香菇菌多糖的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物化学领域，具体地，设及香茹菌多糖的应用。
【背景技术】
[0002] 炎症性肠病（inflammato巧bowel disease, IBD)是病因和发病机制尚不明确的 大肠粘膜慢性非特异性炎症，W腹痛、腹泻、粘液脈血便、和里急后重等为主要临床表现， 是W结肠粘膜慢性炎症和溃瘍为病理特点的炎症性肠道疾病。近年来由于社会压力增 加，饮食结构与生活习惯改变，其发病率呈迅速增长趋势。炎症性肠病包括溃瘍性结肠炎 OJlcerative Colitis, UC)和克罗恩病（Crohn's Disease, CD)。溃瘍性结肠炎 OJlcerative Colitis, UC)的病理特点为直肠、乙状结肠部位为主的粘膜弥漫性充血、水肿、糜烂及浅溃 瘍形成，病变亦可延伸至近端结肠。UC的病变主要累及结肠粘膜层和粘膜下层，范围多自远 段结肠开始，可逆行向近段发展，甚至累及全结肠及末段回肠，呈连续性分布。临床上呈慢 性病程，其复发率高达71 %，同时患者发生结肠癌的比例明显增加，预后较差，且目前尚无 特异性且副作用小的治疗药物，临床常用治疗药物柳氮横胺化晚、糖皮质激素、免疫抑制剂 等虽取得一定疗效，但药物副作用大且仍有一部分患者对疗效并不满意，为消化系统疾病 中常见的难治性疾病。
[0003] 炎性肠病的发病机制目前尚不清楚，但有证据显示IBD的发生与免疫、遗传、环境 及感染因素有关，免疫因素在其中发挥着重要作用，由活化的淋己细胞、单核一巨隧细胞所 分泌的作为免疫调节剂的促炎性细胞因子TNF-0、比-6、IL-8等参与了肠黏膜炎性反应的 起始和发展过程，在正常或异常的肠道免疫反应中起重要的作用。目前认为遗传易感性、粘 膜免疫和肠道微生态环境可能共同参与了其疾病的发生和进展。
[0004] 目前对该结肠炎的治疗主要W灌肠为主。灌肠可W使药物直接和病变部位接触并 减少药物的全身副作用。目前用于灌肠的药物主要有柳氮横胺化晚，各种糖皮质激素 W及 一些免疫抑制剂。柳氮横胺化晚其血清横胺化晚及其代谢产物的浓度（20~40 μg/ml)与 毒性有关，浓度超过50 y g/ml时具毒性；糖皮质激素及免疫抑制剂虽有一定疗效但药物副 作用大且仍有一部分患者疗效并不满意，部分药物会通过炎症的粘膜被吸收入血因此会导 致患者浮肿、血糖升高。因此研究高效安全且价格合适的药物对结肠炎患者有很重要的意 义。近年来，也有不少研究人员主张中药治疗结肠炎，但中药治疗方法偏于弥散，其分型诊 断，辩证施治缺乏客观、微观和定性定量的衡量标准，动物实验仅见对常规指标和病理学观 察，尚欠深入；且复方制剂的组成复杂，难W明确其发挥作用的主要成分。因此迫切需要开 发疗效确切、副作用小且价格低廉的治疗炎性肠病的药物。 阳0化]多糖是一类源于高等植物、动物细胞膜和微生物细胞壁，由10个W上单糖聚合而 成的多聚糖，是由醒糖或酬糖通过巧链连接而成的天然高分子化合物，其分子量一般为数 万甚至达数百万，多糖是一类具有生物生理活性和特殊保健功能的多糖类物质，是构成生 命的四大基本物质之一。它不仅为生物提供骨架结构和能量来源，还广泛参与细胞各种生 理过程的调节。1958年日本学者首先从香茹中分离出具有0-葡聚糖结构的抗肿瘤多糖， 此后，多糖的研究工作全面展开，人们不断从动物、植物、微生物中获取各种多糖，并对其生 物活性进行深入研究。研究发现，多糖最主要的生物活性体现在对机体免疫系统功能的调 节上。多糖对机体免疫调节作用机制包括：激活巨隧细胞和自然杀伤细胞使其产生相关的 细胞因子；活化B淋己细胞和T淋己细胞；激活补体系统。
[0006] 从香茹子实体中经水、醇提取的香茹多糖仅具有中医辩证理论中的扶正、固本的 作用，主要成分为葡聚糖肤，分子量约为40-80万。香茹菌多糖为采用特殊香茹菌种的菌丝 体经深层液体培养后提取制得的一种重要的具有生理活性的多糖类生物反应调节剂。香茹 菌多糖的主要成分为甘露聚糖肤，即a键合的甘露糖与肤的结合体。其多糖部分W甘露 糖为主，其次为半乳糖、葡萄糖、木糖和岩藻糖；肤链则由天口冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸、谷 氨酸等18种L型氨基酸组成。目前在临床上主要用于因自身免疫功能低下而引起的多种 疾病，并用于慢性病毒性肝炎、保肝治疗；也可W作为肿瘤化疗的辅助药物，疗效确切。但 是，目前关于香茹菌多糖在炎症性肠病中的应用尚无相关报道。因此在深入了解其发病机 制的基础上开发新型的治疗炎症性肠病的药物迫在眉睫。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术中用于治疗炎症性肠病的药物疗效不佳的缺陷，本发明提供了一种 香茹菌多糖在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用。
[0008] 在上述应用中，香茹菌多糖在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用包括：香茹菌 多糖在制备治疗溃瘍性结肠炎和克罗恩病的药物中的应用。
[0009] 在上述应用中，香茹菌多糖中的多糖含量在60重量％ W上。
[0010] 在上述应用中，香茹菌多糖对人的有效治疗剂量为0. 83~3. 32mg/kg/d。
[0011] 在上述应用中，治疗炎症性肠病的药物包含香茹菌多糖、香茹菌多糖在药学上可 接受的盐、醋、水合物或它们的组合W及辅料。
[0012] 在上述应用中，治疗炎症性肠病的药物选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口 服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、町剂、露剂、膜剂或它们的组合。
[0013] 在上述应用中，治疗炎症性肠病的药物的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷 雾、吸入或它们的组合。
[0014] 与从香茹子实体中经水、醇提取的香茹多糖不同，本发明提供的香茹菌多糖具有 显著的生物活性，它的作用类似一种宿主免疫增强剂，能够刺激关键细胞的成熟、分化和增 殖，改善宿主机体平衡，达到恢复或提高宿主细胞对淋己因子、激素及其他生物活性因子的 反应性作用。本发明的发明人发现NF- K B的活化对IL-8, IL6等炎症相关基因转录的调节 与炎症性肠病关系密切。本研究结果表明，香茹菌多糖可W抑制炎性肠病模型小鼠肠粘膜 组织中NF- K B的核转位，且可W降低血清中IL-8和IL-12的含量，从而可W有效地治疗炎 症性肠病。
[0015] 本发明提供的香茹菌多糖采用特殊香茹菌种发酵，不同于香茹多糖的扶正、固本 作用，具有很好的生物活性，可通过调节机体的免疫功能，使肠道局部的免疫状态恢复正 常，并抑制炎细胞释放炎症因子，降低血清中IL-8和IL-12的含量，抑制肠道局部素乱的炎 症反应，最终干预炎性肠病病程的发生和进展；可W明显减轻慢性溃瘍性结肠炎慢性期、急 性期W及克罗恩病小鼠结直肠粘膜的炎症、水肿程度，并可W有效地修复病变小鼠结直肠 的粘膜损伤，使溃瘍愈合，明显缩小病变小鼠结直肠粘膜的损伤范围，并且可W有效地治疗 病变小鼠的腹泻。因此，本发明提供的香茹菌多糖可W有效地治疗溃瘍性结肠炎W及克罗 恩病。
[0016] 发明提供的治疗炎性肠病药物的优势在于：该药物作用机制明确，药效确切，具有 很好的应用前景，患者不仅容易接受，且价格低廉、来源广泛、容易获取，还便于了解患者对 药物的反应。此外，香茹多糖将改变已有慢性肠炎药物的市场格局，成为一种可长期服用、 安全、副作用低的临床药物。
【附图说明】
[0017] 图1是香茹菌多糖对DSS诱导的结肠炎急性期结直肠长度、大体及组织病变的影 响的示意图；
[0018] 图IA是香茹菌多糖对DSS诱导的结肠炎急性期结直肠长度影响的示意图；
[0019] 图IB是香茹菌多糖对DSS诱导的结肠炎急性期结直肠大体病变影响的示意图；
[0020] 图IC是香茹菌多糖对DSS诱导的结肠炎急性期结直肠组织显微镜下病变影响的 不意图；
[0021] 图2是香茹菌多糖对DSS诱导的结肠炎急性期结直肠长度的影响，#，与空白对照 组相比，P<〇. 05 ;*，与DSS模型对照组相比，P<0. 05 ;
[0022] 图3是香茹菌多糖对DSS诱导的结肠炎急性期大体病变评分的影响，#，与空白对 照组相比，P<〇. 05 ;*，与DSS模型对照组相比，P<0. 05 ;
[0023] 图4是香茹菌多糖对DSS诱导的结肠炎急性期组织病变评分的影响，#，与空白对 照组相比，P<〇. 05 ;*，与DSS模型对照组相比，P&l