用于去除尿道结石和/或尿道结石碎片的形成凝胶的体系的制作方法
【专利说明】用于去除尿道结石和/或尿道结石碎片的形成凝胶的体系
[0001] 本发明主要设及一种形成凝胶的体系，特别是形成胶粘剂的体系，该体系用于从 体内，特别是尿道中去除尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的 方法。
[0002] 本发明特别是设及一种形成凝胶的体系，极特别地设及形成胶粘剂的体系，该体 系由组合物(A)和(B)组成或包括组合物(A)和(B)，组合物(A)包含一种或多种阳离子型可 交联聚合物化ationisch vernetzbare Polymer)，组合物（B)包含一种或多种用于使所述 一种或多种阳离子型可交联聚合物交联的交联剂，从而当组合物(A)与组合物(B)在包含尿 道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片尿道区域中，特别是肾脏区域 中接触时，产生经交联的凝胶，该凝胶部分或完全包封待去除的尿道结石和/或尿道结石碎 片，特别是肾结石和/或肾结石碎片。
[0003] 本发明另外设及一种形成凝胶的体系，极特别地设及形成胶粘剂的体系，该体系 由如上所述的组合物(A)和(B)组成或包括如上所述的组合物(A)和(B)，W及该体系还包括 可磁化粒子，该体系用于部分或完全包封尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/ 或肾结石碎片，其中当组合物(A)与组合物(B)接触时产生经交联的凝胶，其中所述经交联 的凝胶包含所述可磁化粒子。
[0004] 本发明因此还设及一种用于部分或完全包封尿道结石和/或尿道结石碎片，特别 是肾结石和/或肾结石碎片的经交联的凝胶，特别是胶粘剂，其中所述经交联的凝胶包含可 磁化粒子并且能够通过或通过提供组合物(A)和(B) W及可选地提供组合物(C)来制备，其 中所述组合物(A)和/或组合物(B)和/或组合物(C)包含可磁化粒子，并且在能够实现所述 一种或多种阳离子型可交联聚合物的交联的条件下使组合物(A)和(BK W及任选的(C))接 触，从而产生经交联的凝胶。
[0005] 本发明的其它方面由接下来的描述，特别是实施例，W及所附的权利要求给出。
[0006] 尿道结石能够在泌尿道中形成。排尿障碍(尿道梗阻）首先导致强烈的、类似分娩 的阵痛(wehenartigen SchmerzenK所谓的肾绞痛）。如果不治疗的话，尿道结石可能导致 严重的健康问题（肾功能丧失，炎症)并且危及患者的生命（当感染的尿道结石造成尿液传 输障碍时，导致败血症(Seps i S))。从流行病学角度来看，尿道结石病是人类常见病症之一， 2000年尿道结石病在德国的发病率为1.45%，而运大致相当于每年约1，200,000个新发病 例。仅在德国每年就可预计总共约750，000个治疗病例。在德国，针对结石摘除的治疗次数 估计为约400,000/年，其中约半数为针对复发性结石的治疗。所述数字能够外推到全球W 百万倍计的运样的治疗的实施。由于总和超过15亿欧元，因而尿道结石病是德国卫生保健 系统中重要的成本因素。
[0007] 如果结石没有W自然的途径离开身体或者如果发出应用即时治疗的医学指征，贝U 内窥镜检查（微创镜像技术）是除体外冲击波碎石治疗（extrakorporalen StoP wellenbehandlungKESWL) W外的"金标准"。鉴于越来越多的关于ESWL较差结果的证据，内 窥镜检查方法被优选地应用。为此认为，目前所有的结石患者中的60-70 %都W内窥镜检查 的方式治疗。该趋势在渐增。在内窥镜技术的辅助措施下，尿道结石被原位破碎并被去除。 目前未解决的问题是，在治疗期间小的剩余碎片（<2mm)不能被有效去除。余留的肾结石碎 片起到"晶核"的作用，由所述晶核成长出70%的新的结石。运再次导致了新的医疗问题和 治疗需求。
[000引在欧洲约3千万人患有肾结石(人口的约5%)，并且尿道结石病的概率在工业化国 家中示出了渐增的趋势。在治愈后，肾结石反复的风险是特别高的（约60%)。可能与肾结石 关联地出现的医疗并发症是，肾功能丧失和感染性并发症至败血症。对医疗系统所产生的 负担加重。
[0009] 有针对性地控制物质或物体在体内的位置或分布的可能性是利用磁性相互作用。 为此，必须对目标物质或目标物体进行相应的磁化。磁性(纳米)颗粒为此已被证明适用于 各种生物医学的应用，因为它们具有高的生物相容性并且能够用各种官能团来修饰。因此， 例如磁性颗粒被用来将体内的活性物质输送到它们所希望的起作用的地点。从而，能够有 效地使用治疗和诊断物质并使得在健康的组织中由可能的副作用产生的损害最小化。与此 相关地，US 2007/0231393描述了一种方法，其中借助外部磁场将磁性活性物质载体颗粒在 体内定位。
[0010] US 2009/0136594设及一种通过使生物颗粒与磁性颗粒形成接触来磁化该生物颗 粒的方法，运样来修饰所述磁性颗粒，W使它们能特异性地结合至生物颗粒。作为所述方法 的一种可能应用，可W磁化肾结石或其碎片，W便借助磁性吸引运样的颗粒的装置，将所述 肾结石或其碎片从体内去除。为了特异性结合巧基生物矿物质（例如肾结石），将所述颗粒 用特定的巧结合蛋白质或蛋白质片段来修饰。
[0011] 较大的结石一般不能通过微创手术来去除，并且因此必须首先使其碎成较小的碎 块或完全或至少部分溶解。US 5,244,913中例如描述了一种用于治疗肾结石的方法，该方 法在使用季锭盐的情况下有针对性地溶解沉淀物。
[0012] US 2006/0269512中给出了在不采用前述的破碎的情况下治疗肾结石的另一可能 性。在此，利用自然的蠕动将聚合物栓塞(Polymerpfropfen)按压经过管腔，并由此将结石 从所述管腔中去除。可W通过溫度或pH变化或通过离子相互作用来原位形成所述聚合物栓 塞O
[0013] 在体外碎石化ithotripsie)中，肾结石是由体外冲击波或者W内窥镜引入的激光 或压缩空气探头来破碎的。在此产生了不同大小的碎块，所述碎块要么可借助抓取仪器 (Fassinstrumenten)来去除，要么被冲掉。在体外碎石中产生的问题是，所述碎片可能在破 碎期间散布开来并且由此损伤周围的组织或者到达难W触及的区域。
[0014] WO 2005/037062设及一种方法，用该方法借助聚合物栓塞将肾结石封入(不是包 封)特定区域，其中能够进一步防止由在破碎期间产生的碎片所造成的组织损伤。根据WO 2005/037062,在肾结石的至少一侧上将形成凝胶的液体如热敏性聚合物注入管腔中，所述 聚合物在体溫下形成凝胶栓塞。该聚合物在此通常不与肾结石形成接触，而是用来W W下 方式提高体外碎石的效率，即通过防止肾结石移动并且通过保护周围组织免受碎片的损 伤。
[0015] 根据US 2008/0103481，特别使用生物相容的聚合物栓塞来防止在体外碎石期间 肾结石或者肾结石碎片的向后移动(Riickw扣tsverschieben)并且由此使得周围组织的损 伤最小化。
[0016] US 2008/0065012中描述了一种利用胶粘剂从身体中去除目标物如血块的途径。 该胶粘剂在此分布在表面上并且借助导尿管被引入身体。当该目标物在所述表面上附着 时，导尿管被再次取出并且携带着该目标物。
[0017] 基于生物大分子的胶粘剂和特别是形成凝胶的聚合物体系在医学技术中的应用 日益增多。在此，其高的生物相容性是重要的选择标准之一。
[001引热敏或离子型可聚合的聚合物例如被用来止住来自受伤血管的血流。WO 2008/ 103891描述了一种方法，其中通过原位形成聚合物栓塞能够控制生物液体从组织或血管中 流出。
[0019] WO 010544设及一种粘附性蛋白质泡沫及其在外科手术和治疗应用中用途。该泡 沫由液状蛋白质基体和生物相容性气体构成并且用来覆盖或保护受伤组织或者使植入的 组织与生物组织结合。
[0020] WO 02/18448描述了过簇化(pe;rca;rboxylie;rt)的多糖在制备用于外科手术和生 物医学应用的生物材料中的药物用途。运样的材料特别是适合于在体内使用，因为它们被 认为是内源性体Grpereigen)的并且不引起免疫排斥反应。它们因此可W用作植入体的涂 层。
[0021] US 2009/0162411描述了用于将肾脏组织封装在由生物相容的聚合物制成的球中 的方法。运样的封装的目的是，获得能够给患有肾功能障碍的患者注入的肾脏组织植入物， W支持肾脏的功能。
[0022] WO 2004/080343公开的是，在开烦手术后使用海藻酸巧作为生物相容的水凝胶聚 合物来封闭烦骨开口。
[0023] WO 1998/012228描述了，含多糖的聚合物适合在器官移植和人造组织替代物的领 域中用于连接生物活性分子或整个细胞。
[0024] 藻酸盐在医学和化妆品领域中还作为填料用于支撑皮肤和肌肉。在US2011/ 0097367中描述了运样的用途，其中通过向组织中注入纯的高分子量的藻酸盐溶液和自发 交联来原位形成整体式(mono Iithi sch)的藻酸盐植入物。所述交联通过化h离子桥接来实 现，而无须加入额外的交联剂。所述藻酸盐-植入物适合于处理皱纹或不同的疾病，其中所 述肌肉结构变弱。
[0025] US 6,663,594 B2中描述了一种用于固定体内目标物如肾结石的方法，其中向体 内注入形成凝胶的液体。当与所述目标物接触时形成凝胶，该凝胶至少部分地捕获和固定 所述目标物。所述固定用于使所述目标物随后能被碎片化，而不会产生碎块分散的风险，或 者W使用内窥镜式的工具从体内去除所述目标物或碎块。在此，所