头孢哌酮钠和舒巴坦钠药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物领域，设及一种复方抗生素，具体设及一种头抱赃酬钢和舒己坦 钢药物组合物。
【背景技术】
[0002] 头抱赃酬为国家基本药物，属于0-内酷胺类抗生素，抗菌谱广，可用于敏感产酶菌 引起的各种感染的治疗，对流感杆菌、脑膜炎球菌引起的脑内感染也有较好的疗效。然而， 头抱赃酬易被e-内酷胺酶破坏，失去药效。目前，为了抑制此类酶对e-内酷胺类抗生素的作 用，除了开发能抵抗酶水解的e-内酷胺类抗生素外，还发展了 e-内酷胺酶抑制剂与e-内酷 胺类抗生素的药物组合物。酶抑制剂与e-内酷胺类抗生素的组合不但增强了抗生素的活 性，还增大了其抗菌谱，提高了对感染的治疗效果。舒己坦钢为不可逆性竞争型e-内酷胺酶 抑制剂，头抱赃酬属于青霉素类药品，容易被e-内酷胺酶水解，为了增强头抱赃酬的活性， 临床已出现头抱赃酬与e-内酷胺酶抑制剂组合运用，达到协同作用的疗效。生产过程中采 用头抱赃酬和舒己坦钢两种原粉物理混合，溶解速度不理想，在临床使用时影响疗效，且具 有安全隐患。
[0003] 除此之外，多年来临床研究已证明，抗生素较易发生速发型过敏反应。而在0-内酷 胺类抗身素所致的速发型过敏反应中，药物中存在的高分子聚合物才是引发速发型过敏反 应的真正过敏源，因此严格控制抗生素中高分子聚合物的含量具有重要的意义。 抗生素中高分子聚合物主要分为外源性和内源性两种，外源性杂质包括多肤、蛋白、多 糖等杂质，或抗生素和蛋白、多肤、多糖等的结合物，它一般来源于发酵工艺。内源性杂质指 抗生素药物自身聚合而形成的聚合物，此类聚合物可来自生产过程，又在储存过程中产生， 甚至用药时也会产生。对于现在的生产工艺来说，外源性高分子杂质已经较少产生，而对内 源性聚合物的控制才是当前抗生素高分子杂质质量控制的重点，控制高分子聚合物含量， 可W保证临床用药的安全性和有效性。
[0004] CN104650115公开了一种头抱赃酬钢及其复方特种超细粉体，其中头抱赃酬钢超 细粉体的颗粒直径为0.5~3WI1，但是由于头抱赃酬钢性质不稳定，超微粉化由于比表面积增 大，增加了头抱赃酬钢聚合的可能，从而增加了临床用药风险。
[000引鉴于W上问题，急需研究一种注射用头抱赃酬钢他挫己坦钢药物组合物的制备工 艺，从而解决现有技术中产生聚合物及其他杂质、复溶性不好等问题，提高所得注射用头抱 赃酬钢他挫己坦钢药物组合物的临床用药安全性和有效性，减少过敏风险。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种产品安全性高的头抱赃酬钢舒己坦钢组合物，本发明 组合物包含粒径d95在90曲1~60WI1范围内的头抱赃酬钢微粉与舒己坦钢微粉。
[0007] 在一些实施方案中，头抱赃酬钢微粉与舒己坦钢微粉粒径d95选自在90WI1~sown、 90皿~70皿、80皿~70皿、80皿~60皿、70皿~60皿、85皿~80皿、85皿~70皿、85皿~60皿、75皿~70 um、75]im ~60]im、75]im ~65]im、70]im ~65]im、70]im ~60]im 或 65]im ~60]im范围内。
[000引在一些实施方案中，头抱赃酬钢微粉与舒己坦钢微粉的重量比在^4:1。在一些实 施方案中，所述头抱赃酬钢微粉与舒己坦钢微粉的重量比选自4:1、3:1、2:1或1:1。在一些 实施方案中，所述头抱赃酬钢微粉与舒己坦钢微粉的重量比为1:1。在一些实施方案中，所 述头抱赃酬钢微粉与舒己坦钢微粉的重量比为2:1。
[0009] 在一些实施方案中，本发明所述药物组合物还可W与药学上可接受的辅料或辅助 性成分一起制备成制剂。所述药学上辅料或辅助性成分可为填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合 剂、缓释剂、润滑剂等。所述填充剂优选乳糖、甘露醇、葡萄糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的 一种或几种;上述崩解剂优选簇甲基淀粉钢、微晶纤维素、交联簇甲基淀粉钢中的一种或几 种;上述缓释材料优选径丙甲纤维素、乙基纤维素、交联聚维酬中的一种或几种;上述粘合 剂优选聚维酬、预胶化淀粉、簇甲基纤维素钢中的一种或几种;上述润滑剂优选硬脂酸儀、 滑石粉中的一种或几种。
[0010] 本发明组合物不易吸湿，溶解迅速，质量稳定性极好，基于运些特性，我们研究发 现可W将本发明在无菌室内100级条件下，按装量要求进行分装即得注射用头抱赃酬钢舒 己坦钢的药物组合物。装量可W是但不仅仅是0.625邑、1.25邑、2.5邑、、3.75邑。按照本方法制 备注射用头抱赃酬钢舒己坦钢药物组合物在含量、无菌、热源、细菌内毒素等各项指标均符 合国家标准要求。
[0011] 在一些实施方案中，本发明药物组合物制备的制剂为注射剂。本发明注射剂可包 含药学上可接受的无菌水或非水性溶液，分散液，悬浮液或乳液，W及使用前重新配制成无 菌注射溶液或分散液的无菌粉末。水溶液特别适用于静脉内，肌内，皮下和腹膜内注射的目 的。在运方面，所用的无菌水介质都是由本领域技术人员的标准技术容易获得的。合适的水 性和非水性载剂，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙 二醇等），簇甲基纤维素及其合适的混合物，植物油（如橄揽油），W及可注射的有机醋如油 酸乙醋。适当的流动性可W被保持，例如，藉由使用包衣材料如卵憐脂，藉由在分散液的情 况下维持所要求的粒径，W及藉由使用表面活性剂。优选的，在一些实施方案中，优选冻干 剂。
[0012] 为进行治疗，可把本发明的药物给予细菌感染患者，给药量足W预防，抑制，或减 轻神经细胞损伤。足W达到运一目的的量被定义为治疗有效量。用于运种用途的有效量取 决于疾病的严重程度和患者自身免疫系统的一般状况。给药方案还可根据疾病状况和患者 的状态而改变，通常每天给药一次或连续多次给药(例如，每隔4-6小时），或由主治医生根 据患者的情况决定。然而，应当注意，本发明不限于任何特定的剂量。
[0013] 与现有技术相比，本发明有益效果在于:本发明所述药物组合物并不为先前技术 所知，该药物组合物具有抗菌活性高、产品安全性高特点。 具体实施方案
[0014] 下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但运些实施例仅限于说明 本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通 常按照常规条件。
[001引实施例1: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢250.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 90]im，即得。
[0016] 实施例2: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢333. Og,置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 85皿，即得。
[0017] 实施例3: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢500.0 g,置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< SOum,即得。
[001引 实施例4: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢1000.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 75皿，即得。
[0019] 实施例5: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢1000.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 60]im，即得。
[0020] 实施例6: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢500.0 g,置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 65皿，即得。
[0021] 实施例7: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢333. Og,置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 60]im，即得。
[0022] 实施例8: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢250.0 g,置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 60]im，即得。
[0023] 实施例9: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢300.0 g,置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 60]im，即得。
[0024] 实施例10注射用头抱赃酬钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格:〇.625g) 头抱赃酬钢化合物 500g 舒己坦钢 125g 制成1000支 工艺： 1、将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 <90皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过170目筛，混合均匀，待用。
[0025] 2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
[0026] 实施例11注射用头抱赃酬钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格：1.25g) 头抱赃酬钢化合物 1000 g 舒己坦钢 250g 制成1000支 工艺： 将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 80皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过170目筛，混合均匀，待用。 2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。 实施例12注射用头抱赃酬钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方:（规格:2.5g) 头抱赃酬钢化合物 1250g 舒己坦钢 1250g 制成1000支 工艺： 1、 将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 <70皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过170目筛，混合均匀，待用 2、 计算含量，按规格装量灌装即得成品。 实施例13注射用头抱赃酬钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格:3.75g) 头抱赃酬钢 2500g 舒己坦钢 1250g 制成1000支 工艺： 1、 将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 <60皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过170目筛，混合均匀，待用 2、 计算含量，按规格装量灌装即得。 实施例14注射用头抱赃酬钢他挫己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格:〇.725g) 头抱赃酬钢 500g 舒己坦钢 250g 制成1000支 工艺： 将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 70皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过170目筛，混合均匀，待用 2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
[0027] 实施例15注射用头抱赃酬钢他挫己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格：1.25g) 头抱赃酬钢 1000 g 舒己坦钢 250g 制成1000支 工艺： 将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 60皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过170目筛，混合均匀，待用 2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。 对比例1: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢250.0 g,置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 200皿，即得。
[002引对比例2: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢333. Og,置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 150皿，即得。
[0029] 对比例3: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢500.0 g,置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 200皿，即得。
[0030] 对比例4: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢1000.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒