一种他达拉非固体分散体及其药物制剂制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及他达拉非固体分散体的制备方法、其相应的组合物及其片剂的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 研究显示，40岁W上的男性中约有一半的个体患有勃起功能障碍疾病化D)，严重 影响到其生活质量。针对邸发病机制，国内外专家学者从多角度进行了较为深入的研究。尤 其是在信号转导通路的层面已取得重大研究成果，现已证实NO-CGMP信号通路是抓发病的 关键通路。该研究成果也已应用于临床，作为对环憐酸鸟巧（cGMP)特异的5型憐酸二醋酶 (PDE5)选择性抑制剂如西地那非、他达拉非用于治疗抓均取得了显著的临床效果。他达拉 非属PDE5的选择性、可逆性抑制剂。当有性刺激导致阴茎海面体局部释放一氧化氮时，PDE5 受到他达拉非抑制，使阴茎血管及海绵体平滑肌细胞内CGMP水平提高。如无性刺激，他达拉 非不发生作用。
[0003] 他达拉非的化学名为6-( 1，3-苯并间二氧戊环-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氨化-2-甲基，（6R，12aR)-化嗦并[1'2'：1，6]化晚并[3,4-b]日引噪-1,4-二酬，商品名希爱力，分子 式为C2出19N3O4，分子量为389.41。
[0004] 目前市售的他达拉非只有普通片剂，但是他达拉非的水溶性差，溶出速率很慢，生 物利用度低，给药剂量大，不良反应高。因此，采用适当的技术或方法来增大他达拉非的溶 解度，加快他达拉非溶出速率，W提高其生物利用度显得尤为重要。
[000引CN101500572A公开了包含他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中载体选自 聚乙締化咯烧酬、径丙基甲基纤维素或聚乙二醇。CN101500572A还公开了采用溶剂法制备 所述固体复合物的方法，溶剂选自Ci-Cs低级脂肪醇，C3-C8酬。但是，专利说明书及实施例中 公开的溶剂用量非常大，例如说明书中公开所选溶剂使得在25°C下他达拉非在其中的溶解 度至少约1.2mg/lmL，据此计算，制备1000片20mg规格的他达拉非片剂，需要消耗至少约 16.化溶剂;实施例中也公开了将300mg他达拉非溶解于240mL乙醇中形成溶剂，即制备1000 片20mg规格的他达拉非片剂，需要消耗约16L乙醇。
[0006] CN104188912A公开了他达拉非固体分散体及其片剂，其中固体分散体的载体材料 选自聚乙締化咯烧酬K30、泊洛沙姆中的一种或两种，通过将他达拉非和载体材料溶解于无 水乙醇中，50-90°C减压旋转蒸发制得固体分散体。说明书进一步公开了他达拉非IOOmg溶 于SOmL无水乙醇中，即制备1000片20mg规格的他达拉非片剂，需要消耗约1化无水乙醇。
[0007] 虽然现有技术公开了他达拉非固体分散体能有效提高他达拉非的溶解度和溶出 速率，但其采用溶剂法制备固体分散体，所用溶剂的量非常大，在制备过程中需要消耗大量 的能量W除去所用的溶剂，并且大量的使用有机溶剂会增大安全和环保的风险。因此仍有 进一步改进固体分散体制备方法的需求。
【发明内容】
[0008] 本发明首先提供了一种他达拉非固体分散体的制备方法，将他达拉非及药学上可 接受的载体溶解于溶剂中，经干燥除去溶剂制得固体分散体。
[0009] 根据本发明，所述的药学上可接受的载体选自聚乙締化咯烧酬、聚醋酸乙締醋、乙 締基化咯烧酬-醋酸乙締醋共聚物中的一种或多种。优选乙締基化咯烧酬-醋酸乙締醋共聚 物。
[0010] 根据本发明，他达拉非与载体的质量比为2:1-1:5，优选为1:1-1: 3。
[0011]根据本发明，所用溶剂为乙醇与丙酬的混合溶剂，其中乙醇与丙酬的比例为3:7-7:3(>八），优选4:6-6:4(>八），更优选为1:1(>八）。
[001引根据本发明，乙醇可从是无水乙醇或95%(v/v)乙醇。
[0013] 现有技术公开了使用乙醇、丙酬等溶剂制备他达拉非固体分散体的方法，但其溶 剂用量非常大，每溶解Ig他达拉非所需的溶剂量不低于800mL。发明人在研究中发现，当使 用乙醇与丙酬的混合溶剂时，能极大的提高他达拉非的溶解度，从而大大降低溶剂用量，特 别是乙醇与丙酬的比例为3:7-7:3(v/v)时，每溶解Ig他达拉非所需的溶剂不超过150mL，远 远低于现有技术的SOOmL。
[0014] 因此根据本发明的制备方法，所需的溶剂用量与他达拉非的比值不超过150: Uv/ m)，优选80:1-100 :l(v/m)。
[0015] 根据本发明，干燥除去溶剂的方法可选减压蒸馈和喷雾干燥，优选喷雾干燥。
[0016] 根据本发明，干燥过程在喷雾干燥机中进行，将溶液直接喷雾干燥得到他达拉非 固体分散体。
[0017] 根据本发明，干燥过程在多功能流化床中进行，将溶液喷雾到药学上可接受的添 加剂上，并干燥，得到含有他达拉非固体分散体的颗粒。
[0018] 根据本发明制备的他达拉非固体分散体，其中他达拉非W非结晶态(无定形）的形 式存在。
[0019] 本发明还提供了一种药物组合物，含有根据本发明的制备方法得到的他达拉非固 体分散体，及药学上可接受的添加剂。
[0020] 根据本发明，药学上可接受的添加剂包括填充剂，崩解剂，润滑剂;其中，填充剂用 量占片剂总重量的40 %-80 % ;崩解剂用量占片剂总重量的5%-30% ;润滑剂用量占片剂总 重量的〇.1%-5%。
[0021] 根据本发明，填充剂选自乳糖、甘露醇，微晶纤维素，预胶化淀粉。
[0022] 根据本发明，崩解剂选自交联聚维酬，簇甲淀粉钢，交联簇甲基纤维素钢。
[0023] 根据本发明，优选崩解剂用量占他达拉非片总重量的10-20%。
[0024] 根据本发明，润滑剂选自硬脂酸儀，硬脂富马酸钢，滑石粉。
[0025] 根据本发明，每片他达拉非片含有他达拉非的量为l-40mg，优选2.5-20mg。
[0026] 本发明还提供了一种他达拉非片的制备方法，包括如下步骤：
[0027] (a)将他达拉非与药学上可接受的载体溶解于乙醇丙酬混合溶剂中，其中乙醇与 丙酬的比例为3:7-7:3( v/v);
[0028] (b)减压蒸馈或喷雾干燥步骤(a)的溶液得到他达拉非固体分散体；
[0029] (C)将步骤(b)的他达拉非固体分散体与药学上可接受的添加剂混合，所述的添加 剂包括填充剂，崩解剂，润滑剂；
[0030] (d)将步骤(C)的混合物料压片，得到他达拉非片；
[0031] (e)可选的，将步骤(d)的他达拉非片包衣。
[0032] 根据本发明，可先将步骤(b)的他达拉非固体分散体与部分添加剂制粒，再与剩余 的添加剂混合，压片。
[0033] 本发明还提供了另一种他达拉非片的制备方法，包括如下步骤：
[0034] (a)将他达拉非与药学上可接受的载体溶解于乙醇丙酬混合溶剂中，其中乙醇与 丙酬的比例为3:7-7:3( v/v);
[0035] (b)在多功能流化床中，将步骤(a)的溶液喷雾到填充剂粉末，或填充剂与崩解剂 的混合粉末上并干燥，得到含有他达拉非固体分散体的颗粒；
[0036] (C)将步骤(b)的他达拉非颗粒与其他药学上可接受的添加剂混合；
[0037] (d)将步骤(C)的混合物料压片，得到他达拉非片；
[0038] (e)可选的，将步骤(d)的他达拉非片包衣。
[0039] 上述的两种制备他达拉非片方法中所述的乙醇与丙酬的比例为4:6-6:4(v/v);
[0040] 所述的药学上可接受的载体为乙締基化咯烧酬-醋酸乙締醋共聚物;他达拉非与 载体的质量比为1:1-1:3;所述混合溶剂用量与他达拉非的比值为80:1-100: l(v/m)。
[0041] 根据本发明的他达拉非片，与市售产品相比，具有更快的溶出速率，具体的，采用 中国药典2015年版四部通则0931规定的溶出度测定法第二法(奖法)测定，测定转速50rpm， 在1000血的0.1 N肥1介质中测定，市售产品（希爱力?'他达拉非片)60min溶出度