一种埃索美拉唑镁肠溶片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂领域，具体设及一种埃索美拉挫儀肠溶片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 随着现代人们生活节奏的加快、压力变大、生活不规律等健康损伤因素增多，胃病 发生率也越来越高，人的一生中几乎都会不同程度的发生慢性或急性的胃肠病，年龄越大， 发病率越高。胃食管反流病(Gas化oeso地ageal Reflux Disease,G邸D)是常见的胃病之 一，指胃十二指肠内容物反流入食管引起烧屯、等症状，可引起反流性食管炎，和咽喉、气道 等食管W外的组织损害。
[0003]质子累抑制(proton pump inhibitors,PPIs)剂作为治疗消化性溃瘍的首选药物 之一，其作用机制是与体内胃壁细胞r-K+ATP酶共价结合，抑制该酶的活性、抑制胃酸的分 泌。新型的PPIs类药物埃索美拉挫(S-奥美拉挫），其抑酸效果要强于奥美拉挫，原因是S-奥 美拉挫在人体内更为稳定，继而延长其有效血药浓度的持续时间，延长了抑制胃酸的时间。 其pH值的控制能力明显强于其它PPIs,与儀离子成盐后改变了其化学性质，不同于奥美拉 挫需要在避光低溫防潮等条件下保存，儀盐分子中含=个结晶水，=水合埃索美拉挫儀 化som邱razoleMa即esiumT;rihy化ate，EMZ-Mg)微溶于水，是颗粒状结晶，室溫放置五年 W上，不变色，含量不下降。但是，由于埃索美拉挫儀结构中亚讽基的存在，药物在酸性介质 中仍极其敏感，易被酸性化合物催化快速降解。其在碱性介质中有可接受的稳定性，在 P册.8的缓冲溶液中25°C下埃索美拉挫儀盐的半衰期为19小时，37°C下半衰期为8小时。 [0004] 口服埃索美拉挫儀类制剂后，其血浆清除慢，首过效应少，血浓度和生物利用度较 奥美拉挫或R型异构体高。临床资料表明，埃索美拉挫儀在控制反酸、胃及十二指肠溃瘍、胃 食管反流病及反流性食管炎所引起的上腹部疼痛等症状方面具有起效快、副作用小、疗程 短、疗效可靠、作用持久稳定等优点。
[000引国内上市的商品名为"耐信"的埃索美拉挫儀肠溶片，是一种微丸片，即先制备肠 溶微丸再与辅料混合后压片、包衣而得。但微丸压片存在技术难度，既要保证微丸在每个片 剂中的均匀分布又要保证压片后微丸的包衣膜不被破坏。
[0006] 因此，本发明旨在不影响药物疗效、药品质量的前提下，提供一种简单可行的埃索 美拉挫儀肠溶片剂的制备方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种埃索美拉挫儀肠溶片剂及其制备方法，使用该方法制得 的埃索美拉挫儀肠溶片，其特征在于保证碱液中快速崩解、释放度良好的前提下，减小批间 释放度差异，易于工艺放大和工业化生产，有较大的实用价值。
[0008] 埃索美拉挫儀原料药的溶解度较小，在体内的溶解吸收较差，大大限制了其在人 体内药效的发挥。根据Noyes-WMtey方程，由于颗粒粒径减小导致的比表面积增加和高润 湿性可W促进颗粒的快速溶解，提高水不溶性药物的溶解度和溶解速率。本发明将埃索美 拉挫儀原料药进行微粉化，药物粒径(Dw)不大于50WH，通过减小药物粒径改善药物的溶解 速率。
[0009] 本发明的埃索美拉挫儀肠溶片剂，由W下部分组成：（1)由埃索美拉挫儀和药用辅 料组成的片忍；（2)由包衣材料和抗粘剂组成的隔离层；（3)由甲基丙締酸共聚物和药用辅 料组成的肠溶层。
[0010] 本发明片忍中的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几 种，重量为片忍重量的70~90%;崩解剂选自交联聚维酬、交联簇甲基纤维素钢、簇甲基淀 粉钢、低取代径丙基纤维素中的一种或几种，重量为片忍重量的4~10%;粘合剂选自径丙 甲纤维素、聚维酬、径丙基纤维素中的一种或几种，重量为片忍重量的1~5%;润滑剂选自 硬脂酸儀、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种，重量为片忍重量的0.1~5%。
[0011] 本发明埃索美拉挫儀肠溶片的隔离层包衣材料选自径丙甲纤维素、径丙基纤维素 中的一种或几种，重量为隔离层重量的50~80%;抗粘剂优选滑石粉，重量为隔离层重量的 20~50%;隔离层包衣增重为片忍重量的2~10%;既能很好地将片忍和肠溶层完全隔离 开，又不至于偏厚。
[0012] 本发明埃索美拉挫儀肠溶片的肠溶层主要由甲基丙締酸共聚物（优选尤特奇 L30D-55)和增塑剂、抗粘剂组成；甲基丙締酸共聚物的重量为肠溶层重量的65~95%;增塑 剂重量为肠溶层重量的0.1~20%，抗粘剂重量为肠溶层重量的0.1~5%。研究发现肠溶层 增重对片剂的质量影响较大，当肠溶层包衣增重低于3%时，在酸液中不稳定，衣膜胀破，药 物降解变色；当肠溶层包衣增重高于10%时，由于肠溶衣膜过厚，在pH6.8缓冲液中释放度 明显降低。本发明最终确定肠溶层包衣增重为隔离片重量的3~10%，制得的片剂在盐酸介 质中2小时稳定，在P册.8缓冲液中释放度良好。
[0013] 本发明的埃索美拉挫儀肠溶片制备方法为：按照处方量称取主药、稀释剂、崩解 剂，混合均匀后加入粘合剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压制片忍，于 包衣锅中包制隔离层和肠溶层。其制备工艺简单，设备要求低，生产量大，产品质量可控，重 现性和稳定性好，适合工业化大生产。
【附图说明】
[0014] 图1为实施例1埃索美拉挫儀肠溶片和参比制剂在P册.如溝酸盐缓冲液中释放曲线
[0015] 图2为实施例2埃索美拉挫儀肠溶片和参比制剂在P册.如溝酸盐缓冲液中释放曲线
[0016] 图3为实施例3埃索美拉挫儀肠溶片和参比制剂在P册.如溝酸盐缓冲液中释放曲线
[0017] 图4为实施例4埃索美拉挫儀肠溶片和参比制剂在P册.如溝酸盐缓冲液中释放曲线 【具体实施方式】 [001引实施例1 [0019]处方组成；
[0021 ] 制备工艺：
[0022] (1)片忍的制备
[0023] 按照处方量称取主药、预胶化淀粉、乳糖、交联簇甲基纤维素钢，混匀，用适量PVP k30水溶液作为粘合剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入处方量硬脂酸儀，混合均匀后压制片 忍。
[0024] (2)隔离层包衣
[002引将HPMC E5加入至适量纯化水中，揽拌溶解后，加入滑石粉配制成混悬溶液，过筛， 揽拌备用。将片忍置于包衣锅中，包隔离层。
[0026] (3)肠溶层包衣
[0027] 将雅克宜93F19255分散于适量纯化水中，配制成固含量20%的混悬溶液，过筛，揽 拌备用。将隔离片置于包衣锅中，包肠溶层。
[0028] 实施例1-4释放度的测定方法：
[0029] 参考埃索美拉挫儀肠溶片进口标准，采用释放度测定法第二法装置，制剂在 O.lmol/L盐酸溶液中耐受2小时后加入碱液配制成pH6.8的憐酸盐缓冲液，继续释放45分 钟。经过盐酸介质耐受2小时后取样时间点为5min、lOmin、15111；[]1、2〇111；[]1、3〇111；[]1、45111；[]1。每个 时间点取样5mL用0.45