一种包含沙格列汀的微丸、其用途及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含沙格列汀的微丸、其用途及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病。近年来，随着世界各国社会经济的发展和 居民生活水平的提高以及老龄化进程的加速，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，据WHO 估计，目前全球已约有糖尿病患者1. 75亿，至2025年将达3亿，糖尿病已成为威胁人民健 康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。因此，开 发新型安全有效的抗糖尿病药物，已成为各国迫切需要解决的问题。
[0003] 二肽基肽酶IV (DPP- IV )能够降解肠促胰岛素激素样多肽（GLP-I)以及葡萄 糖依赖性促胰岛素多肽（GIP)，这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。 DPP- IV抑制剂，能够升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素 释放，降低循环中的胰高血糖素水平，被认为是治疗糖尿病的有价值的药物。
[0004] 沙格列汀（saxalipitin，结构式如式1所示），是一种二肽基肽酶IV抑制剂，化学 名为（1S，3S，5S) -2- {(2S)-氨基-2- (3-羟基金刚烷-1-基）乙酰基-2-氮杂双环[3, 1，0] 己烷-3-甲腈，由百时美施贵宝研制，用于治疗2型糖尿病。
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[0006] 沙格列汀为不稳定化合物，易于发生分子内环化，产生无治疗活性的降解产物环 脒。这种环化反应可在固态和溶液状态两种情况发生。当用常规加工行为例如湿法制粒、碾 压或压片进行配制时，分子内环化速率加快。另外，大部分常用赋形剂与该化合物混合时， 也可加快环化速率。此外，当药物与赋形剂比率增加时，环脒水平增加，对低强度剂型造成 更大挑战。考虑到分子的这些性质，用常规方法制造沙格列汀制剂如片剂、胶囊等是不可行 的。
[0007] 因此，制备稳定的包含沙格列汀的制剂成为摆在药物制剂学家面前的一大难题。
[0008] 中国专利CN1988891A公开了包含沙格列汀的包衣片制剂及其制备方法。该专利 记载的包衣片包含片芯和三层包衣层，药物包含在第二包衣层中。该包衣片在正常储存条 件（30°C，60%相对湿度）下是基本稳定的。但该包衣片制备工艺复杂，在每层包衣过程中 需密切监测包衣增重（如每10分钟或15分钟称重一次），同时，在进行载药层包衣时，需 时常密切监测药物含量，当达到目标含量时停止包衣。通常，进行药物含量的监测可通过 HPLC、光纤探头或NIR手段来完成，而后两种手段国内设备往往都不具备相应的检测仪器， 若通过HPLC法进行药物含量检测则需要一定的时间，这就意味着包衣过程中需要停机等 待，停机等待的同时可能需要清洗喷枪等复杂的附属工作需要进行，操作极为不便。因此， 该包衣片的药物含量均匀度可控性较差，国内产业化程度低。
[0009] 因此，还需要对沙格列汀制剂处方工艺进行研究，以期得到质量优良、易于产业化 的制剂产品。
【发明内容】
[0010] 基于现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种质量稳定、含量均匀度高、 制备工艺简单易于工业化的包含沙格列汀的药物制剂及其制备方法。
[0011] 因此，本发明一方面提供一种包含沙格列汀的微丸，包含：a)空白丸芯，b)隔离 层，所述隔离层包被在空白丸芯上，所用包衣材料占空白丸芯的重量比为10~20%，包被 隔离层后得到的丸为隔离丸；c)载药层，所述载药层包被在隔离层上，包含药物沙格列汀 或其盐和水合物，以及包衣材料，所述包衣材料占隔离丸的重量比为10~20%，所述药物 与包衣材料的重量比为1:2-8,包被载药层后得到的丸为载药丸；d)保护层，包被在载药层 上，所用包衣材料占载药丸的重量比为20~30%。
[0012] 所述空白丸芯选自微晶纤维素丸、淀粉丸、糖丸，鉴于本药品用于抗糖尿病治 疗，因此优选为微晶纤维素丸及淀粉丸；所述丸芯粒径可为0. 2-lmm，在此范围内，丸芯粒 径对最终制剂稳定性影响不大,但粒径越小，制备工艺难度越大，因此，丸芯粒径优选为 0. 5-1mm,更优选为 0. 7_0. 8mm。
[0013] 所述载药层中包衣材料占隔离丸的重量比优选为12~18%，更优选为13-16% ; 所述药物与包衣材料比例减小时，药液粘度增大，增加了工艺难度，比例增大时，制剂中 高分子材料含量增加，增加制剂安全性风险，因此所述药物与包衣材料的重量比优选为 1:3-5,更优选为1:4。
[0014] 所述隔离层、载药层和保护层所用包衣材料为含胃溶型高分子材料，任选地，所述 隔离层、载药层和保护层还包含增塑剂、遮光剂、色素，所述胃溶型高分子材料选自聚乙烯 醇（PVA)，所述增塑剂选自丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁 酯中的一种或几种，所述遮光剂选自二氧化钛，所述色素选自苋莱红、胭脂红、柠檬黄、日落 黄及靛蓝中的一种或几种；所述包衣材料也可从商业上购买如易释丽胃溶型包衣系列、欧 巴代胃溶型包衣系列等。包衣所用粘合剂为适宜浓度的乙醇溶液或水，优选为水或85%的 乙醇溶液（体积百分比浓度）。
[0015] 任选地，所述隔离层、载药层和保护层中还包含至少一种水溶性抗氧化剂，所述水 溶性抗氧化剂选自抗坏血酸、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代甘油、巯基乙酸， 或其组合。所述水溶性抗氧化剂与药物的重量比约为1:4。
[0016] 本发明另一方面提供一种本发明所述的包含沙格列汀的微丸在制备药物制剂中 的用途。
[0017] 本发明另一方面还提供一种药物制剂，包含本发明所述的包含沙格列汀的微丸。 所述药物制剂可以为胶囊剂、颗粒剂或片剂，优选为胶囊剂。
[0018] 本发明另一方面还提供一种上述包含沙格列汀的微丸的制备方法，采用流化床包 衣，包括：将空白丸芯进行隔离层包衣，然后将配置好的含药包衣液进行载药层包衣，最后 进行保护层包衣。
[0019] 其中：
[0020] 隔离层、载药层和保护层的包衣液的pH为1. 4~1. 8,在此范围内，所得微丸制剂 稳定性较好，且当PH越低时，制剂在放置过程中环化降解产物（环脒）含量越少，但当pH低 于1. 6时，另一种降解产物（杂质B，结构式如式2所示）开始有所增长，当pH为1. 6-1. 8时， 制剂在放置过程中最稳定，因此隔离层、载药层和保护层的包衣液的PH优选为1. 6-1. 8,所 用pH调节剂为适宜浓度的盐酸溶液，优选为IN的盐酸溶液。
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[0022] 本发明方法采用流化床包衣，各包衣层增重稳定可控，所得微丸的药物含量均匀 度高，并且不需要繁琐的定时监测，操作简单，更适合规模化生产。
[0023] 本发明另一方面还提供一种包含本发明所述的包含沙格列汀的微丸的药物制剂 的制备方法，包括：
[0024] 将本发明的包含沙格列汀的微丸按规格量装入胶囊，即得沙格列汀微丸胶囊剂；
[0025] 或将本发明的包含沙格列汀的微丸直接分装成袋，即得沙格列汀颗粒剂；
[0026] 或将本发明的包含沙格列汀的微丸与一种或多种药物可接受的赋形剂混合，进行 压片，即得沙格列汀片剂。
[0027] 其中，在片剂的制备中所述赋形剂包含填充剂、崩解剂、润滑剂，所述填充剂优选 为微晶纤维素，所述崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂优选为硬脂酸镁。
[0028] 将本发明所得沙格列汀制剂样品用铝铝泡罩包装，在加速条件下 40°C ±2°C/75% RH±5% RH放置6个月，环化降解产物（环脒）、杂质B和总杂含量均较 低，稳定性良好。
[0029] 将本发明所得沙格列汀制剂样品在0. lmol/L盐酸、水、pH4. 0醋酸盐缓冲液、 pH6. 8磷酸盐缓冲液中进行溶出试验，60min内均溶出完全。
[0030] 综上，本发明的包含沙格列汀的微丸制剂含量均匀度高、性质稳定、溶出度良好、 工艺简单，是一种质量优良且易于工业化的药物制剂。
【附图说明】
[0031] 图1为本发明实施例11样品与对比例样品在0.1 M盐酸溶液中的溶出曲线。
[0032] 图2为本发明实施例11样品与对比例样品在水中的溶出曲线。
[0033] 图3为本发明实施例11样品与对比例样品在pH4. 0醋酸盐缓冲液的溶出曲线。
[0034] 图4为本发明实施例11样品与对比例样品在pH6. 8磷酸盐缓冲液的溶出曲线。
【具体实施方式】
[0035] 通过下列实施例进一步阐述了本发明，但是不应该构成对本发明的任何限制。
[0036] 实施例1-4 :沙格列汀微丸
[0037] 表1实施例1-4处方组成
[0039] 制备工艺：
[0040] ①隔离层包衣
[0041] 称取处方量欧巴代II，搅拌状态下缓慢加入适量纯化水中，配制成固含量10%~ 15 %的包衣混悬液，持续搅拌45min，使包衣粉充分分散后加入IN盐酸溶液，调节pH至 2. 0,称取处方量的空白丸芯缓慢倒入流化床底喷锅内，进行流化床包衣，包衣结束后物料 过22~40目筛，除去过小粒子和形成的聚集粒子，得隔离丸。
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