医药组成物及其用图
【专利说明】
[00011 本申请案主张于2013年5月6日美国专利申请号61/819,709的效益，其全部内容以 引用的方式并入作为参考。
技术领域
[0002] 本发明是关于用以治疗近视、抑制眼部软骨生成（chondrogenic)蛋白、巩膜软骨 生成(scleral chondrogenesis)和诱发的软骨生成的炎症的医药组成物和方法。
【背景技术】
[0003] 近视(myopia)是由于眼睛的逐步伸长和眼部组织的拉伸所导致。其为重要的公共 健康问题，影响大约25%的美国人口，在一些亚洲国家影响高达80%人口。高度近视的黄斑 病变(maculopathy)已经成为白内障（cataract)、青光眼（glaucoma)、视网膜剥离(retinal detachment)、近视性视网膜变性（myopic retinal degeneration)、视觉障碍（visual impairment)、以及无法治疗的失明的主要原因。
[0004] 光学性和雷射外科矫正技术已被用以改变近视眼睛的折射状态。然而该多个疗法 并不处理眼睛的异常伸长，因此无法治疗高度近视病患的病理的变化。
[0005] 对近视仍然需要更有效和安全治疗。本发明解决此需求。
【发明内容】
[0006] 本文提供包含两种抗软骨生成剂(anti-chondrogenesis agent)的医药组成物。 该医药组成物在治疗近视、降低一或多个软骨生成蛋白及降低巩膜软骨生成是有效的。
[0007] 提供用以治疗近视的方法，该方法包含向需要其的个体投与有效量的非类固醇抗 发炎药(non-steridal anti-inflammatory drug,NSAID)以借此治疗近视。在一实施例中， 用以治疗近视的方法更进一步包含投予有效量的抗蕈毒碱剂(anti-muscarinic agent)。
[0008] 本文亦提供用以减少一或多个眼部软骨生成蛋白的方法，该方法包含向需要其的 个体投与有效量的一或多个抗软骨生成剂以减少一或多个眼部软骨生成蛋白。
[0009] 本文亦提供用以减少巩膜软骨生成的方法，该方法包含向需要其的个体投予有效 量的一或多个抗软骨生成剂以减少巩膜软骨生成。
[0010] 本文亦提供用以减少诱发软骨生成的炎症的方法，该方法包含向需要其的个体投 予有效量的一或多个抗软骨生成剂以减缓在个体内诱发软骨生成的炎症。
[0011] 当与以下的附图和详细说明一同阅读时，本发明将变得显而易见。
【附图说明】
[0012] 图1是为示意地显示近视的机制的图。
[0013] 图2是为显不有或无转形生长因子0(transforming growth factor beta,TGF-β) 治疗的在巩膜干/祖细胞(scleral stem/progenitor cells ,SSPCs)内以β-actin表现标准 化的α平滑肌肌动蛋白（alpha smooth muscle actin，a-SMA)和II型胶原蛋白（collagen type 2，Col2)mRNA的量的长条图图示。数据如delta-delta Ct法测定的，以相对于控制组 样品的倍数变化表示。条带，SD。*表示统计显著。
[0014] 图3是为显示有形觉剥夺性近视(form-deprivation myopia，FDM)的小鼠的巩膜 内α-SMA和Col2的表现的图像集合。区块A为显示在FDM眼睛里巩膜Col2和α-SMA的表现增加 的西方墨点法(western blot)的照片。区块B为密度测定分析的条状图，其显示在在FDM目艮 睛内巩膜C〇12和巩膜a-SMA的水平明显高于控制组眼睛。
[0015] 图4为显示TGF-m、TGF-02和TGF-03mRNA表现在FDM眼睛的RPE-脉络膜复合体 (RPE-chor〇 i d comp I ex)内的水平明显高于控制组眼睛的条状图。
[0016] 图5A区块（西方墨点分析)和图5B区块(条状图）显示有或无阿托平(Atropin)、酮 咯酸(Ketorolac)、双氯芬酸(Diclofenac)，以 10ng/ml TGF-02 治疗的人类 SSPC 内 Col2 和 a-SM的表现图谱。
[0017] 图6为显示在以阿托平眼药水及组合阿托平和酮咯酸眼药水治疗的11个近视个体 内，近视加深的速率(每年屈光度)的条状图。
[0018] 图7为显示无任何治疗的近视个体接着以酮咯酸治疗三个月的近视近展速率的条 状图。
[0019]图8A为显示在形觉剥夺性近视(FDM)的小鼠内的脉络膜内，以GADPH表现标准化的 介白素-6(interleukin 6，IL-6)mRNA的水平高于控制组小鼠的条状图。图8B为显示在脉络 膜内的肿瘤坏死因 necrosis factor-alpha,TNF-a)的水平在FDM小鼠内高于在 控制组小鼠内的条状图。TNF-a表现被酮咯酸眼药水抑制。
[0020] 图9A为显示阿托平(A)、酮咯酸(Xl)和包含阿托平和酮咯酸的医药组成物于TGF-β 2(T2)的存在下在SSPC内在a-SMA表现上的抑制效应的长条图。包含阿托平和酮咯酸的医药 组成物在a-SMA的抑制上有协同效应(synergistic effect)。图9B为显示阿托平(A)、酮略 酸(Xl)和包含阿托平和酮咯酸的医药组成物于在TGF-i32(T2)的存在下在SSPC内在C 〇12表 现上的抑制效应的长条图。包含阿托平和酮咯酸的医药组成物在C〇12的抑制上有协同效 应。
【具体实施方式】
[0021] 定义
[0022]当使用以上和整篇公开中时，除非另有说明，下列术语应当理解为具有下列含意。
[0023] 如用于本文中，单数形式"一 (a)"、"一 (an)"、和"该(the)"包含复数指涉，除非上 下文另有明确说明。
[0024] 如用于本文中，"有效量"包含足以治疗或改善至少一个近视的症状、或降低一或 多个眼部软骨生成蛋白、巩膜软骨生成或诱发软骨生成的炎症的抗软骨生成剂的剂量。
[0025] 如用于本文中术语"治疗(treating)"、"治疗的（treated)"或"治疗（treatment)" 以指称舒缓或结果，且/或减缓或抑制近视加深和/或近视飘移指数的发展。
[0026] 术语"减少"或"减低"包含减缓眼部软骨生成蛋白的形成、巩膜软骨生成、诱发软 骨生成或近视加深的炎症、或近视飘移、或拆解已经被形成的眼部软骨生成蛋白。
[0027] 本发明的治疗剂的药学上可接受的盐包含衍生自合适的碱基，像是碱金属(例如， 钠和钾）、碱土金属（例如，妈和镁）、铵和NX4+(其中XSC 1-C4烷基）的盐类。胺基的药学上可 接受的盐包含有机羧酸盐类，像是酒石酸、脂肪族(aliphatic)、环脂族(cycloaliphatic)、 芳香族(aromatic)、杂环(heterocyclic)、羧酸（carboxylic)和磺酸类的有机酸，像是，举 例，甲酸(formic)、葡萄糖醛酸(glucuronic)、苹果酸(malic)、顺丁稀二酸(maleic)、延胡 索酸（fumaric)、丙酮酸（pyruvic)、天门冬胺酸(aspartic)、谷氨酸（glutamic)、苯甲酸 (benzoic)、邻胺苯甲酸(anthranilic)、甲横酸(mesylic)、水杨酸(salicylic)、羟基苯甲 酸（hydroxy benzoic)、苯乙酸（phenylacetic)、杏仁酸（mandelic)、扑酸（embonic/ pamoic)、甲横酸（methanesulfonic)、乙横酸（ethanesulfonic)、苯横酸 (匕611261168111；1^011；[(3)、泛酸（卩&111：01：11611；[(3)、甲苯横酸（1：011161168111；1^011；[(3)、2-轻乙横酸（2-hydroxyethanesulfonic)、横胺酸（sulfanilic)、硬脂酸（stearic)、藻酸（algenic)、轻丁 酸（hydroxybutyric)、环己胺横酸（cyclochexylaminosulfonic)、半乳糖二酸 (gaIactaric)和半乳糖酸酸(galacturonic acid)和其类似物，乳糖酸（Iactobionic)、延 胡索酸、和琥泊酸（succinic);有机磺酸，像是甲磺酸、乙磺酸、2-轻乙磺酸（isothionic)、 苯磺酸（benzenyIesuIfonic)、对甲苯磺酸（p-toluenesulfonic);无机酸像是盐酸 (hydrochloric)、氢溴酸（hydrobromic)、氢鹏酸（hydroiodic)、硝酸（nitric)、碳酸 (carbonic)、硫酸（sulfuric)、磺胺酸（sulfamic)及磷酸(phosphoric)和其类似物。化合物 的药学上可接受的盐类具有由所述化合物的阴离子与合适的阳离子像是Na+、NH 4+或ΝΧ4+(其 中X为例如,C1-C 4烷基)0&++、1^ +、1^++、或1(+和锌所组成的羟基，或由一级胺、二级胺和三级 胺、环胺（cyclic amines)、Ν,Ν'-二苄基乙二胺（N,Ν'-dibenzylethyIenediamine)、氯普罗 卡因（chloroprocaine)、胆喊（choline)、二乙醇胺（diethanolamine)、乙二胺 (ethylenediamine)、葡甲胺（meglumine)(N-甲基葡糖胺（N-methylglucamine))和普罗卡 因（procaine)及类似物制成的有机盐类。所有该多个盐类可透过常规的方法从相应的化合 物借由，例如适当的酸或盐与游离形式的化合物反应而制备。
[0028] 术语"近视"如用于本文中指称其中光线进入眼睛以在视网膜的前面而非直接在 视网膜上聚焦的与一或多个眼睛的折射误差关联的情况。术语"近视"如用于本文中，包含 各种程度（轻度近视，从〇至-3屈光度；中度近视，从-3至-5屈光度；和高度近视，从-5或更 低），和多种病因和原因的近视的类型和亚型，不论已知或未知，包含但不限于单纯近视、变 性近视、和形觉剥夺性近视。
[0029] 术语"屈光度"如用于本文中包含校正镜片需弯曲多少光线来聚光在视网膜上以 正常化视觉的测量。可弯曲平行光线至1公尺的聚焦点的镜片被称为有1屈光度（1.00D)的 力。2屈光度的镜片能在离其0.5公尺的点聚焦光线。
[0030] 术语"个体"如用于本文中典型地指称承受上述方法的人或动物。应当被理解的是 个体能是有已知或疑似近视病症的病患，但有未有已知或疑似近视病症的个体，像是研究 个体，也被包含在术语"个体"的范畴里。
[0031] 所有的数目于此可被理解为以"约"来修饰。
[0032] 医药组成物
[0033] 在此提供治疗近视、减低眼部软骨生成蛋白、减低巩膜软骨生成或减少诱发软骨 生成的炎症的医药组成物。医药组成物包含两种抗软骨生成剂的组合，理想的是借由该组 合的优势的协同作用。
[0034] sis mouse limbs ,Toxicol Sci ; 131 (1): 234-41，2013))、烟喊（nicotine) (Y邓等 人，〈烟碱诱发透过IGF-I讯号路径的调降的软骨生成迟缓以抑制胎鼠内生长板软骨细胞的 基质合成〉，毒理学和应用药理学期刊；269(1):25-33,2013年，（Y Deng et aL· ,Nicotine-induc