一种自控温型磁感应热疗用纳米颗粒的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于肿瘤磁感应热疗技术领域，涉及到磁感应热疗用纳米颗粒的制备，特别涉及一种自控温型磁感应热疗用纳米颗粒的制备方法。
【背景技术】
[0002]癌症严重危害人类的健康及生命，已成为人类的第一大杀手，是全球最大的公共卫生问题。目前用于癌症治疗的主要方法有放疗、化疗和手术治疗。但放疗、化疗通常伴有严重的毒副作用，而手术治疗主要适用于早期患者。
[0003]生物医学研究表明，相比正常组织细胞，肿瘤组织细胞由于血供不完全，具有更强的热敏感性。一般来说，抑制肿瘤细胞生长的温度约为41_45°C，而杀死肿瘤细胞的温度需要达到45_47°C。由此应运而生的肿瘤热疗方法，相比于放疗、化疗和手术治疗，毒副作用在体内的积累小，对患者和环境而言，都是一种“绿色”的治疗方法。
[0004]目前肿瘤热疗的治疗温度范围在42_70°C，主要是通过射频、微波和超声等加热实现。但是由于这些加热方法的物理特性限制，在实际操作中均有一定的局限性。如无法精确定位加热区域、难以对肿瘤组织进行实时的温度监视与控制等。
[0005]肿瘤磁感应热疗是一种新兴的治疗癌症的方法，它是利用磁性物质在交变磁场中会升温的特点，将磁介质植入或介入治疗靶区内，选择性的杀死肿瘤目标，同时不影响正常组织，实现肿瘤靶向治疗。同时磁介质本身具有自控温特点，治疗过程中易于控温。目前临床上应用最多的磁介质是Fe3(k和γ -Fe203纳米颗粒，而这两种磁介质的居里点较高(>500°C)，导致其自控温范围远远超出了人体的耐热极限。为了解决这一问题，人们尝试制备低居里点磁感应热疗用纳米颗粒。一般来说，低居里点磁感应热疗用纳米颗粒的研究主要分为两类:合金类磁性纳米颗粒和尖晶石铁氧体类磁性纳米颗粒。前者以铜镍合金纳米颗粒等为代表，A.A.Kuznetsov 等(A.A.Kuznetsov，V.G.Leontiev，V.A.Brukvin,J.Magn.Magn.Mater., 2007, Vo311，197)制备了居里点在40_60°C的铜镍合金纳米颗粒，达到磁热疗自控温的需求，但该纳米颗粒化学稳定性较差，容易在复杂的人体环境中直接转化为氧化物，导致其居里点波动，影响控温性能。后者以锰锌铁氧体纳米颗粒等为代表，Tang 等(Q.Tang, D.Zhang, X.Cong ,M.Wan，L.Jin,B1materials, 2008, Vo29,2673)制备了居里点为89.56°C的锰锌铁氧体纳米颗粒，该纳米颗粒为尖晶石结构，具有较好的化学稳定性，但其居里点未达到磁热疗自控温的需要。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种低居里点自控温型磁感应热疗用纳米颗粒的制备方法，该方法通过在钴铁氧体纳米颗粒中掺杂非磁性离子，减弱交换作用，得到化学性能稳定，符合自控温磁热疗要求的低居里点磁性纳米颗粒，该方法经济方便，易于推广。
[0007]相关研究表明，在尖晶石钴铁氧体结构中，其亚晶格分为四面体位与八面体位，全部的Co2+和一半的Fe3+占据八面体位，另一半的Fe3+占据四面体位。四面体位与八面体位交换作用的强弱直接关系到居里点的高低。当四面体位与八面体位的磁性离子较多时，交换作用强，居里点较高；当四面体位与八面体位的磁性离子较少时，交换作用弱，居里点较低。因此，利用非磁性离子取代钴铁氧体中的Fe3+，Co2+等磁性离子，可以有效地降低其居里点。
[0008]本发明通过上述理论分别利用适量的非磁性Zn2+和Cr3+取代钴铁氧体中的磁性Co2+和Fe3+，制备出化学性能稳定，符合自控温磁热疗要求的低居里点磁性纳米颗粒，主要包括以下步骤:
[0009](1)配置0.4mol/L-0.6mol/L的NaOH水溶液，作为沉淀剂。
[0010](2)称量适量CoCl2.6H20、FeCl3.6H20、CrCl3.6H2O和ZnCl2，按一定摩尔比溶解在去离子水中，得到金属盐离子溶液作为前驱体溶液；
[0011]所述的CoCl2.6H20、FeCl3.6H20、CrCl3.6H2O和ZnCl2的摩尔比为 1.00: 3.00-3.85:1.15-1.95:1.15-1.55；
[0012]所述的金属盐离子的总浓度在0.15mol/L-0.25mol/L。
[0013](3)将沉淀剂滴加到前驱体溶液中，搅拌后得到反应液。
[0014](4)将步骤(3)的反应液转移到高压釜后密封，高压釜的预设温度为200_300°C、压强为3.0-4.0Mpa，在磁力搅拌下反应2_3小时后，自然冷却得到黑色颗粒；
[0015]所述的磁力搅拌速率在400r/min以上，搅拌速度过慢的话会引起各组分溶液混合不均匀，得到的产物单分散性较差，磁学性质不稳定；
[0016]高压釜内反应液从20°C升高到设定温度，其升温速率在1.0°C/min-5.0°C/min为宜；升温过快，易引起溶液温度不稳定，难以实现恒温反应;升温过慢，易导致升温时间变长，最终产物的形貌发生变化，磁学性质不稳定。
[0017](5)将步骤(4)得到的黑色颗粒用洗涤剂洗涤至中性，过滤得到黑色固体，放入真空干燥箱进行干燥，即得到磁性纳米颗粒;所述的洗涤剂为去离子水或无水乙醇。
[0018]本发明中沉淀剂NaOH水溶液的溶度和金属离子溶液的浓度会直接影响产物颗粒的尺寸;二者浓度过高，会导致最终产物的尺寸普遍较大，易发生团聚，热疗应用易在组织或器官中产生冷点和热点;浓度过低则会导致最终产物尺寸过小，处于超顺磁状态，产热机制由磁滞损耗转变为弛豫损耗，无法达到自控温的效果。
[0019]高压釜处理温度会直接影响最终产物的颗粒尺寸;温度过高，可能会引起最终产物的尺寸普遍较大，易发生团聚，不利于热疗;温度过低，则可能会引起终产物结晶性差，尺寸过小，处于超顺磁状态，产热机制由磁滞损耗转变为弛豫损耗，无法达到自控温的效果。
[0020]高压釜处理时间会直接影响最终产物颗粒尺寸及粒径分布；时间过长，可能会引起最终产物的尺寸普遍较大，易发生团聚，不利于热疗;时间过短，则可能会引起产物颗粒尺寸小且粒径分布宽，处于超顺磁状态，产热机制由磁滞损耗转变为弛豫损耗，无法达到自控温的效果。
[0021]Zn2+相对于所有金属离子的摩尔百分比在16%_20%为宜。过高，会引起最终产物内其他相物质的出现，居里点不稳定;过低，则无法有效减弱尖晶石结构中的交换作用，使得居里点高于自控温磁热疗的要求。
[0022]Cr