一种富马酸非索罗定缓释胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种西药制剂技术领域，尤其设及一种富马酸非索罗定缓释胶囊，还 设及该缓释胶囊的制备方法。
【背景技术】
[0002] 富马酸非索罗定化学名为2 -(lR)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基)-4-(?甲基） 苯基异下酸醋，是辉瑞公司开发的一个膀脫过度活动综合征治疗新药，2008年10月获得美 国FDA批准上市。富马酸非索罗定属前体药物，口服后在血中经迅速水解转化为5-径基甲基 托特罗定(5-歷T)，后者也是托特罗定的活性代谢物。5 -HMT为毒葦碱受体括抗剂，葦毒碱 受体的作用是收缩泌尿系统膀脫平滑肌和刺激唾液分泌，非索罗定通过抑制运些膀脫受体 的机制发挥作用。
[000引目前在国外上市的剂型为缓释片，一日1次口服用药，有4 mg和8 mg两种规格，一 般治疗2~8周后能获得明显疗效，但是富马酸非索罗定易被水解和氧化，片剂中需要加入 多种稳定剂才能保证制剂的稳定性，将富马酸非索罗定首先制备成缓释微球，将药物包裹 在缓释材料中，可W保证药物持续释放，微球经冷冻干燥后，再装入胶囊壳中制备成缓释胶 囊，由于主药受到缓释材料和胶囊壳的双重保护，能有效避免主药成分被水解和氧化，在减 少稳定剂使用的同时，确保制剂的稳定性。
[0004]乙基纤维素是一种常用的缓释包衣材料，具有良好的成膜性，也可作为缓释微球 的制备材料，目前微球的制备方法主要有有0/0法，0/W及W/0/W法。0/0法和0/W法主要 用于水难溶性药物的包载，W/0/W法多用于水溶性药物包载。
【发明内容】
[000引本发明要解决的技术问题是提供一种新型的富马酸非索罗定口服缓释制剂及其 制备方法，W避免富马酸非索罗定的水解和氧化，增强制剂的稳定性，同时控制富马酸非索 罗定的缓慢释放，方便给药并稳定疗效。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案： 一种富马酸非索罗定缓释胶囊，由富马酸非索罗定缓释微球填装在胶囊壳中而成，所 述的缓释微球由富马酸非索罗定、乙基纤维素和释药调节剂组成，所述的富马酸非索罗定 的质量百分数为1%~40%，乙基纤维素的质量百分数为1%~50%，释药调节剂的质量百分 数为0~40%，优选的，所述的富马酸非索罗定的质量百分数为5%~30%，乙基纤维素的质 量百分数为20%~40%，释药调节剂的质量百分数为0~15%，其中，释药调节剂的质量百分 分数为0 %时，表示不含释药调节剂。
[0007] 进一步的，所述的富马酸非索罗定缓释微球由W1/0/W2双乳化法制备而成。
[0008] 其中，所述的富马酸非索罗定缓释微球的平均粒径为0.5微米~500微米，优选10 微米~250微米。
[0009] 其中，所述的乙基纤维素的粘度为IOcps~600 CPS，优选20 CPS~100 CPS。
[0010] 其中，所述的释药调节剂为?乂4、？￥?脚6、碳酸氨钢、氯化钢、憐酸盐、丙立醇、丙二 醇、甘露醇中的一种或多种，优选PVP和PVA，更优选PVP。
[0011] 本发明的富马酸非索罗定缓释胶囊囊可W按下述方法制备： (1) 按照处方量取富马酸非索罗定、乙基纤维素和释药调节剂，将释药调节剂和富马酸 非索罗定溶解于水中配成释药调节剂的质量百分浓度为0%~20%的溶液，作为内水相Wl， 乙基纤维素溶于有机溶剂中配成质量百分浓度为1%~50%的溶液，作为有机相0,将表面活 性剂溶于水中配成质量百分浓度为0%~20%的溶液，作为外水相W2; (2) 将内水相Wl加入有机相0中，超声乳化形成均匀的初乳W1/0; (3) 初乳W1/0加入外水相W2中，超声乳化形成复乳W1/0/W2; (4) 复乳W1/0/W2通过揽拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，干燥后即 得富马酸非索罗定缓释微球； 巧)将步骤(4)制得的富马酸非索罗定缓释微球装入胶囊壳中，得到富马酸非索罗定 缓释胶囊。
[0012] 本发明所述的释药调节剂的质量百分浓度为0%~20%，优选5%~10%。
[0013] 本发明所述的有机溶剂为不与水混溶且易挥发的有机溶剂，可选自乙酸乙醋、二 氯甲烧或氯仿，优选二氯甲烧。
[0014] 本发明所述的表面活性齐Ij可可选自下列之一:PVA、Tween80、Tween20,十二烷基硫 酸钢、十二烷基苯横酸钢、聚氧乙締40脂肪酸醋或单硬脂酸甘油醋，优选Tween20和PVA， 述表面活性剂溶于水中配成质量百分浓度为0%~20%的溶液，优选表面活性剂的质量百 分浓度为2%~6%。
[001引本发明中有机相0与外水相W2的比例通常为1:1~1:200,优选1:5~1:15。
[0016] 本发明中所述的超声乳化设备为超声乳化仪，超声功率为IOOW~500W，优选200W ~400W,超声时间为3min~20min,优选5min~lOmin。
[0017] 除了富马酸非索罗定外，本发明还可W适用于其他水溶性药物乙基纤维素缓释胶 囊的制备。
[0018] 本发明设及的富马酸非索罗定缓释胶囊具有W下有益效果： (1) 本发明通过W1/0/W2双乳化法制备乙基纤维素包载富马酸非索罗定的微球，将微球 装入胶囊壳中制备成缓释胶囊，既可W保证药物持续释放，又能避免主药成分水解和氧化， 在减少稳定剂使用的同时，确保制剂的稳定性； (2) 所选辅料常见，制备工艺简单，条件溫和，不需大型仪器，易于推广。
【具体实施方式】
[0019] 为了更清楚地说明本发明的优点和特点，下面结合实施例对本发明的具体实施方 式作进一步描述，本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制 性的，不应W此限制本发明的保护范围。
[0020] 实施例1富马酸非索罗定缓释胶囊的制备 (1)取富马酸非索罗定0.1 g溶于2mL水中配成质量百分浓度为5%的溶液，作为内水相 Wl，将粘度为45CPS的乙基纤维素5.7g溶于IOmL二氯甲烧中配成质量百分浓度为30%的溶 液，作为有机相O，将3.1评VA溶于IOOmL水中配成质量百分浓度3 %的溶液，作为外水相W2; (2) 将内水相Wl加入有机相O中，功率300W超声乳化8min形成均匀的初乳Wl/0; (3) 初乳W1/0加入外水相W2中，功率300W超声乳化Smin形成复乳W1/0/W2; (4) 复乳W1/0/W2通过揽拌挥发除去有机溶剂，分离出固体后，用水清洗3次，干燥后即 得富马酸非索罗定缓释微球； 巧)将步骤(4)制得的富马酸非索罗定缓释微球装入胶囊壳中，得到富马酸非索罗定 缓释胶囊。
[0021] 实施例2富马酸非索罗定缓释胶囊的制备 (1) 取富马酸非索罗定0.5 g和0.25 g PVPK30溶于2mL水中配成富马酸非索罗定和 PVPK30质量百分浓度分别为20%和10%的溶液，作为内水相Wl，将粘度为45cps的乙基纤维素 5.7 g溶于IOmL二氯甲烧中配成质量百分浓度为30%的溶液，作为有机相0,将3.1 g PVA溶 于IOOmL水中配成质量百分浓度3%的溶液，作为外水相W2; (2) 将内水相Wl加入有机相0中，功率300W超声乳化Smin形成均匀的初乳W1/0; (3) 初乳W1/0加入