延迟释放的药物制剂的制作方法
【专利说明】延迟释放的药物制剂
[0001] 本发明涉及延迟释放的制剂，其具有含药物的核心和用于提供药物直至结肠的延 迟释放的包衣。尤其是，本发明涉及隔离层用于加速当药物到达肠时的初始释放的用途。
[0002] 将药物靶向至肠众所周知，且已经已知超过100年。通常，药物的靶点是小肠，尽管 结肠可以用作实现局部治疗或全身治疗的方法。对药物包衣的需求根据靶点位置而不同。 为到达结肠，药物需要通过小肠，且因此需要预期在结肠中释放药物、不在小肠中释放药物 的延迟释放包衣。
[0003] 用于在小肠中释放的包衣产品通常使用以pH依赖方式溶解或崩解的聚合物包衣。 在胃的低PH环境中，聚合物包衣是不溶解的。然而，在到达小肠后，pH升至5及以上，且聚合 物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣包含可离子化的羧酸基团。在较高的pH水平，所述羧酸 基团离子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。常用的该类型聚合物包括Eudragit'? L和 Eudragit?s〇
[0004] 已知多种通过确保药物的较早释放而改善在小肠中的释放的方法。US2008/ 0200482是多个公开了部分中和羧酸基团以降低崩解发生处的pH的参考文献之一。W02008/ 135090公开了片剂，其带有部分中和物质的内层包衣，及较少中和或没有中和的外层包衣。 这据说是当从胃转移出时在较早的时间点引起崩解。
[0005] 药物在结肠中的释放通常需要备选的方法。结肠易感多种疾病，包括炎症性肠病、 肠易激综合征、便秘、腹泻、感染和癌症。在这些情况下，靶向结肠的药物可最大化治疗的疗 效。也可将结肠作为药物进入体循环的入口。已经为结肠药物递送开发了多种制剂，包括前 药及配方剂型，后者更加常见，因为该理念已被证明可应用于其他药物。
[0006] 在开发结肠药物递送剂型中，通过将天然多糖(是常驻结肠细菌多种酶的底物）用 作载体材料，也利用结肠内细菌的种群密度更高这一点。这些材料可完整地通过上胃肠道 区，但在进入结肠后被消化。至今已研究的材料包括:直链淀粉、果胶、脱乙酰壳多糖和半乳 甘露聚糖。
[0007] 将该细菌酶方法的多糖用于结肠药物递送的一个主要的吸引力是，所用材料是食 品级的，所以可安全地用于人类。常把它们用作包衣或作为基质载体掺入核心材料，而当它 们进入结肠后被结肠细菌酶消化导致释放所载药物。该制剂的一个实例使用直链淀粉包 衣，公开于EP0343993A(BTG International Limited)。
[0008] EP0502032A(British Technology Group Ltd)教导了用于含活性化合物的片剂 的含成膜纤维素或丙烯酸酯聚合物材料和无定形直链淀粉的外层包衣的应用。所用的聚合 物材料是不依赖pH释放的聚合物材料。
[0009] Journal of Controlled Release中的一篇文章（Milojevic等；38; (1996);75-84)报道了关于将一系列不溶性聚合物掺入直链淀粉包衣以控制直链淀粉膨胀的研究结 果。评价了一系列纤维素和基于丙烯酸酯的共聚物，发现市购可得的乙基纤维素 (Ethocel?)最有效控制膨胀。使用了依赖于pH的可溶性包衣--Eudragit? Lioo，但仅 用于多层系统，所述多层系统包含用直链淀粉内层包衣包被后再用Eudragit_?Lioo外层 包衣包被的生物活性物质。
[0010] W099/21536A(BTG International Limited)公开了另一种基于直链淀粉的包衣 组合物。该包衣组合物包含直链淀粉和由非水溶性的纤维素或丙烯酸酯聚合物材料制成的 非水溶性不依赖于pH的成膜聚合物的混合物。
[0011] W099/25325A(BTG International Limited)也公开了包含直链淀粉和乙基纤维 素(优选)或不溶性的丙烯酸酯聚合物(备选)的缓释包衣。该包衣组合物还包含增塑剂及具 体应用于制备包含在60°C以上不稳定的活性物质的剂型的方法，因为该组合物在低于该温 度下制成。
[0012] W003/068196A(Alizyme Therapeutics Ltd)公开了有生物活性的泼尼松龙间苯 磺酸钠的特异性缓释包衣，其包含玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯。
[0013] GB2367002(British Sugar PLC)公开了在缓释包衣中使用多糖而不是无定形直 链淀粉。实例包括瓜儿胶、刺梧桐树胶、黄芪胶和黄原胶。将这些多糖微粒分散于由例如纤 维素衍生物、丙烯酸聚合物或木素制成的非水溶性成膜聚合物基质中。
[0014] W001/76562A(Tampereen Patenttitoimisto Oy)公开了含有药物和用于控制其 释放的脱乙酰壳多糖（由壳多糖得到的多糖）的口服药物制剂。将该药物和脱乙酰壳多糖混 合成均匀的机械性粉状混合物，其经制粒，再任选地制成片剂。可使用肠溶聚合物(如甲基 丙烯酸共聚物)进行制粒，或可将颗粒包于疏松的肠溶包衣内提供。
[0015] W02004/052339A(Salvona LLC)公开了依赖于pH的药物释放系统，其是固体疏水 性纳米球的自由流动的粉剂，其包含包入pH-敏感性微球胶囊内的药物。所述纳米球由药物 结合錯材料制成，pH-敏感性微球由pH-敏感性聚合物(如Eudragifli聚合物)结合水-敏感 性材料(如多糖)制成。
[0016] European Journal of Pharmaceutical Sciences中的一篇文章 （Akhgari et al;28;MarCh 2006;307-314)报道了将某些聚甲基丙烯酸酯聚合物尤其用于控制菊粉膨胀 的研究结果。所检测的聚甲基丙烯酸酯聚合物是Eudragit? R s、Eudragit? R L、 Eudragit也 R s 和 Eudragit? R L 的 1:1 混合物、Eudragit? F s 及 Eudragit? R s 和 Eudragit?s的 1:1混合物。
[0017] US5422121(R6hmGmbH)公开了被包入壳材料的具有含至少一种活性成分的核 心的口服剂型，所述壳材料包含在结肠内分解的多糖，及与其混合的成膜聚合物。多糖与成 膜聚合物的重量比为1: 2至5:1，优选1:1至4:1。可以使用耐胃液性隔离层来制止活性成分 从核心的过早扩散。参考文献尤其例证了具有Eudragit? L30D内隔离层和含 EudragiPi^OD和瓜尔胶的外层的片剂(实施例2)。
[0018] W096/36321A公开了含核心（包含比沙可啶）和用于核心的肠聚合物包衣(包含至 少一种内层包衣层和外层包衣层）的口服剂型。所述或各内层包衣层是在约5至约6.3的pH 开始溶于含水介质中的肠聚合物，且外层包衣层是在约6.8至约7.2的pH开始溶于含水介质 中的肠聚合物。所述用于内层的肠聚合物包衣材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素；乙酸偏苯 三酸纤维素;羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯;醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯;聚醋酸乙烯邻 苯二甲酸酯；聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:1;聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯）1:1;及其 可配伍混合物。
[0019] 赫尔辛基大学药学学院药学系的Heini Kari于2009年9月2日名称为"An investigation of combined pH-and bacterialIy-triggered oral colon targeted drug delivery system"的摘要公开了具有用于本结肠释放的经加热处理的多糖/ Eudragit? S包衣和HPMC粉衣的片剂制剂。在所述摘要中几乎没有提供制剂的细节。例如 并没有提供多糖的特性、多糖与Eudragit? S在包衣中的比例和任何赋形剂的比例。然而， 其公开了具有经热处理的包衣且特别是具有HPMC粉衣的片剂在常规溶解测试中在一种酶 的存在下具有比全有机包衣"更佳"的药物释放特性。并没有提供如何或为何所述药物释放 特性更佳的细节，尽管作者猜测原因可能在于因为其中并不存在多糖颗粒的更均匀的包衣 结构。
[0020] 在Liu等人的标题为"A novel concept in enteric coating:A double-coating system providing rapid drug release in the proximal small intestine" 的文章 (J.Cont.Rel. 133(2009)119-124)中，公开了在类似于小肠上部的条件下加速从具有含部 分中和的Eudragit?丄30D-55和有机酸的内层包衣和标准Eudragit?L 30D-55的外层 包衣的双包衣体系的片剂中释放泼尼松龙。将内层包衣在?ο %柠檬酸或己二酸存在下中和 至pH5.6。所述片剂不具有隔离层。
[0021] 在Liu等人名称为"SEM/EDX and confocal microscopy analysis of novel and conventional enteric-coated systems" 的论文（Int .J.Pharm· 369(2009)72-78)中公开 了从用部分中和的Eudragit?L 30D-55和有机酸的内层包衣和标准Eudragit?L 3〇D- 55的外层包衣的片剂中比从单独用Elldragit?L 30D-55包衣、具有或不具有HPMC粉衣的 片剂中更快速地释放泼尼松龙。双重包衣的片剂不具有HPMC的粉衣，尽管所述论文的作者 观察到药物从具有HPMC粉衣的单肠溶衣的片剂释放比从具有粉衣的单肠溶衣片剂释放更 快。
[0022] 在Liu等人的名称为"A novel double-coating approach for improved pH-triggered delivery to the ileo-colonic region of the gastrointestinal tract" 的论文(Eur.J.Pharm.Biopharm. 74(2010)311-315)中也报道了泼尼松龙从用含部分中和 的Eudragit S和缓冲液的内层和标准Eudragit S的外层包衣体系包衣的片剂中的体外初 始释放(于Krebs缓冲液(pH 7.4)中在0.1 M HCl中2h之后）比从不具有内层的片剂更快。该 论文中所公开的片剂均不具有隔离层。
[0023] W02007/122374A公开了结肠药物递送制剂，其中使用了 pH依赖的成膜聚合物材料 和多糖、诸如淀粉的混合物。尽管已知该制剂显示药物的延迟释放、随后相对快速的释放， 但如果药物释放在结肠中在引发触发之后甚至更快则会更优选。
[0024]根据本发明的第一个方面提供了用于在受试者的肠中加速从口服施用至所述受 试者的延迟释放的药物制剂的药物释放的隔离层，所述制剂包括：
[0025] 包含所述药物的核心；
[0026] 将所述核心包衣的所述隔离层;和
[0027] 外层包衣，用于提供所述药物的肠释放，所述外层包衣包括外层和内层，
[0028]其中所述外层包含具有约pH 5或以上的pH阈值的pH依赖性可溶性聚合物材料，和
[0029] 其中所述内层包含可溶于肠液或胃肠液中的可溶性聚合物材料，所述可溶性聚合 物材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物和非离子聚合物，条件是当所述可溶性聚合物材 料是非离子聚合物时，所述内层包含选自缓冲剂和碱的至少一种添加剂。
[0030] 本发明人已发现，在这样的制剂中使用隔离层加速了当所述制剂暴露至结肠中所 发现的PH条件时的药物的初始释放。该结果完全是不可预期的。本发明人出于防止在片剂 边缘处的溶蚀的目的在包衣之前引入隔离。他们完全期望另外的层以与常规的知识一致地 进一步延迟释放。然而，他们惊讶地观察到，所述隔离层并非延迟初始释放，而是实际上当 将包衣的片剂暴露至结肠 PH时加速了初始释放。本发明人没有意识到可以预期这样的结果 的任何文献。
[0031] 所述隔离层还通过防止初始释放随着时间减速而改进了制剂在储存期间的稳定 性。
[0032] 在优选的实施方案中，所述隔离层包含成膜非离子聚合物，如HPMC或PVA，且其通 常具有约Img聚合物/cm2至约5mg聚合物/cm 2的厚度。
[0033] 在一些实施方案中，所述pH依赖性可溶性聚合物材料是所述外层中的单独的成膜 聚合物。然而，在其它优选实施方案中，所述外层具有对结肠细菌的攻击敏感的可消化的 (或"第一"）聚合物材料例如多糖与PH依赖性可溶性(或"第二"）聚合物材料的混合物。
[0034] 可溶于肠液或胃肠液中的可溶性(或"第三"）聚合物材料通常是部分或完全中和 的聚羧酸聚合物。在这些实施方案中，所述PH依赖性可溶性(或"第二"）聚合物材料通常是 与内层的聚合物相同类型但非中和的或所述可溶性(或"第三"）聚合物材料部分中和程度 更低的聚羧酸聚合物。
[0035] 根据本发明的实施方案的制剂具有比设计用于在结肠中特定部位释放的对比的 包衣优异的结肠-释放性质。在这一点上，当与对比的结肠释放制剂比较时，药物从根据本 发明的实施方案的制剂中的释放显示在结肠中加速。本发明人相信，在本发明范围内的其 它制剂也应当具有比设计用于在小肠，尤其是近端小肠中特定部位释放的对比的包衣优异 的释放性质。广义上讲，可以通过选择pH依赖性可溶性聚合物材料控制其中发生初始释放 的肠的区域。
[0036]不希望被任何特定的理论所束缚，本发明人认为一旦肠液或胃肠液渗透外层，则 内层在外层之前开始溶解从而在核心和外层之间形成流体区域。所述流体区域不仅促进外 层从内部的溶解和/或崩解，而且软化并开始分散核心，从而使得当外层降解时，药物从核 心更快地释放。
[0037]在一些实施方案中，由隔离层提供的另外的加速很可能是由于酸性核心（例如包 含5ASA的核心)与碱性内层之间的隔离效果。在这些实施方案中，本发明人相信隔离层防止 或限制了酸性药物在碱性内层上的效果，而没有对促进外层的加速溶解的碱度进行补偿 和/或克争。
[0038]优选的是所述可消化的（或第一）聚合物材料包含至少一种选自以下的多糖：淀 粉；直链淀粉；支链淀粉；脱乙酰壳多糖；硫酸软骨素；环糊精；右旋糖酐；普鲁兰多糖 (pul Iulan);角叉菜胶;小核菌葡聚糖;壳多糖;凝胶多糖(curdulan)和果聚糖。特别优选的 是所述可消化的(或第一)聚合物材料是淀粉。
[0039]在优选的实施方案中，所述pH依赖性可溶性(或第二)聚合物材料是阴离子聚合物 材料，且更优选地是（甲基)丙烯酸和（甲基)丙烯酸烷基酯的阴离子共聚物。
[0040] 内层的可溶性(或第三)聚合物材料优选是阴离子聚合物材料，且更优选地是至少 部分中和、优选完全中和的（甲基)丙烯酸和（甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物。
[0041] 在优选的实施方案中，第二聚合物材料是与第三聚合物材料在中和之前类型相同 的（甲基)丙烯酸和（甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物。
[0042] 在一个特别有利的实施方案中，本发明涉及延迟释放的药物制剂，其包含含有药 物的核心和用于核心的隔离层和用于所述隔离层的延迟释放的包衣;所述延迟释放的包衣 包含外层和内层，其中外层包含淀粉及（甲基)丙烯酸和（甲基)丙烯酸Ci-4烷基酯的共聚物 的混合物;且内层包含（甲基)丙烯酸和（甲基)丙烯酸Cp 4烷基酯的完全中和的共聚物。
[0043] 对结肠细菌攻击敏感的一些材料例如直链淀粉当暴露于含水液体例如胃肠液时 膨胀。这样的膨胀是不希望的，因为其通常导致药物的过早释放。通过包含具有PH 5或以上 的pH阈值的pH依赖性物质控制膨胀。
[0044]本发明的进一步的技术优点（与例如W001/76562A中公开的制剂相比）是在延长的 时期内（即当包衣完整、且正在溶解/崩解时)基本无药物释放，之后药物相对快速释放。这 与均匀片剂相反，药物从均匀片剂外层逐渐释放，而不是继延迟后的脉冲式释放。
[0045]与W02007/122374A相比本发明的又一个技术优点是当制剂暴露于结肠环境条件 下时药物的加速释放。
[0046]隔离层
[0047]隔离层通常加速药物在肠中从本发明的制剂与没有所述隔离层的等价的制剂相 比的初始释放。
[0048] 对于"加速释放"，本发明人是指当暴露至肠环境时减少在药物的初始释放之前的 延迟，该延迟被称为延滞时间或Tiag。
[0049] 本发明在结肠中加速释放方面具有特别的应用。根据本发明的这些实施方案，在 0.1 M HCl中2h之后在pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间（Tiag)通常减少至少10%，优 选至少20%，更优选至少30 %且最优选至少40 %。在绝对数字方面，在0.1 M HCl中2h之后在 pH 7.4的Krebs缓冲液中的体外延滞时间（Tiag)通常减少至少10分钟，优选至少20分钟，更 优选至少30分钟且最优选至少45分钟。
[0050] 在其它实施方案中，所述隔离层用于加速在受试者的小肠中且尤其是近端小肠中 的药物释放。根据本发明的这些实施方案，在〇. IM HCl中2h之后在适合pH(例如近端小肠的 pH 5.5或回肠的pH 6.8至7.2)的缓冲溶液