甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂的制作方法
【专利说明】甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
[0001] 本发明的主题是药物组合物，其包含：（a)利西拉来或/和其药学可接受盐，和(b) 甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，其中化合物(b)和化合物(a)以每yg化合物(a)约1.6至 约2.4U化合物(b)的比率存在。
[0002] 在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖的浓度严格相关。升高的血液葡萄 糖水平(如在餐后出现)被胰岛素分泌的相应增加快速抵消。在空腹条件中，血浆胰岛素水 平下降到基础水平，其足以确保葡萄糖对胰岛素敏感器官和组织的连续供应并且在夜间以 低水平保持肝葡萄糖生成。
[0003] 与1型糖尿病形成对比，2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别 是在进行性病例中，认为用胰岛素治疗是最合适的疗法，若需要的话，与口服施用的抗糖尿 病药物组合。
[0004] 没有初始症状而历时数年的血液葡萄糖水平升高代表一种重大的健康风险。在美 国进行的大规模DCCT研究（The Diabetes Control and Complications Trial Research Group( 1993)N.Engl .J.Med. 329,977-986)可以清楚显示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形 成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症的例子是微血管和大血管损伤，其可能自 身表现为视网膜病变、肾病或神经病，并且导致眼盲、肾衰竭和肢体损失（loss of extremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。因此可以得出结论，改进的糖尿病疗法必 须主要以尽可能保持血液葡萄糖接近生理学范围为目标。
[0005] 对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI) 2 30的患者，存在着一种特 定的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与体重正常的2型糖尿病 患者相比心血管疾病增加。因此，特别有必要在降低超重的情况下治疗这些患者中的糖尿 病。
[0006] 二甲双胍是一种在治疗不响应饮食调节的非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病）中 使用的双胍类降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善 血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能 是不够的。因此，在这些患者中，可能需要其他用于控制2型糖尿病的措施。
[0007] 化合物desPro36毒蜥外泌肽-4(l-39)-Lys6-NH2(AVE0010,利西拉来)是一种毒蜥 外泌肽-4(Exendin-4)衍生物。利西拉来在WO 01/04156中作为SEQ ID N0:93公开：
[0008] SEQ ID NO: 1:利西拉来(44个氨基酸）
[0009] H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH 2
[0010] SEQ ID N0:2:毒蜥外泌肽-4(39个氨基酸）
[0011] H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH 2
[0012] 毒蜥外泌肽(Exendins)是一组可以降低血液葡萄糖浓度的肽。毒蜥外泌肽类似物 利西拉来以天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短为特征。利西拉来包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的6个C端赖氨酸残基。
[0013] 在本发明的上下文中，利西拉来包括其药学可接受盐。本领域技术人员已知利西 拉来的药学可接受盐。本发明中采用的一种优选的利西拉来药学可接受盐是乙酸盐。
[0014] 甘精胰岛素是31B-32B-Di-Arg人胰岛素(人胰岛素的一种类似物），在A21位中的天 冬酰胺被甘氨酸进一步取代。甘精胰岛素又称为Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-人胰岛素。 在本发明中，甘精胰岛素包括其药学可接受盐。
[0015] US 5656722中公开了甘精胰岛素。
[0016] Lantus?是一种含有甘精胰岛素的胰岛素产品，在单剂皮下注射后提供24小时基 础胰岛素供应。
[0017] -剂 100U 甘精胰岛素需要注射 lmLLantus?U100,每 mLLantus?U100 含有 100U 甘 精胰岛素。100U甘精胰岛素对应于3.6378mg甘精胰岛素。
[0018] WO 2011/147980公开了一种现场混合物(on-site mixture)，其包含固定浓度的 甘精胰岛素和可变浓度的利西拉来。此文献还公开了一种例示性的现场混合制剂，其含有 lOOU/mL 甘精胰岛素和66,67yg/mL(或 800/300*25yg/mL)利西拉来、60.6yg/mL(或 800/330* 25yg/mL)利西拉来、55 · 56yg/mL (或 800/360*25yg/mL)利西拉来、51 · 28yg/mL 利西拉来（或 800/390*25yg/mL利西拉来）、47 · 62yg/mL(或800/420*25yg/mL)利西拉来、44 · 44yg/mL(或 800/450*25yg/mL)利西拉来、41.67yg/mL(或 800/480*25yg/mL)利西拉来或 39.22yg/mL(或 800/510*25yg/mL)利西拉来。
[0019] 在本发明的实施例1中，在2型糖尿病患者中与包含100U/ml甘精胰岛素的配制剂 相比测试包含lOOU/mL甘精胰岛素和50μg/ml利西拉来的配制剂的效力。
[0020] 已经证明了在组合组（用甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂治疗）中，与接受 配制剂以达到介于2 80和<100mg/dL之间的空腹自身监测血浆葡萄糖浓度的组相比，治疗 期结束时的最终每日剂量是降低的。在组合组中，〇 %接受>60U/30yg的剂量，并且42.2 %接 受>401]/2(^8且<601]/3(^8的剂量。在对照组中，28.4%患者接受>401]/2(^8且<601]/3(^ 8 的剂量，并且16.7%患者接受>60U/30yg的剂量。在组合组中，14.3%患者接受〈201]/1(^8的 剂量，而仅9.9 %对照患者接受此剂量(表6)。
[0021] 此外，与甘精胰岛素相比，用甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的治疗显著改善 餐后血糖控制，如通过2小时PPG评估和2小时葡萄糖偏移的结果显示。另外，与用甘精胰岛 素治疗的患者相比，用甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合治疗的患者具有平均7点自身监 测血浆葡萄糖(SMMG)概况的统计学显著更大的降低。
[0022]在2个治疗组间找到了从基线至24周的体重变化的统计学显著差异:体重在甘精 胰岛素/利西拉来固定比率组合组中减少，并且在甘精胰岛素组中增加。
[0023]与甘精胰岛素组相比，组合组中更高百分比的患者达到目标HbAlc < 6.5% (71.9%对64.6%)或〈7% (84.4%对78.3%)(表8)。
[0024] 总之，与单独的甘精胰岛素相比，甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合导致通过减 少剂量的甘精胰岛素改善血糖控制和体重。这证明了甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合 相对于甘精胰岛素的优越性。
[0025] 实施例2描述了一项随机化、30周、活性对照、开放标签、3治疗分组、平行组多中心 研究，其在2型糖尿病(T2DM)患者中在二甲双胍基础上与单独的甘精胰岛素及与单独的利 西拉来比较本发明的甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的效力和安全性。
[0026] 本发明的一个方面是药物组合物，其包含：
[0027] (a)利西拉来(desPro36毒蜥外泌肽-4(l-39)-Lys6-NH2)或/和其药学可接受盐，和 [0028] (b)甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，
[0029]其中化合物(b)和化合物(a)以每yg化合物(a)约1.6至约2.4U化合物(b)的比率存 在。
[0030] 化合物(b)和化合物(a)也可以以每yg化合物(a)约1.8至约2.2U化合物(b)的比率 存在。化合物(b)和化合物(a)也可以以每yg化合物(a)约1.9至约2. IU化合物(b)的比率存 在。化合物(b)和化合物(a)也可以以每yg化合物(a)约2U化合物(b)的比率存在。
[0031] 本发明的药物组合物中的化合物(b)与化合物(a)的浓度比率是固定比率。
[0032] 在本发明中，以预先确定的固定比率在单一组合物中提供化合物（a)和化合物 (b)。要以如本文中限定的固定比率如本文中限定对有此需要的患者施用的两种分开的组 合物，即包含化合物(a)的第一组合物和包含化合物(b)的第二组合物也在本发明的范围 内。
[0033]在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度的范围可以是40-60μg/ml。化合物(b)与 化合物(a)的浓度比率的范围可以是1.6至2.4U/yg、1.8至2.2U/yg、1.9至2.11]/% ?或约21^ g°
[0034] 在本发明的组合物中，化合物(b)的浓度的范围可以是64-144U/ml、72-132U/ml、 76-126U/ml或80-120U/ml。
[0035] 在本发明的组合物中，化合物（a)的浓度的范围可以是40-60μg/ml，并且化合物 (b)的浓度的范围可以是64-144U/ml、72-132U/ml、76-126U/ml 或 80-120U/ml。
[0036] 在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度的范围可以是45-55μg/ml。化合物(b)与 化合物(a)的浓度比率的范围可以是1.6至2.4U/yg、1.8至2.2U/yg、1.9至2.11] /%?或约21^ g°
[0037] 在本发明的组合物中，化合物(b)的浓度的范围可以是7 2-132U/ml、81 -12 lU/ml、 85·5-115·5U/ml或90-110U/ml。
[0038] 在本发明的组合物中，化合物（a)的浓度的范围可以是45-55μg/ml，并且化合物 (b)的浓度的范围可以是 72-132U/ml、81-121U/ml、85.5-115.5U/mlS90-110U/ml。
[0039] 在药物组合物中，化合物(a)的浓度也可以是约50yg/mL。化合物(b)与化合物(a) 的浓度比率的范围可以是1.6至2.4U/yg、1.8至2.2U/yg、1.9至2. lU/yg或约2U/yg。化合物 (b)的浓度的范围可以是80-1201]/1111、90-1101]/1111、95-1051]/1111，或者可以是约1001]/1111。
[0040] 特别地，在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度是约50μg/ml，并且化合物(b)的 浓度是约l〇〇U/ml。
[0041] 优选地，药物组合物不是现场混合组合物或配制剂。现场混合组合物或配制剂"现 场"制备，例如在施用前不久。在此背景中，现场混合组合物或配制剂可以是从至少两种不 同的组合物(每种包含利西拉来和甘精胰岛素中的至少一种)制备的组合物或配制剂。特别 地，现场混合配制剂或组合物是从两种不同组合物制备的组合物，第一组合物包含利西拉 来和甘精胰岛素，而第二组合物包含甘精胰岛素。更特别地，现场混合组合物或配制剂可以 包含固定体积的第一组合物和可变体积的第二组合物。
[0042]如果药物组合物包含浓度范围为40-60μg/ml的化合物(a)，那么化合物(a)的浓度 优选不是选自下组的浓度：55 · 56yg/mL、51 · 28yg/mL、47 · 62yg/mL，44 · 44yg/mL和41，67yg/ mL。在40-60μg/ml的浓度范围中，化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度:800/360*25μ g/mL、800/390*25yg/mL、800/420*25yg/mL、800/450*25yg/mI^P800/480*25yg/mL。
[0043] 如果药物组合物包含浓度范围为45-55μg/ml的化合物(a)，那么化合物(a)的浓度 优选不是选自下组的浓度:51.28yg/mL和47.62yg/mL。在45-55μg/ml的浓度范围中，化合物 (a)的浓度优选不是选自下组的浓度：800/390*25yg/mL和800/420*25yg/mL。
[0044] 本发明的组合物可以用于治疗1或/和2型糖尿病患者，或/和治疗与1或/和2型糖 尿病有关的状况。
[0045] 特别地，本发明的组合物可以用于治疗2型糖尿病患者，或/和治疗与2型糖尿病有 关的状况。此类状况包括与例如未患2型糖尿病的人相比，葡萄糖耐受性的降低、增加的餐 后血浆葡萄糖浓度、空腹血浆葡萄糖浓度增加、或/和增加的HbA lc值。
[0046] 本发明的组合物可以在对2型糖尿病患者的血糖控制中使用。如通过本发明的实 施例1证明的，如本文中描述的组合物可以用于改善血糖控制。在本发明中，"血糖控制的改 善"或"血糖控制"特别指葡萄糖耐受性的改善、餐后血浆葡萄糖浓度的改善、空腹血浆葡萄 糖浓度的改善、或/和HbA 1。值的改善。
[0047] 特别地，葡萄糖耐受性的改善包括餐后血浆葡萄糖浓度的改善、餐后血浆葡萄糖 偏移的改善或/和空腹血浆葡萄糖浓度的改善。更特别地，葡萄糖耐受性的改善包括餐后血 浆葡萄糖浓度的改善。
[0048] 特别地，餐后血浆葡萄糖浓度的改善是餐后血浆葡萄糖浓度的降低。降低特别意 指血浆葡萄糖浓度达到正常血糖值或者至少逼近这些数值。
[0049] 特别地，餐后血浆葡萄糖偏移的改善是餐后血浆葡萄糖偏移的降低。特别地，降低 意味着血浆葡萄糖偏移达到正常血糖值或至少逼近这些数值。
[0050] 特别