包含鞘氨醇的制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制剂，其包含以下组分：
[0002] A)鞘氨醇（Sphinganin)，和
[0003] B)至少一种选自以下的活性成分:肌酸(Kreatin)、肌酸酐(Kreatinin)、咖啡因 (Kof f ein)、肉碱（Carnitin)、生物素 （Biotin)、阿江榄仁酸(AtjunolsSure)、西门木炔酸 (Xymenynic-Saure)、米诺地尔(Minoxidil)、精氨酸(Arginin)及其衍生物。
【背景技术】
[0004] 大量人群遭遇脱发或者头发生长缓慢的痛苦，特别是在高龄期。某些极端例子表 现出斑秃或者全秃。
[0005] 人类毛发是基于复杂的生长循环，其可以被分为三个特征期：一个持续数年的生 长初期，在该期间毛发生长;一个持续数周的短暂的生长中期(过渡期）；以及一个持续数月 的静止期(休眠期）。如果一个循环完成，随后通常将紧接着进行一个新的循环来替代补充 掉落的头发。这一过程持续一生以维持头发的稳定生长，但也会被打乱。对应于复杂的头发 生长循环，脱发的诱因是多样的并且有时候具有性别特异性。
[0006] 通常，随着年龄增长，头发的生长期变短，导致形成更短和/或更细的头发(毫毛）。 改变生长活跃的头发和处于休眠期的头发的比例（生长初期:静止期）导致头发密度降低。 在极端情况下，毛发生长循环完全停止，导致光秃现象出现。
[0007] 相比于女性，男性更经常受到脱发的影响。与女性相反，他们经常遭受性别特异性 的脱发，被称为雄激素性脱发。这种脱发类型是遗传性的，经常出现在年轻的时候。该类型 脱发的主要诱因是类固醇激素二氢睾酮(DHT)。其是通过人体内的类固醇-5-a-还原酶由男 性性激素睾酮形成的，并且在遗传的DHT过敏感性的情况下，导致毛发生长初期阶段的缩 短。脱发的其他形式，被称为斑秃，指限于局部的圆形脱发。这种形式的脱发是炎性自身免 疫疾病，并且可以发生在任何年龄。
[0008] -种主要在女性中发现的脱发类型是弥漫性脱发。其导致在一定时间内的脱发， 可能的诱因有多种，例如激素波动、压力或者缺铁。
[0009] 在化妆品或制药行业，许多化合物经报道用以降低脱发的可视效果。某些推荐的 物质能够预防脱发或者至少减少脱发。其他物质能够刺激毛发生长，特别是刺激毛囊生长， 并且导致新的毛发生长循环开始。
[0010] 经报道成功用于治疗脱发的药物活性成分包括类固醇类激素，例如非那雄胺或者 度他雄胺、al f atradio 1或17-a-雌二醇，以及含可的松的制品。虽然这些物质的积极效果已 经得到论证，但由于作为药物活性物质，它们经常发生不期望的副作用。此外，特定物质经 常仅仅对男性有效，不能广泛应用。积极效果在大部分情况下也并不足够，即，脱发仅仅是 部分地得到预防或减少。并且，在大部分情况下积极效果仅仅是暂时的，即，继续施用应用 或者若停止应用则回复到初始状态。除了药物活性物质，一系列化妆品活性物质被还提议 建议用于治疗脱发/促进头发生长。这些物质包括各种维生素(特别是B族维生素，如维生素 3 B7或生物素），氨基酸(特别是L-缬氨酸、L-精氨酸)和氨基酸衍生物(例如肌酸、L-肉碱），尤 其刺激细胞新陈代谢的物质。其中咖啡因主要先通过刺激微循环、刺激流经头皮的血流来， 间接刺激头发生长。此外，一系列植物提取物经报道用于刺激毛发生长，包括锯叶棕的提取 物。
[0011] 除了上述讨论过的物质，大量分子和复杂混合物据报道用于刺激毛发生长。这些 物质包括下列植物提取物或者纯物质，以及它们的混合物或者前体：
[0012] 乙酰酪氨酸、尿囊素、生物醌(Ubiquinon，辅酶Q10)、氨基酸(主要是精氨酸、丝氨 酸、甲硫氨酸）、牛蒡（Arctium Ma jus)根提取物、生物素三肽-1、没药醇、齿叶乳香树 (Boswellia serrata)提取物(香料）、L_肉碱、L-肉碱L-酒石酸盐、乙酰肉碱、棕榈酰肉碱、 红花（0&1'1：11&1]1118 1：；[11(31：01'；[118)葡糖苷、(1161：11711111：1(1；[11&七6(2,4-吡啶二駿酸二乙酯； stemoxydine)、紫维花属(Echinacea)提取物、依克多因、余甘子(Phyllantus emblica)提 取物、没食子酸表没食子儿茶素（EGCG)、estron、f luridi 1 (Eucapi 1)、银杏（Ginkgo Biloba)提取物、光甘草宁、甘草酸、吊灯树（Kigelia africana)提取物、kopexil (Aminexil; 2，3-二氢_3_羟基_2_亚氨基_4_啼啶胺）、红藻（Lithothamnion Calcareum)提 取物、矿物质(特别是镁、钙和锌盐）、米诺地尔、椒木属(Moringa)植物提取物、烟酸(维生素 B3,尼克酸）、烟酰胺(尼克酰胺）、草酰乙酸盐/酯、人参(Panax Ginseng)根提取物、泛醇、泛 酸(维生素B5)、泛内酯、瓜拉纳(Pau 11 inia Cupana)提取物(Guarana)、植物蛋白水解物、孕 酮、锯叶棕果提取物(Serenoa)、水杨酸、鼠尾草(Sal via Officinal is)提取物、悬疏马尾藻 (Sargassum Filipendula)提取物、槐树(Sophora)根提取物、牛磺酸(2-氨基乙磺酸）、生育 酚（维生素E)、旱金莲（Tropaeolum Majus)提取物、黄嘌呤类（包括茶碱、可可碱）、生姜 (Zingiber Officinale)根提取物、麦硫因、番前红素、海洋糖原、葡糖酸盐、印度水序、合成 胸腺水解物、毛原细胞、茶树油、牛蒡提取物、银杏叶提取物、藻类提取物、绿茶提取物。
[0013] 但是，上述物质到目前为止仍然没有展示出长效的令人满意的刺激毛发生长效 果，意味着需要开发新的更有效刺激毛发生长和/或减少脱发的化妆品活性物质。优选天然 的、内源性化合物。
[0014] EP0790053描述了 2-氨基烷烃-1，3-二醇用于减缓脱发和/或引发和刺激毛发生长 的应用。其中显示，使用鞘氨醇离体处理培养中的毛囊增加毛囊的生存期。此外，鞘氨醇对 体外培养的角化细胞的生长促进效果已经得到证实。
[0015] DE102011109546描述了鞘氨醇用于改善皮肤和毛发的可视外观的应用。
[0016] CA2678135记载了一种通过施用包含肌酸的制剂来刺激毛囊生长的方法。该方法 用于预防男性雄性激素脱发、年龄相关的脱发或者由化疗或暴露于药物引发的脱发。
[0017] 肌酸在毛发生长上的刺激效果的进一步证据可以在例如US20040 17 1693、 EP2140857 和 W02012084876找到。
[0018] 咖啡因在毛发生长上的积极效果是众所周知的。其他有记载的现有技术见下列文 南犬：Herman A,Herman AP；Skin Pharmacology and Physiology，Vol?26(1)，8-14， 2013?Fischer，TW，Hipler，UC，Elsner，P;International Journal of Dermatology Vol ? 46( 1)，27-35，2007。更多的实例可见DE202005011009和W02012084876。
[0019] 下列文献中提到L-肉碱或者L-肉碱衍生物的促进效果：Foitzik，K，Hoting，E， Heinrich，U，Tronnier，H，Paus，R;Journal of Dermatological Science 48(2)，141-144， 2007,DE202005011009〇
[0020] 生物素在例如刺激毛发生长或者改善毛发结构上的应用是很广泛的。例如在以下 刊物的概述中提到：Noser，F，Bimczok，R;SOFW Journal 122(8)，511-515，1996〇
[0021] 米诺地尔用于刺激毛发生长的局部应用也是很广泛的。例如在现有技术的以下这 篇概述中提到：R〇ssi，A，Cantisani，C，Melis，L，Iorio，