抗滥用药物、使用方法和制备方法
【专利说明】抗滥用药物、使用方法和制备方法
[0001 ] 本申请是申请号为200880103447.4，申请日为2008年8月12日，发明名称为"抗滥 用药物、使用方法和制备方法"的中国专利申请的分案申请。
[0002] 本申请要求2007年8月13日提交的美国临时申请序列号60/955,584的优先权，其 通过引用其整体在此并入。
【背景技术】
[0003] 本发明一般设及药物组合物领域，且特别设及设计用于减少不适当施用药物和它 们W非指明或非处方的方式使用的可能性的组合物。本发明可包括任何药物，特别是遭受 滥用的药物。更加特别地，其设及止痛药物、减轻或消除焦虑发作的药物(精神病治疗药）、 兴奋药和安眠药。运些通用型药物具有可引起药物过量、成癒、次优效应和/或死亡的滥用 的可能性。
[0004] 特别地，本发明设及具有，但不限于扩散层和阻挡层的抗滥用组合物(例如止痛药 物、抗焦虑发作药物、安眠药或兴奋药）；运种组合物在治疗疾病或疾患的剂型中的用途；W 及制备具有扩散层和阻挡层的制止滥用的组合物的方法。在一些实施方案中，组合物还包 括扩展层。
[000引类阿片激动剂是通过结合于称为类阿片受体的特异性蛋白而起作用的物质，所述 类阿片受体存在于脑、脊髓和胃肠道。当运些药物结合于脑和脊髓中的某些类阿片受体时， 它们可有效地阻断疼痛信息向脑部的传递。类阿片镇痛药，诸如径考酬、吗啡、径吗啡酬、氨 可酬和氨吗啡酬是成功的和治疗上有用的止痛药物。不幸地，由于它们改变情绪和/或引起 兴奋的感觉（"亢奋"）的能力，它们还提供任意滥用的严重威胁。目前可用的运种药物的持 续释放剂型特别吸引滥用者，因为持续释放作用可通过压碎或娠压该制剂而破坏，所述持 续释放剂型含有相对大量的药物，旨在在延长的一段时间内从该制剂释放。产生的物质（即 压碎的制剂)不再控制药物的释放。根据药物，滥用者则可（1)鼻吸该物质，（2)吞咽该物质 或（3)将该物质溶解于水或酒中，随后静脉内注射它。因此，制剂中含有的药物的剂量通过 鼻粘膜或GI粘膜(分别对于鼻吸或吞咽)立即吸收，或推注施用至全身循环(对于IV注射）。
[0006] 运些滥用方法产生单一片剂或胶囊中含有的相对高剂量的药物的快速生物利用 度，使得滥用者"亢奋"。兴奋的感觉或"亢奋"与药物的血浆峰浓度(Cmax)高度相关。虽然运 种高血浆浓度可由一次服食几片速释或持续释放片剂而获得，但滥用者被阻止运样做，因 为获得多个片剂比较困难，且可能更重要地，一次服食几片片剂伴随的非常高的剂量伴随 着严重增加的用药过量的风险(通常药物的高血浆水平为延长的一段时间的函数;产生高 曲线下面积:血浆浓度对时间的积分，还已知为缩写"AUC")。为了降低用药过量的风险，典 型的滥用者将优选从单一片剂或胶囊中获得高血浆峰浓度。在药理学家的科学术语中，典 型的滥用者表现为使Cmax最大化而使AUC最小化，或可选地使Cmax/AUC比最大化。
[0007] 在一些实例中，滥用者饮酒并服食速释和/或延迟释放制剂W更加快速地达到"亢 奋"。有时，滥用者将制剂置于水或酒中，从而W加速方式提取药物。已知运些液体的共施用 有时降低药物施用后达到血浆峰浓度和Cmax的时间。有时，滥用者将制剂置于其他溶剂中， 诸如氣利昂、二氯甲烧、乙醇和丙酬，从而提取药物，然后可将其注射。滥用者从剂型(诸如 片剂）中提取药物所用的另一技术是擦去片剂的包衣，将片剂压成细微的粉末，将粉末置于 无菌水，然后将液体倒入注射器。此外，可通过压碎、娠压和巧嚼而一般物理地破坏该剂型。
[0008] 因为相对简单的方法(压碎、娠压、巧嚼和/或溶解于水或酒中）可用于将单一延迟 释放片剂或胶囊制剂转化成可滥用形式，因此运些常规的剂型实际上未对潜在的滥用者提 供阻碍。
[0009] 由于持续滥用和转移的报道，FDA最近加强了在奥施康定⑥COXYCONTTN?)(控 释盐酸径考酬)片剂的标签中的警告和预防措施部分，该片剂为批准用于治疗中度至严重 疼痛的麻醉药品。奧施康定⑥含有盐酸径考酬（可用强度10、20、40、80和160111旨），一种具有 与吗啡相似的成癒可能性的类阿片激动剂。奧施康定? W控释剂型供应，且旨在为中度至 严重疼痛提供多达12小时的缓解。抑A警告特别陈述了，该片剂必须整片服食，且仅通过口 月良。当该片剂被巧嚼或压碎，并且其内容物被吞咽、鼻吸入鼻孔或溶解并随后静脉内注射 时，控释机制被破坏，且危险剂量的径考酬变得可生物利用，其可能致死运一产品的使用 者，特别是首次使用者。
[0010] 近年来，在几个州内已有对径考酬转移和滥用的许多报道。例如，DEA的药物转移 管制局报道了 2000年1月至2001年6月之间在美国的700例奥施康定麼盗用。运些报道的案 例中的一些产生了严重的后果，包括死亡。
[0011] 径考酬是管制物质法(CSA)的列表1I中的管制药，该法由药品执行管理局(DEA)实 施。虽然事实上列表1I提供了 CSA对批准的药品的可能控制的最大量，实际上执法机构对合 法处方的转移或误用的控制是困难的。虽然滥用、误用和转移是包括径考酬的所有类阿片 的潜在问题，但当在医生的谨慎监管下适当地使用时，类阿片是控制疼痛的医用物质的非 常重要的部分。运种药物的当前可用的制剂被设计用于口服施用，但不包括防止或妨碍诸 如巧嚼、注射和鼻吸的不适当的施用方法的机制。运表示，在美国开大量的合法处方产生了 严重的问题;例如在美国，从1996年至2000年类阿片的医学应用增加了400%。
[0012] 滥用的问题是明显的和长期的，且设计新的抗滥用或防滥用制剂的努力在很大程 度上是不成功的。美国专利号3,980,766描述了渗入可吸收固体，在其水溶液浓缩时，其引 起黏度的迅速增加(凝胶化）。美国专利号4,070,494描述了 W足W向水提取物提供耐药性 的量渗入无毒的水可凝胶化的物质，因此延迟药物的释放。美国专利号6,309,668描述用于 口服施用的片剂，其含有两个或更多个层，其包括在片剂的分离的各层中的一种或多种药 物和一种或多种胶凝剂。运一专利中的实施例全部描述了当与溶解药物所需的水量组合 时，常规速释制剂和产生的片剂形成凝胶;运一剂型因此降低了药物从片剂中的提取率。应 注意，尽管运些组合物可防止通过注射的滥用，运一方法将不能防止通过压碎和吞咽或鼻 吸该制剂的滥用，运些是与奥施康定⑥相关的通常报道的滥用方法。
[0013] 美国专利号6，277，384、6，375，957和6，475，494描述了包括口服活性类阿片激动 剂和口服活性类阿片括抗剂W-定比例组合的口服剂型，当口服递送时，该比例使其在需 要照顾的受治疗者中是有效镇痛但令人厌恶的。尽管运种制剂可成功地防止滥用，其还具 有在合理的患者中产生副作用的可能性。
[0014] 美国专利申请公布号2007/0066537公开了抗滥用类阿片，其中该类阿片结合于烟 酸、生物素或肤。
[0015] 美国专利申请公布号2006/0104909公开了包括类阿片和抗干扰基质的药物组合 物，所述抗干扰基质包括一种或多种粘着的交联聚合物，其能够与类阿片结合W致类阿片 基本不能从聚合物中立即释放。进一步优选的方面使用水不溶性基质材料，包括pH不敏感 的材料，诸如乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸乙締/氯乙締共聚物、丙締酸醋/甲基丙締酸醋 共聚物、聚氧化乙締、径丙基甲基纤维素、径乙基纤维素、径丙基纤维素、甘油=醋、氨化植 物油、甘油=醋聚烷氧基烷基醋、脂肪、蜡和水不溶性的部分降解的蛋白质。表面包衣材料 包括疏水聚合物，诸如药学上可接受的丙締酸聚合物，诸如丙締酸和甲基丙締酸共聚物、甲 基丙締酸甲醋共聚物、甲基丙締酸乙氧基乙醋、甲基丙締酸氯基乙醋、氨基烷基甲基丙締酸 醋共聚物、聚(丙締酸）、聚甲基丙締酸、甲基丙締酸烷基酷胺共聚物、聚（甲基丙締酸甲醋）、 聚（甲基丙締酸酢）、甲基丙締酸甲醋、聚甲基丙締酸醋、聚乙締酷胺和缩水甘油基甲基丙締 酸醋共聚物。在某些优选的实施方案中，丙締酸聚合物由一种或多种甲基丙締酸锭醋共聚 物组成。甲基丙締酸锭醋共聚物为本领域所公知，且在NF XVII中描述为具有低含量的季锭 基团的丙締酸和甲基丙締酸的完全聚合的共聚物。
[0016] 美国专利申请公布号2005/0281748公开了将类阿片结合于脂质或脂肪酸W产生 抗滥用药物。
[0017] 本发明的目的是提供一种药物组合物，其显著降低药物的不适当的施用或使用的 可能性，但当如所示地施用时，能够递送治疗有效的剂量。特别地，本发明迎合对一种药品 的需求，所述药品与常规制剂对比，降低了伴随不适当的施用而出现的"兴奋"效应的出现 的强度、程度、频率和速率。
【发明内容】
[0018] 本发明设及一种抗滥用口服药物组合物，其包括:包括第一聚合物的阻挡层;和包 括第二聚合物基本上覆盖阻挡层的扩散层，其中扩散层结合于阻挡层，并包括非常均匀地 分布在第二聚合物中并在胃肠(GI)道中从扩散层扩散的药物。所述药物组合物可任选地包 括扩展层，其包括可扩展聚合物，并且其中扩展层由阻挡层基本覆盖。
[0019] 本发明还设及一种口服药物组合物，其包括药学上有效量的药物，其中药物组合 物被配制，W致当药物组合物W物理上被破坏的形式施用于受治疗者时，一段时间内药物 从组合物释放的速率基本等于或低于当药物组合物W完整形式施用时的药物释放速率，所 述一段时间选自由2小时、4小时、8小时和16小时组成的组。
[0020] 本发明还设及一种口服药物组合物，其包括药学上有效量的药物，其中药物组合 物被配制，W致当药物组合物W物理上被破坏的形式施用于受治疗者时，一段时间内药物 从组合物释放的量，相比于当药物组合物W完整形式施用时的药物释放的量基本相同或更 低，优选低于20%、更优选低于30%，且最优选低于40%，所述一段时间选自由2小时、4小 时、8小时和16小时组成的组。在本申请的上下文中，短语"基本相同"指在(+/-)30%内、优 选在(+/-)20%内，且更优选在(+/-)10%内。
[0021] 本发明还设及一种口服药物组合物，其包括药学上有效量的药物，其中药物组合 物被配制，W致当药物组合物接触酒或与酒一起服用时，一段时间内药物从组合物释放的 速率，相比于当药物组合物不与酒一起施用时的药物释放的速率基本相同或更低，优选低 于40%、更优选低于30%，且最优选低于20%，所述一段时间选自由2小时、4小时、8小时和 16小时组成的组。
[0022] 本发明还设及一种口服药物组合物，其包括药学上有效量的药物，其中药物组合 物被配制，W致当药物组合物W完整形式施用时，8小时后，至少50%的量的药物被释放，且 当药物组合物W物理上被破坏的形式施用时，1小时后，不超过40%，优选不超过30%的量 的药物被释放。
[0023] 本发明还设及一种口服药物组合物，其包括药学上有效量的药物，其中药物组合 物被配制，W致当药物组合物W完整形式施用时，1小时后，至少90%的量的药物被释放，且 当药物组合物W物理上被破坏的形式施用时，1小时后，不超过75%的量的药物被释放。
[0024] 本发明还设及一种制备抗滥用口服药物组合物的方法，其包括:形成阻挡层，其中 阻挡层包括第一聚合物;并将扩散层应用于阻挡层上W基本覆盖阻挡层，其中扩散层包括 第二聚合物和均匀分布在第二聚合物中的药物;且将扩散层优选地通过物理结合而结合于 阻挡层。
[002引本发明还设及一种制备抗滥用口服药物组合物的方法，其包括:形成扩展层，其包 括可扩展聚合物;并将阻挡层应用于扩展层上W基本覆盖扩展层，其中阻挡层包括第一聚 合物;并将扩散层应用于阻挡层上W基本覆盖阻挡层，其中扩散层包括第二聚合物和均匀 分布在第二聚合物中的药物;且将扩散层优选地通过物理结合而结合于阻挡层。在一些实 施方案中，阻挡层可通过喷雾或干包衣法而应用于扩展层上。
[0026] 本发明还设及一种治疗疾患的方法，其包括向需要其的患者施用本发明的药物组 合物。
[0027] 本发明还设及一种口服药物组合物，其包括药学上有效量的药物，其中药物组合 物被配制，W致当药物组合物W物理上被破坏的形式施用于受治疗者时，兴奋的强度基本 等于或低于施用不含有防滥用的方法的物理上被破坏的生物等效的组合物后实现的兴奋 的强度。
【附图说明】
[0028] 图1是对比适当地(完整)服食根据实施例31制备的片剂和服食磨碎形式的相同片 剂制剂的百分比释放速率与时间的图。为抗滥用径考酬片剂(优选的实施例），在去离子水； 1OORPM;篮法;900mL中的比较体外释放速率，完整片剂相比于磨碎的片剂。
[0029] 图2是对比奥施泉定涵的磨碎的片剂和实施例31的制剂的磨碎的片剂的百分比释 放速率与时间的图。为抗滥用径考酬片剂（优选的实施例），在去离子水；100RPM;篮法； 900mL中的比较体外释放速率，奥施康定RTM相比于抗滥用径考酬片剂。
[0030] 图3是利用微软Excel软件程序制得的显示本发明的特征的体内模拟图。如磨碎片 剂并随后鼻吸磨碎的粉末后所显示的，目前市售的速释或延迟释放的片剂将展示出Cmax-1。相同的片剂当完整摄取时，将显示为Cmax-2,因为吸收的速率将因为胃肠道中的生理学 因素而延迟。本发明的生物等效片剂制剂将显示与Cmax-2曲线相同的特征。然而，本发明的 片剂当磨碎并鼻吸时，将显示为较低的Cmax-3。
[0031] 图4是对比适当地(完整)服食根据实施例31制备的片剂和服食"切开形式"的相同 片剂制剂的的百分比释放速率与时间的图。为抗滥用径考酬片剂(优选的实施例），在去离 子水;IOORPM;篮法;900mL中的比较体外释放速率。
【具体实施方式】
[0032] 本发明的抗滥用药物组合物背后的概念是向患者提供必要量的药物W实现药学 效应(诸如疼痛缓解），而降低潜在的滥用者改造组合物从而经受"亢奋"，或诱导快速死亡 的能力。通常被滥用的，并因此适合于本发明的药物特别包括止痛药物(诸如类阿片）、抗焦 虑发作药物、安眠药和兴奋药。
[0033] 本发明的防滥用组合物在当含有该组合物的剂型的物理完整性被破坏，且产生的 制剂随后被鼻吸、注射或吞咽时，可延迟或至少不显著增加药物从剂型的释放。组