一种治疗心脏病的缓释药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗心脏病的缓释药物制剂，尤其是一种以介孔二氧化硅为载体的美托洛尔缓释型药物，属于制药领域。
【背景技术】
[0002]随着我国人民生活水平的日益提高，以及亚健康人群的同步增长，2011年最新数据显示，我国高血压患病人群超过2亿，但七成不知道自己患病，每年因心脑血管疾病死亡大约300万人，其中有一半与高血压有关，并且心脑血管疾病以人们意想不到的速度趋于年轻化，增大了患病群体。大多数高血压原因不明，是一种终身性疾病。长期有效的实施降压药物治疗是高血压患者提高生活质量和存活率的主要途径之一。
[0003]美托洛尔(metoprolol)，化学名为1-[4_(2_甲基乙基)苯氧基]_3_异丙氨基丙醇，是一种选择性β 1-受体阻断剂，临床主要用于治疗轻、中度高血压、稳定性心绞痛及心律失常。其口服吸收迅速完全，吸收率大于90 %，但肝脏代谢率达95 %，首过效应为25% -60%，故生物利用度(F)仅为40% -75%。口服血桨浓度髙峰时间一般在1.5小时，最大作用时间为1-2小时。快代谢型者的半衰期(tl/2)为3-4小时；慢代谢型者的半衰期(tl/2)可达7.55小时，血浆髙峰浓度的个体差异可达20倍，导致患者血浆药物浓度波动较大，不良反应如心率减慢、血压降低、疲乏和眩暈、抑郁、恶心、胃痛、气急、关节痛等明显。美托洛尔盐类化合物广泛而优良的疗效及吸收较快、半衰期短、首过效应强等特点，所以美托洛尔被广泛制备成缓释颗粒或缓释微丸制剂，即药物缓释系统。
[0004]药物缓释系统是将药物与具有良好生物相容性的材料以物理或者化学方式结合，使其在人体内以扩散、渗透等方式在局部均匀持续释放，它能控制药物释放速率和周期，并能使药物达到人体特定的靶部位。一般的给药方式，使人体内的药物浓度只能维持较短的时间，血液中或是体内组织中的药物浓度上下波动较大，有时超过病人的药物最高耐受剂量，有时又低于有效剂量，这样不但起不到应有的疗效，而且还可能产生副作用。频繁的小剂量给药可以调节血药浓度，避免上述现象，但往往使患者难以接受，实施起来有很多困难。因此制备能够缓慢释放药物成分的缓释性长效药品在治疗中经常是非常需要的。要制备缓释长效药品，关键是要制备能使被承载的药物缓慢释放的载体材料。
[0005]目前，药物载体材料有很多种，从临床角度，应用比较成熟的是有机药物载体，比如微乳，脂质纳米粒，生物可降解高分子纳米粒，分子凝胶等。然而，有机载药系统本身的不稳定性和低的载药量/载药率，使得它们在临床前期以及以后的临床应用受到限制。和有机药物载体相比，无机药物载体表现出高的热/化学稳定性以及对生理环境的耐腐蚀性，生物相容性和低生物降解率，并且容易被赋予特殊的结构和物理/化学性能，从而显示特定的功能和性质，比如孔隙率，磁性，荧光等。磁性纳米粒子，半导体量子点，金属纳米粒子，碳基纳米材料，层状氢氧化物等，已经表现出优良的性能，并在纳米医学上得到广泛应用。
[0006]然而，目前采用的药物负载方法，所采用的二氧化硅载体内外部孔道均为介孔材料。药物进入载体表面孔道后，没有足够大的传质推动力来实现药物的进一步负载，使得药物最终负载量不高，缓释效果不好，不能满足需要。
【发明内容】
[0007]本发明要解决的第一个技术问题是提供一种以介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)为载体的治疗心脏病的缓释药物制剂。
[0008]本发明要解决的第二个技术问题是提供一种合成孔径可调的介孔二氧化硅纳米粒子的方法。
[0009]为实现上述目的本发明采用以下技术方案:
[0010]一种治疗心脏病的缓释药物制剂，由美托洛尔和介孔二氧化硅纳米粒子载体组成。
[0011]所述美托洛尔为酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔或富马酸美托洛尔。
[0012]所述美托洛尔为酒石酸美托洛尔。
[0013]所述介孔二氧化硅纳米粒子的孔径为3-6nm，粒径为100-200nm。
[0014]所述缓释制剂的制备方法如下:
[0015](一)制备球形介孔二氧化硅纳米粒子(MCM-41)
[0016]将三口烧瓶置于80°C水浴锅中，量取240毫升去离子水和1.75毫升浓度为2摩尔/升的NaOH溶液，加入0.5克十六烷基溴化铵；搅拌，溶液澄清后，按照正硅酸乙酯(TEOS)与均三甲苯(TMB)的摩尔比为0.2-0.8，即加入0.3-1.2毫升均三甲苯；搅拌5min后，逐滴滴入2.5毫升正硅酸乙酯；搅拌2h后自然冷却得到白色悬浊液，抽滤，用去离子水和乙醇洗涤，所得样品真空干燥；将所得白色粉末放入200毫升浓度为I克/毫升的硝酸铵乙醇溶液中80°C回流8小时，抽滤，乙醇洗涤，60°C真空干燥，既得球形介孔二氧化硅纳米粒子；
[0017](二)制备药物缓释制剂
[0018]将球形介孔二氧化硅纳米粒子放入真空干燥箱中，90°C真空活化5h，然后取0.2克球形介孔二氧化硅纳米粒子浸溃在2ml美托洛尔溶液(500mg/ml)中放入冰箱静置24h ；将混合液进行抽滤，并用去离子水冲洗，除去介孔二氧化硅纳米粒子表面残留的美托洛尔，60°C真空干燥，得到介孔二氧化硅/美托洛尔复合载药系统，即美托洛尔缓释制剂。
[0019]一种治疗心脏病的缓释药物制剂的制备方法，包括如下步骤:
[0020](一 )制备球形介孔二氧化硅纳米粒子(MCM-41)
[0021]将三口烧瓶置于80°C水浴锅中，量取240毫升去离子水和1.75毫升浓度为2摩尔/升的NaOH溶液，加入0.5克十六烷基溴化铵；搅拌，溶液澄清后，按照正硅酸乙酯(TEOS)与均三甲苯(TMB)的摩尔比为0.2-0.8，即加入0.3-1.2毫升均三甲苯；搅拌5min后，逐滴滴入2.5毫升正硅酸乙酯；搅拌2h后自然冷却得到白色悬浊液，抽滤，用去离子水和乙醇洗涤，所得样品真空干燥；将所得白色粉末放入200毫升浓度为I克/毫升的硝酸铵乙醇溶液中80°C回流8小时，抽滤，乙醇洗涤，60°C真空干燥，既得球形介孔二氧化硅纳米粒子；
[0022]( 二 )制备药物缓释制剂
[0023]将球形介孔二氧化硅纳米粒子放入真空干燥箱中，90°C真空活化5h，然后取0.2克球形介孔二氧化硅纳米粒子浸溃在2ml美托洛尔溶液(500mg/ml)中放入冰箱静置24h ；将混合液进行抽滤，并用去离子水冲洗，除去介孔二氧化硅纳米粒子表面残留的美托洛尔，60°C真空干燥，得到介孔二氧化硅/美托洛尔复合载药系统，即美托洛尔缓释制剂。
[0024]所述美托洛尔为酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔或富马酸美托洛尔。
[0025]所述介孔二氧化硅纳米粒子的孔径为3_6nm。
[0026]所述介孔二氧化硅纳米粒子的粒径为100_200nm。
[0027]本发明制备的介孔二氧化硅纳米粒子，以正硅酸乙酯(TEOS)为硅源，氢氧化钠为催化剂，十六烷基溴化铵(CTAB)为模板剂，均三甲苯(TMB)为扩孔剂，快速合成二氧化硅，利用化学萃取法去除模板剂。可简单地通过改变均三甲苯(TMB)的添加量，调节介孔二氧化硅纳米粒子的介孔孔径，获得不同孔径的介孔二氧化硅纳米粒子。
[0028]本发明的优点是:制备方法简单，载体孔径可控；与普通制剂相比，酒石酸美托洛尔缓释制剂的体外释放过程更缓慢、更持续、更平稳，可以保证一天24h的控制血压及心肌缺血的发作，因此在临床上具有很好的应用前景。
[0029]以下结合附图和【具体实施方式】详细说明本发明，并不以此限定本发明的实施范围。凡依照本发明公开内容所进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
【附图说明】
[0030]图1为本发明制备的介孔二氧化硅的XRD图谱。
[0031]图2为本发明制备的介孔二氧化硅的透射电子显微镜图。
[0032]图3为本发明制备的介孔二氧化硅的氮气脱吸附等温曲线。
[0033]图4为本发明制备的介孔二氧化硅的孔径分布图。
[0034]图5为本发明制备的介孔二氧化硅/酒石酸美托洛尔复合载药系统的体外药物释放曲线。
【具体实施方式】
[0035]实施例1:
[0036]一.制备酒石酸美托洛尔缓释制剂
[0037](一 )制备球形介孔二氧化硅纳米粒子(MCM-41)
[0038]将三口烧瓶置于80°C水浴锅中，量取240毫升去离子水和1.75毫升浓度为2摩尔/升的NaOH溶液，然后加入0.5克十六烷基溴化铵。搅拌，溶液澄清后，按照正硅酸乙酯(TEOS)与均三甲苯(TMB)的摩尔比为0.2，即加入0.3毫升均三甲苯。搅拌5min后，逐滴滴入2.5毫升正硅酸乙酯。搅拌2h后自然冷却得到白色悬浊液，抽滤，用去离子水洗涤3次，放入真空干燥箱60°C干燥。将所得白色粉末放入200毫升浓度为I克/毫升的硝酸铵乙醇溶液中80°C回流8小时，抽滤，乙醇洗涤3次，60°C真空干燥，得到孔径为3.5nm，粒径在100-200nm之间的球形介孔二氧化硅纳米粒子(MCM-41)。参见图1、图2、图3、图4所示。
[0039]( 二)制备药物缓释制剂
[0040]将球形介孔二氧化硅纳米粒子放入真空干燥箱中，90°C真空活化5h，然后取0.2克球形介孔二氧化硅纳米粒子浸溃在2ml酒石酸美托洛尔溶液(500mg/ml)中放入冰箱静置24h。将混合液进行抽滤，并用去离子水冲洗3次，除去介孔二氧化硅纳米粒子表面残留的酒石酸美托洛尔，60°C真空干燥，得到介孔二氧化硅/美托洛尔复合载药系统，即酒石酸美托洛尔缓释制剂。
[0041]二.体外释放度实验:
[0042]称取0.1克二氧化硅/美托洛尔粉末样品装入透析袋中，将透析袋放入盛有50毫升模拟体液(SBF)锥形瓶中，恒温震荡箱温度设定为37°C，转速为lOOrpm。利用紫外分光光度计在274nm处测试溶液吸光度，前12h每隔Ih从锥形瓶中取出5ml溶液，同时补进5ml空白SBF，接着每隔2h测试一次，测试至20h。根据标准曲线，计算释药量，绘制药物体外释放曲线。其中释药率达到45.3%,如图5所示。
[0043]实施例2:
[0044]—.制备酒石酸美托洛尔缓释制剂
[0045](一 )制备球形介孔二氧化硅纳米粒子(MCM-41)
[0046]将三口烧瓶置于80°C水浴锅中，量取240毫升去离子水和1.75毫升浓度为2摩尔/升的NaOH溶液，然后加入0.5克十六烷基溴化铵。搅拌，溶液澄清后，按照正硅酸乙酯(TEOS)与均三甲苯(TMB)的摩尔比为0.4，即加入0.6毫升均三甲苯。搅拌5min后，逐滴滴入2.5毫升正硅酸乙酯。搅拌2h后自然冷却得到白色悬浊液，抽滤，用去离子水洗涤3次，乙醇洗涤2次，所得样品放入真空干燥箱60°C干燥。将所得白色粉末放入200毫升浓度为I克/毫升的硝酸铵乙醇溶液中80°C回流8小时，抽滤，乙醇洗涤3次，60°C真空干燥，得到孔径为3.8nm,粒径在100_200nm之间的球形介孔二氧化娃纳米粒子。
[0047]( 二)制备药物缓释制剂
[0048]将球形介孔二氧化硅纳米粒子放入真空干燥箱中，90°C真空活化5h，然后取