一种心达康滴丸及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于一种屯、达康滴丸及其制备方法，属于药品制剂领域。
【背景技术】
[0002] 屯、达康滴丸由沙棘提取物醋柳黄酬取加工制成的滴丸，主治为补益屯、气，化疲通 脉，消疲运脾。用于屯、气虚弱，屯、脉疲阻，疲湿困脾所致屯、慌、屯、惇、屯、痛、气短胸闷，血脉不 杨，咳累等症。
[0003] 目前屯、达康滴丸的也就还停留在传统的工艺水平上，即使用醋柳黄酬原料药使用 聚乙二醇、微晶纤维素等基质来进行制剂，其中存在几个技术问题：
[0004] 1.首先醋柳黄酬的原料药粒径较大为50-200微米级，分布不均，在制备滴丸时，导 致滴丸的含量不稳定。
[0005] 2.PEG作为合成辅料，不能生物降解，且由于在合成过程中反应单体、引发剂等去 除不尽，有一定毒性。因此开发天然基质做辅料的滴丸是非常有必要的。
[0006] 3.当选定了天然基质后，可W对现在的工艺进行重新优化，保证其制备简单、质量 稳定、生物利用度高的特点。
[0007] 现代医药发展要求药物粒子制备无溶剂残留、消毒杀菌和低溫加工等特点，而超 临界流体制粒技术(Particles from Supercritical Fluids,PSF)正是在运种要求下在近 几十年内得到了迅速的发展，使用超临界反应装置，C02作为超临界流体。对不同药物进行 不同溶剂的溶解，在不同压力和溫度下进行原料膨胀，从不同口径的喷嘴口出料，得到不同 粒径的原料。关键的机器参数分别有:预膨胀压力、预膨胀溫度W及喷嘴的口径，运=种参 数都对生产出来微粉化的原料的粒径起到至关重要的作用，尚未有对醋柳黄酬进行超临界 流体制粒的研究。专利申请人对于醋柳黄酬进行多因素正交试验，总结出微粉化醋柳黄酬 的最优参数组，同时开展制剂的研究，开发出质量稳定、生物利用度高的屯、达康滴丸的制剂 工艺。
【发明内容】
[000引针对上述技术问题，本发明提供了一种屯、达康滴丸，由醋柳黄酬和复合基质组成， 其中，所述复合基质由木糖醇、阿拉伯胶和淀粉组成，按照重量计算，醋柳黄酬与复合基质 的重量比为1:1-3。
[0009] 本发明进一步提供一种屯、达康滴丸，按照重量计算，醋柳黄酬与复合基质的重量 比为 1:1.5-2.5。
[0010] 制备该滴丸，除了进行必要的原料粒径微粉化外，还要对于制剂技术进行优化，分 别对于制剂每一个步骤进行优化：
[0011] 1.天然基质的筛选
[0012] 滴丸剂基质多使用聚乙二醇，PEG作为合成辅料，不能生物降解，且由于在合成过 程中反应单体、引发剂等去除不尽，有一定毒性。因此开发天然基质做辅料的滴丸是非常有 必要的。
[001引 1)初步筛选
[0014] 筛选了阿拉伯胶、卡拉胶、白巧胶、魔芋胶、果胶、琼脂、及埃及纤维素、微晶纤维 素、糊精、乳糖、海藻酸钢、构祿酸、山梨酸等多种辅料。选择可W进行滴制和冷却的基质，见 表1:
[0015] 表1天然基质初选
[0017] 因此选择上述基质初选单一基质
[0018] 2)复合基质的筛选(见表2)
[0019] 表2复合基质的筛选
[0021 ]因此选择木糖醇-阿拉伯胶-淀粉为初筛复合基质
[0022] 3)复合基质比例的确定(重量比，见表3)
[0023] 表3复合基质比例
[0025] 因此选择木糖醇-阿拉伯胶-淀粉为3:2:1的比例作为复合基质比例。
[0026] 2.冷凝剂的筛选(见表4)
[0027] 表4冷凝剂
[0029] 确定冷凝剂为液体石蜡
[0030] 3.滴丸制备条件的筛选
[0031] 前期试验初步确定滴距为5-lOmm，优选8mm。
[0032] 前期试验初步确定滴速为20-40mm，优选30mm。
[0033] 筛选滴制溫度和基质比例(见表5-7)
[0034] 表5影响制备的因素水平
[0036]表6试验设计组结果
[0039]表7平均粒径方差分析结果
[0041] 因此选择的条件是：药物-复合基质比例为1:2,滴制溫度：115°C，冷却溫度:-10 r。
[0042] 本发明优选一种屯、达康滴丸，按照重量计算，醋柳黄酬与复合基质的重量比为1: 2。
[0043] 本发明所述的屯、达康滴丸中，醋柳黄酬是经超临界反应装置微粉化得到的醋柳黄 酬微粉，该醋柳黄酬微粉的95% W上的微粉颗粒的粒径不超过5微米，优选95% W上的微粉 颗粒的粒径不超过3.5微米。
[0044] 所述超临界反应优化条件是:预膨胀压力20-30MPA，预膨胀溫度20-40°C，喷嘴口 径0.1-lmm，得到微粉化的醋柳黄酬，该醋柳黄酬微粉的95% W上的微粉颗粒的粒径不超过 5微米，优选95% W上的微粉颗粒的粒径不超过3.5微米。
[0045] 本发明还提供了一种屯、达康滴丸，其中，按照重量计算，所述复合基质中木糖醇： 阿拉伯胶:淀粉的重量比为3: (1.5-2.5): (0.5-1.5)。优选所述复合基质中木糖醇:阿拉伯 胶:淀粉的重量比为3:2:1。
[0046] 在制备滴丸前，需要将醋柳黄酬进行微粉化，而微粉化的条件需要进行优化。
[0047] 4.醋柳黄酬的微粉化
[0048] 1)设备:超临界反应装置(江苏南通华安超临界萃取有限公司）
[0049] 2)样品制备:将5g原料溶解于200ml乙醇中
[0050] 3)具体步骤;将样品溶液注入萃取器，打开循环水及加热水阀口，打开进气阀口， 开启压缩机加压。将压力、溫度等指标分别控制设定值稳定一段时间。打开沉降槽阀口，使 流体缓缓喷入沉降槽，即可制得原料微粉。（见表8-10)
[0051] 表8影响微粉化的因素水平
[0053]表9试验设计组结果
[0055] 表10平均粒径方差分析结果
[0057]结果为:预膨胀压力对粒子的粒径影响较大
[005引最优的微粉化参数为:预膨胀压力25MPA，预膨胀溫度30°C，喷嘴口径0.5mm。
[0059] 因此本试验提供了一种屯、达康滴丸的制备方法，包括W下步骤：
[0060] 1)将醋柳黄酬使用超临界反应装置进行微粉化，其中预膨胀压力20-30MPA，预膨 胀溫度20-40°C，喷嘴口径0.1-Imm，得到微粉化的醋柳黄酬；
[0061] 2)将醋柳黄酬和复合基质按照重量比1:1-3的比例揽拌溶解，其中复合基质中木 糖醇:阿拉伯胶:淀粉的重量比为3: (1.5-2.5): (0.5-1.5)，转移至胆液瓶保溫，得到滴液。 [00创 3)将所述滴液加热至110-120°C，用3.Omm的滴头，调节滴距5-1 Omm，滴速为每分钟 20-40滴，滴入-5到-10°C的冷凝剂中成丸，将形成的滴丸渐净并擦除冷凝液，收集滴丸，即 得。
[0063] 其中优选一种屯、达康制备方法，1)将醋柳黄酬使用超临界反应装置进行微粉化， 其中预膨胀压力25MPA，预膨胀溫度30°C，喷嘴口径0.5mm，得到微粉化的醋柳黄酬；
[0064] 2)将醋柳黄酬和复合基质按照重量比1:2的比例揽拌溶解，其中复合基质中木糖 醇:阿拉伯胶:淀粉的重量比为3:2:1，转移至胆液瓶保溫，得到滴液。
[0065] 3)将所述滴液加热至115°C，用3. Omm的滴头，调节滴距8mm，滴速为每分钟30滴，滴 入-10°c的冷凝剂中成丸，将形成的滴丸渐净并擦除冷凝液，收集滴丸，即得。
[0066] 其中冷凝剂优选液体石蜡。
[0067] 本发明还提供了一种屯、达康滴丸在在制备治疗屯、脑血管疾病中的应用。
[0068] 本发明与市售屯、达康滴丸的质量比较如下：
[0069] 1.市售屯、达康滴丸的制备方法：
[0070] a.市售屯、达康滴丸的制备方法可W参见化20061000783.9(发明名称:一种屯、达康 滴丸及其制备方法)公开的配方和制备方法得到屯、达康滴丸。
[0071] b.本申请也设计了另一种本领域常规滴丸工艺，取聚乙二醇4000加热烙融，加入 微晶纤维素揽拌使溶解，将醋柳黄酬5.6g加入上述液体中，混匀，滴入5-10°C的液体石蜡 中，制成1000粒，即得常规屯、达康滴丸。经过如上所述的对比试验，发现市售屯、达康滴丸和 常规屯、达康滴丸在各项测试指标方面均相接近和无差别，与本申请的滴丸产品对比，
[0072] 2.鉴别
[0073] (1)取上述两种滴丸各10粒，研细，加入无水乙醇2ml，加热使溶解，加入儀粉0.2g 及盐酸数滴，溶液显影红色。
[0074] 结果:符合规定
[00对 （2)取两种滴丸各10粒，研细，取粉末0.2g，加甲醇IOml，加热使溶解，滤过，取续滤 液作为供试品溶液。另取异鼠李素对照品，加甲醇每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。 照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液供试品溶液6ul，对照品溶液化1，分别点于同一硅胶 GF254薄层板上，置紫外光灯(254nm)下检视。
[0076] 结果:两种滴丸的供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑 点。
[0077] 3.体外溶出曲线
[0078] 方法:分别取两种滴丸各10粒，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录转篮 法)测定，W水为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2.5min、5min、7.5min、IOmin、 15min、20min、30min、45min分别取溶液过滤，取续滤液作为供试品溶液，照含量测定项下方 法依法测定，计算溶出量。（见表11)
[00巧]表11溶出度比较
[0081] 结论：上述溶出曲线可W看出，新工艺制成的滴丸，在5min时释放度达到90% W 上，而市售产品在5min时释放度还不到80%，在7.5min时，本发明的产品释放度达到98% W 上，而市售产品的释放度只有90%，可见本发明的产品明显优于原有市售工艺产品。
[0082] 醋柳黄酬属于难溶性药物，通过制备纳米原料，降低原料的粒径，使其溶解度及溶 出速率提高，从而改善药物的吸收及生物利用度。
[0083] 现代医药发展要求药物粒子制备无溶剂残留、消毒杀菌和低溫加工等特点，而超 临界流体制粒技术(Particles from Supercritical Fluids,PSF)正是在运种要求下在近 几十年内得到了迅速的发展，使用超临界反应装置，C02作为超临界流体。对不同药物进行 不同溶剂的溶解，在不同压力和溫度下进行原料膨胀，从不同