酸吉 西他滨和200~300重量份的骨架材料。
[0011] 进一步优选地，所述步骤a)中骨架材料与盐酸吉西他滨的重量配比为:228重量份 盐酸吉西他滨和250重量份的骨架材料。
[0012] 优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的溫度为40°C~60°C。
[0013] 进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的溫度为45°C~55°C。
[0014] 再进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的溫度为50°C。
[001引优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的时间为20min~60min。
[0016] 进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的时间为25min~35min。
[0017] 再进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的时间为30min。
[0018] 活性炭处理过程中，活性炭加入量过多存在吸附主药成分问题，但过少又难W保 证产品质量。本申请中，通过优化活性炭处理工艺，能够采用很少的活性炭处理，即可得到 符合质量要求的产品。
[0019] 优选地，所述步骤b)中活性炭的加入重量为溶液A总重量的0.01 %~0.2%。
[0020] 进一步优选地，所述步骤b)中活性炭的加入重量为溶液A总重量的0.02~0.1%。
[0021] 再进一步优选地，所述步骤b)中活性炭的加入重量为溶液A总重量的0.02%。
[0022] 现有技术中，无法在较少的水量和较多的骨架材料下得到符合标准的冻干剂。本 申请的技术方案，由于优化了活性炭处理工艺和冻干工艺，可W在较少的水量下和较多的 骨架材料下进行活性炭处理和冻干，仍然可W得到符合标准的冻干剂，因此本申请的技术 方案能够缩短冻干过程的时间、降低冻干过程的能耗。
[0023] 优选地，所述步骤b)为将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤液，将滤 液铺展在的平板上由室溫降溫至-20°CW下，在10~20pa的真空下升溫至35°C，干燥后得到 盐酸吉西他滨冻干剂。
[0024] 进一步优选地，所述步骤b)为将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤 液，将滤液铺展在的平板上，液体铺展厚度小于1cm，由室溫lOminW内降溫至-40°C，在10~ 20pa的真空下W2~5°C/min的升溫速度升溫至35°C，再于35°C下干燥1~2小时，得到盐酸 吉西他滨冻干剂。
[0025] 优选地，所述步骤a)中的骨架材料选自甘露醇、乳糖、右旋糖巧中的至少一种。
[0026] 进一步优选地，所述步骤a)中的骨架材料为甘露醇。
[0027] 优选地，所述步骤a)中的缓冲剂抑调节剂为醋酸钢。
[00%]优选地，所述步骤a)中的抑调节剂为盐酸和/或氨氧化钢。
[0029] 作为本申请的一个【具体实施方式】，所述方法，由如下步骤组成：
[0030] a)将228重量份的盐酸吉西他滨、250重量份甘露醇、12.5重量份醋酸钢，溶解在 500重量份水中，用盐酸和/或氨氧化钢调节溶液抑至2.8~3.2，得到溶液A;
[0031] b)将步骤a)得到的溶液A在50°C与0.2重量份活性炭接触30min，过滤，收集滤液， 将滤液铺展在的平板上，铺展厚度小于0.5cm，由室溫5min降溫至-40°C，在lOpa的真空下W 5°C/min的升溫速度升溫至35°C，再于35°C下干燥1小时，得到盐酸吉西他滨冻干剂。
[0032] 本申请能产生的有益效果包括：
[0033] 1)本申请所提供的方法，获得的冻干剂符合标准，操作简单、成本低。
[0034] 2)本申请所提供的方法，获得的冻干剂稳定性高。
[0035] 3)本申请所提供的方法，具有生产周期短的优势。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于运些实施例。
[0037] 实施例1 [00測配制溶液
[0039] 按照表1的配比，在25°C下，将盐酸吉西他滨、骨架材料、缓冲剂和表1中处方量的 80%的注射用水配制成溶液，根据溶液的9山用1111〇1/1盐酸或11]1〇1/1氨氧化钢溶液调抑至 3.0,再用注射用水加注射用水定容至表1的处方量，依次记为溶液1#~溶液5#。
[0040] 表1处方 Γ 00411
[0042] ~活性炭处理
[0043] 溶液1#~溶液5#按照表2进行活性炭处理后，再经0.45皿、0.22皿的微孔滤膜过滤。 溶液1#~溶液5#过滤后灌装，溶液1#装于1000西林瓶中，溶液2#~溶液5#每种也分别灌装 1000瓶。
[0044] 表2活性炭处理条件
[0045]
[0046]
[0047] 将灌装后的西林瓶半压塞、装盘、置于板层溫度已经降至-40°C的冻干箱中，用溫 度传感器检测西林瓶内溫度，在lOmin内将西林瓶内溫度降至-40°C，开启真空至10化，W表 3中的升溫速度升溫至35°C，再于35°C下干燥1~2小时，得到盐酸吉西他滨冻干剂，依次记 为冻干剂1#~冻干剂5#。
[004引表3冻干工艺条件 Γ00491
[0050] ~冻干时间合计小于1.5~2.5小时，与现有技术中的冻干产品生产工艺相比生产效 率提高了 10倍W上。总制备时间能够控制在4小时W内，极大的提高了生产效率。
[0051] 对比例1盐酸吉西他滨冻干粉针的制备
[0052] 按照中国专利201110086103.0中实施例1的方法制备盐酸吉西他滨冻干粉针。称 取228g盐酸吉西他滨、30g醋酸钢、90g乳糖和90g甘露醇。85%的注射用水揽拌使完全溶解； 使溶液溫度控制在38°C，调节pH2.7~3.3，补充注射用水至4000ml，混合均匀，加入