一种用于妇产科防粘连的医用材料及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于妇产科防粘连的医用材料，尤其是涉及一种预防和/或治疗 宫腔粘连的医用材料及制备方法。
【背景技术】
[0002] 粘连是指组织器官的异常附着，包括宫腔粘连、腹腔粘连、盆腔粘连等。其中，宫腔 粘连（intrauterineadhesion，IUA)是指各种因素所致子宫内膜基底层损伤后，宫腔肌壁 和/或宫颈管的相互粘连，又称为Asherman综合征。目前临床上常用的治疗方案有用宫颈扩 张器或探针分离粘连；宫腔镜下宫腔粘连分离术（transcervical resectionof adhesions，TCRA);分离粘连后，宫腔内放置节育器（intrauterinedevice，IUD)及术后口服 雌激素等治疗。对于中重度IUA来说，因其累及宫腔面积大、粘连带致密，术后再粘连率较 高，因此临床治疗甚为棘手，治疗时间长，治疗效果不理想，严重影响患者的生育能力。
[0003] 根据文献报道，在临床上有时可在重度宫腔粘连分离术后使用充水球囊或防粘连 膜或羊膜移植方法来预防再次粘连。充水球囊因其面积较大，能将宫腔创面充分分开，但放 置过久也可导致内膜受压、缺血从而影响内膜修复;防粘连膜是一种具有适度柔软性，可以 将患处与周边组织物理性隔离的膜材料，其在组织愈合过程中起到防粘连作用，并且术后 可以在体内自行降解或被吸收，具有良好的组织相容性，但其在放置宫颈过程中较难且不 易展开，需使用节育器作为支撑物将其放入宫内；羊膜能较好地促进子宫内膜生长，同时抑 制纤维粘连形成，且不会发生免疫排斥反应，但是关于羊膜在官腔内的转归和羊膜应用后 妊娠的情况等远期疗效，有待进一步研究观察。
[0004] 目前临床上使用的防粘连膜材料种类很多：一类是来源于天然高分子材料，主要 有透明质酸、纤维素衍生物及其复合物、壳聚糖及其改性产物;一类是来源于人工合成高分 子材料，主要有聚乳酸、乳酸一乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)及其复合物。
[0005] CN103341217A公开了一种用于防止手术后组织粘连的薄膜的制备方法，将聚L-谷 氨酸与壳聚糖以及聚乙二醇混合，然后将聚L-谷氨酸/壳聚糖/聚乙二醇溶液于25~50°C， 真空或流动空气下干燥制备聚L-谷氨酸/壳聚糖/聚乙二醇半互穿网络薄膜，经去离子水冲 洗后再次干燥可获得性质稳定的防粘连薄膜。然而，粘连剂中的壳聚糖存在诱发不良事件， 存在不安全的隐患。
[0006] CN101274104A公开了一种可用于预防外科手术所引起的粘连的可吸收医用膜，将 乳酸、聚乙二醇通过本体聚合的方法共聚，在真空干燥从而制得乳酸/聚乙二醇共聚物可吸 收医用膜。然而，该方法反应条件要求较高，制备得到的组织粘附性差。
[0007] CN102068719A公开了一种由物理交联水凝胶组合物构成的防粘连材料及其制备 方法与应用。该水凝胶组合物材料由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段 所构成的嵌段共聚物，将这种水凝胶组合物材料涂覆在术后创面，具有预防创面粘连的效 果。然而，上述材料由于在低温时处于液体状态，不便于施用于宫腔内。
[0008] 因而，尽管现有技术中报道有医用防粘连材料，但均没有适合的材料能够用于宫 腔粘连的治疗和/或预防，因为仍然存在缺乏能够安全有效预防宫腔粘连的缺陷。为克服现 有技术中的缺陷，本发明提供了一种预防和/或治疗宫腔粘连的医用材料及制备方法。
【发明内容】
[0009] 本发明的一个目的是提供一种能够安全有效的用于妇产科防粘连的医用材料，特 别是能够安全有效的用于治疗和/或预防宫腔粘连的凝胶材料。
[0010] 本发明的另一个目的是解决了医用防粘连医用材料不能独立成型、无法方便快速 施用于宫腔的问题，能够提高妇产科病患者的治疗顺应性。
[0011] 本发明的还一个目的是提供一种制备简便，可控性好的用于妇产科防粘连医用材 料的方法。
[0012] 因此，本发明一方面提供了一种用于妇产科防粘连的医用材料，所述的医用材料 由具有CH2CH20重复基团的化合物与含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物制备 得到。
[0013] 本发明进一步提供了一种用于预防和/或治疗宫腔粘连的医用材料，所述的医用 材料由具有CH2CH20重复基团的化合物与含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合物 制备得到。
[0014] 本发明所述的医用材料可以为凝胶，例如是水凝胶、干凝胶等。在本发明优选的实 施方案中，所述的医用材料为干凝胶。所述的干凝胶是指制备获得医用材料或凝胶按重量 比含水量低于5%，优选地含水量低于3%，更为优选地含水量低于2%，最为选地含水量低 于1%。因而，优选地，本发明还提供了一种用于预防和/或治疗宫腔粘连的干凝胶，所述的 干凝胶由具有CH 2CH20重复基团的化合物与含有伯胺基团、巯基基团和/或叠氮基团的化合 物混合后，成型、干燥得到。
[0015] 本发明中所述的具有CH2CH20重复基团的化合物是指化合物分子结构中含有 CH2CH20重复基团的物质。优选地，所述的具有CH2CH20重复基团的化合物为聚乙二醇或其衍 生物。
[0016] 在本发明的一个实施方式中，所述的具有CH2CH20重复基团的化合物为具有如下式 I结构的聚乙二醇或其衍生物：
[0017] F-X-CH2-CH2-〇-(CH2CH2〇)n-2-O-CH2-CH2-X-F(式I)，
[0018] 其中：
[0019] n为3-2000的整数，优选为3-1000的整数，更为优选为250-1000的整数；
[0020] X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH 2)i⑶-、-(CH2) i0 ⑶ 0-、_ (CH2) iOC (CH2) jCO-、- (CH2) i0 ⑶ NH-、- (CH2) iNHCOO-、- (CH2) iNHCONH-、-00C (CH2) iC00-、- (CH2) i⑶0-和-(CH2) iCONH-;其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选 为0-3的整数，最优选0、1、2或3; j为0-10的整数，优选为1-8的整数，更优选为2-8的整数，最 优选2、3或4;
[0021] F是端基修饰基团，选自由以下基团组成组:H、C1-C6的烷氧基、氨基、氨甲基、马来 酰亚胺、羧基、巯基、丙醛、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀 酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸 基、丙稀酸基、置氣基、戊^?酸基、醜餅基、炔基、对硝基苯碳酸醋基、异氛酸基、邻^硫P比陡 基、硅烷基、羧甲基。优选地，F选自
[0022]在本发明的一个【具体实施方式】中，所述的具有CH2CH20重复基团的化合物为具有如 下式n结构的多臂聚乙二醇或其衍生物：
[0023] (式 II)，
[0024] 其中：
[0025] PEG为相同或不同的-(CH2CH20)m-，m为平均值为3-250的整数；
[0026] 1为2 1的整数，在优选的实施方案中，1为2 1且< 10的整数，更优选1为2 1且<5 的整数，尤其优选1为M且<4的整数，具体地所述的1为1、2或3;
[0027] X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH 2)i⑶-、-(CH2) i0 ⑶ 0-、_ (CH2) iOC (CH2) jCO-、- (CH2) i0 ⑶ NH-、- (CH2) iNHCOO-、- (CH2) iNHCONH-、-00C (CH2) iC00-、- (CH2) i⑶0-和-(CH2) iCONH-;其中，i为0-10的整数，优选为0-5的整数，更优选 为0-3的整数，最优选0、1、2或3; j为0-10的整数，优选为1-8的整数，更优选为2-8的整数，最 优选2、3或4;
[0028] F是端基修饰基团，选自由以下基团组成组:H、C1-C6的烷氧基、氨基、氨甲基、马来 酰亚胺、羧基、巯基、丙醛、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺乙酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、琥珀 酰亚胺琥珀酸酯、琥珀酰亚胺、二硫吡啶基、丙酸基、醛基、正吡啶二硫基、巯酯基、丙烯酸 基、丙稀酸基、置氣基、戊^?酸基、醜餅基、炔基、对硝基苯碳酸醋基、异氛酸基、邻^硫P比陡 基、硅烷基、羧甲基、炔丙胺基、乙炔基、丙炔基，优选为-NH 2、-C00H、-〇CH3、-NH-CH2-C三CH、
[0029]在本发明的一个【具体实施方式】中，所述的具有CH2CH20重复基团的化合物为具有如 下式m结构的多臂聚乙二醇或其衍生物：
[0030]
[0031] 其中：
[0032] PEG为相同或不同的-(CH2CH20)m-，m为平均值为3-250的整数；
[0033] 1为2 1的整数，在优选的实施方案中，1为2 1且< 10的整数，更优选1为2 1且<5 的整数，尤其优选1为M且<4的整数，具体地所述的1为1、2或3;
[0034] X是连接基团，选自由以下基团组成的组：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)i⑶-、-(CH2)i 0C00-、-(CH2)i 0C(CH2)j C0-、-(CH2)i 0C0NH-、-(CH2)i NH⑶0-、-(CH2)i NHC0NH-、-00以012)10)〇-、-(012)10)〇-和-(012)10)圆-;其中，1为〇-10的整数，优选为〇-5的整数，