Jak1抑制剂的持续释放剂型的制作方法
【专利说明】
[0001 ] 本申请要求2013年8月7日提交的美国临时申请第61/863,325号和2013年12月6日 提交的美国临时申请第61 /913，066号的优先权，所述临时申请各自以引用方式整体并入本 文中。
技术领域
[0002] 本申请涉及包含{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐 的持续释放剂型以及与其相关的剂量和方法。
[0003] 发明背景
[0004] 蛋白激酶(PK)调控多种生物学过程，尤其包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形 态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白激酶还在以人为宿主的疾病(包括癌症）中发挥 专门的作用。细胞因子(低分子量多肽或糖蛋白）调控宿主对败血症的炎性反应所牵涉的许 多路径。细胞因子影响细胞分化、增殖和活化，且能调节促炎反应与抗炎反应两者而使宿主 适当地对病原体做出反应。众多种细胞因子的信号传导牵涉Janus激酶家族(JAK)的蛋白酪 氨酸激酶以及转录的信号转导物与活化物（STAT)。存在四种已知的哺乳动物JAK: JAK1 (Janus激酶-1)、JAK2、JAK3 (也称为白细胞Janus激酶;JAKL;和L-JAK)和TYK2 (蛋白酪氨酸 激酶2)。
[0005] 细胞因子刺激的免疫和炎性反应促成疾病的发病机制：诸如重症联合免疫缺陷 (SCID)的病理起因于免疫系统受到抑制，而活性过度或不适当的免疫/炎性反应促成自身 免疫疾病(例如，哮喘、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、心肌炎）以及诸如硬皮病和骨关节炎等 疾病的病理(〇rtmann，R.A.，T.Cheng等人(2000)Arthritis Res 2(1): 16-32)〇
[0006] JAK的表达缺陷与许多疾病状态相关。例如，Jakl-/_小鼠出生时矮小，无法接受哺 乳且死于围产期(R〇dig，S.J.、M.A.Meraz等人（1998)Cell 93(3):373-83)<Jak2-/_小鼠胚 胎是贫血的且因缺乏定型的红细胞生成而在交配后第12.5天左右死亡。
[0007] 认为JAK/STAT路径且具体来说全部四种JAK在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支气管 炎和其它相关下呼吸道炎性疾病的发病机制中起作用。经由JAK进行信号传导的多种细胞 因子与上呼吸道炎性疾病/病状有关，诸如影响鼻和鼻窦的那些(例如，鼻炎和鼻窦炎），不 论是否为典型过敏反应。JAK/STAT路径还牵涉眼睛炎性疾病/病状和慢性过敏反应。
[0008] 在癌症中可能因细胞因子刺激(例如IL-6或GM-CSF)或因 JAK信号传导的内源性抑 制因子诸如S0CS(细胞因子信号传导的抑制因子)或PIAS(活化STAT的蛋白抑制物)减少而 发生JAK/STAT的活化（Boudny，V?和Kovarik，J ?，Neoplasm? 49:349-355，2002)。STAT信号传 导以及JAK的其它下游路径(例如，Akt)的活化与许多癌症类型的不良预后有关(Bowman，T. 等人，Oncogene 19:2474-2488,2000)。经由JAK/STAT传导信号的循环细胞因子的水平升高 在恶病质和/或慢性疲劳中起病因作用。因此，JAK抑制可由于扩展到潜在抗肿瘤活性之外 的原因而有益于癌症患者。
[0009] JAK2酪氨酸激酶可有益于患有骨髓增殖性病症(例如，真性红细胞增多症(PV)、特 发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维变性的髓样化生(MMM))的患者(Levin等人，Cancer Cell，第7卷，2005:387-397)。抑制JAK2V617F激酶可减少造血细胞的增殖，表明在患有PV、 ET和MMM的患者中JAK2为药理抑制的潜在靶标。
[0010] 抑制JAK可有益于患有皮肤免疫病症(诸如银肩病)和皮肤敏化的患者。认为除各 种趋化因子和生长因子以外，银肩病的持续还取决于多种炎性细胞因子(JCI ,113:1664-1675)，许多炎性细胞因子经由JAK进行信号传导(Adv Pharmacol.2000;47:113-74)。
[0011] 由于抑制JAK的化合物在靶向免疫和发炎路径的加强或遏制（诸如用于器官移植 的免疫抑制剂）以及自身免疫疾病、涉及活性过度炎性反应的疾病(例如，湿疹）、过敏、癌症 (例如，前列腺癌、白血病、多发性骨髓瘤)和由其它治疗剂引起的某些免疫反应(例如，皮疹 或接触性皮炎或腹泻）的治疗中的有效性，故需要用于施用JAK激酶的改进的制剂。本文所 描述的剂型以及上述剂量和方法针对此需要和其它目标。
[0012] 发明概述
[0013] JAK抑制剂描述于2011年3月9日提交的美国序列号13/043,986(US 2011/ 0224190)(其以引用方式整体并入本文中）中，包括{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟碱酰 基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基} 乙腈，其在下文中绘示为式I。
[0014]
[0015] 本申请尤其提供持续释放剂型，其包含以游离碱计约25mg至约600mg(例如，25mg、 100mg、200mg、300mg或600mg)的{1-{1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3_ [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可 接受的盐。
[0016]本发明还提供一种或多种持续释放剂型，所述持续释放剂型各自包含 氟-2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基} -3-[ 4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡 唑-1-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈或其药学上可接受的盐;其中所述一种或多种持续释放剂 型一起向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约400mg至约600mg的{1-{ 1-[3_氟-2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
[0017] 本发明还提供一种剂量，其包括一种或多种持续释放剂型，所述一种或多种持续 释放剂型各自包含{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈或其药学上可接受的盐;其中 所述剂量向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约400mg至约600mg的{1-{ 1-[3_氟-2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
[0018] 本申请还提供如本文所描述的一种或多种持续释放剂型，其一起向患者提供每日 一次口服剂量为以游离碱计约600mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药 学上可接受的盐。
[0019] 本申请还提供一种剂量，其包括如本文所描述的一种或多种持续释放剂型，所述 一种或多种持续释放剂型一起向患者提供每日一次口服剂量为以游离碱计约600mg的{1-{1-[3-氟_2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈或其药学上可接受的盐。
[0020] 本申请还提供治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾 病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者经口施用如本文所描述的 一种或多种持续释放剂型。
[0021 ]本申请还提供治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾 病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者经口施用每日一次剂量为 以游离碱计约400mg至约600mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3_ [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可 接受的盐，其中所述剂量包括一种或多种持续释放剂型，所述持续释放剂型各自包含U-{1-[3-氟_2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈或其药学上可接受的盐。
[0022] 本申请还提供治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾 病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其包括向所述患者经口施用如本文所描述的 一种或多种持续释放剂型。
[0023] 本申请还提供治疗有需要的患者的自身免疫疾病、癌症、骨髓增殖性病症、炎性疾 病、骨质再吸收疾病或器官移植排斥的方法，其中所述方法包括按以游离碱计约600mg的 {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(711-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈或其药学上可接受的盐的每日一次剂量向所述 患者经口施用所述一种或多种持续释放剂型。
[0024] 附图简述
[0025] 图1A-C绘示了接受单个剂量为300mg IR胶囊（1A:第1-4组，禁食）、SRI、SR2、SR3和 SR4片剂(2B:第1 -4组，禁食;和2C:第1 -4组，进食高脂肪餐)的健康受试者体内式I化合物的 血浆浓度(平均值土 SE)。
[0026] 图2A-B绘示了单个剂量为300mg SR3的PK曲线（平均值土SE)(2A:第3组，SR3,禁食 相对于高脂肪餐;和2B:第5组，SR3，禁食相对于中等脂肪餐）。
[0027]图3绘示了 25mg与10Omg SR3片剂之间的PK曲线（平均值土 SE)的比较（治疗A相对 于C)和高脂肪餐对25mg SR3片剂的食物效应(治疗B相对于A)。
[0028]图4绘示了关于持续释放片剂相对于安慰剂的数种给药方案的血红素自基线的百 分比变化。
[0029] 图5(a)绘示了剂量组（100mg BID、200mg BID和600mg QD)在第12周总症状评分 (TSS)减少2 50 %的患者的百分比。
[0030] 图5(b)绘示了剂量组（lOOmg BID、200mg BID和600mg QD)在第12周总症状评分 (TSS)自基线的百分比变化。
[0031] 图6(a)绘示了剂量组（lOOmg BID、200mg BID和600mg QD)随时间的平均血红素水 平。
[0032] 图6(b)绘示了48周时剂量组（lOOmg BID、200mg BID和600mg QD)随时间的平均血 红素水平(g/dL)。
[0033]图6(c)绘示了与给予安慰剂或鲁索利替尼(ruxolitinib)的个体相比48周时剂量 组随时间的平均血红素水平(g/dL)(按三个剂量组的平均值）。
[0034]发明详述
[0035] 本申请提供包含{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐 的持续释放剂型。在一些实施方案中，本申请提供一种持续释放剂型，其包含以游离碱计约 25mg至约600mg的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷_3_基}乙腈或其药学上可接受的盐。
[0036]在一些实施方案中，所述持续释放剂型包含以游离碱计约300mg的{1-{1-[3_氟-2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
[0037]在一些实施方案中，所述持续释放剂型包含以游离碱计约200mg的{1-{1-[3_氟-2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
[0038]在一些实施方案中，所述持续释放剂型包含以游离碱计约lOOmg的{1-{1-[3-氟_ 2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
[0039]在一些实施方案中，所述持续释放剂型包含以游离碱计约300mg的{1-{1-[3_氟-2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈己二酸盐。
[0040] 在一些实施方案中，所述持续释放剂型包含以游离碱计约200mg的{1-{1-[3-氟-2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈己二酸盐。
[0041] 在一些实施方案中，所述持续释放剂型包含以游离碱计约lOOmg的{1-{1-[3-氟_ 2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈己二酸盐。
[0042]在包含约lOOmg的持续释放剂型的一些实施方案中，向禁食个体经口施用三个所 述剂型以提供约100nM至约1000nM的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}- 3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均峰值 血浆浓度(Cmax)。如在此背景下所使用，经口施用意谓向个体施用单个剂量(在此情形下，3 XIOOmg)并且由随时间的血浆浓度测量结果计算PK参数。在此背景下，PK参数（在此情形 下，Cmax)用于表征单个持续释放剂型（即，权利要求是针对单个剂型，而非三个剂型）。
[0043]在包含约lOOmg的持续释放剂型的一些实施方案中，向禁食个体经口施用三个所 述剂型以提供约400nM至约700nM的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}- 3- [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均峰值 血浆浓度(C max)。
[0044]在包含约lOOmg的持续释放剂型的一些实施方案中，向禁食个体经口施用三个所 述剂型以提供约0.5小时至约3小时的达到{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶- 4- 基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的峰 值血浆浓度的平均时间(T max)。
[0045]在包含约lOOmg的持续释放剂型的一些实施方案中，向禁食个体经口施用三个所 述剂型以提供至少0.5小时的达到氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3_ [4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的峰值血浆浓 度的平均时间(T max)。
[0046]在包含约lOOmg的持续释放剂型的一些实施方案中，向禁食个体经口施用三个所 述剂型以提供约5至约50的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4_ (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均峰值血浆浓 度(C max)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率。
[0047]在包含约lOOmg的持续释放剂型的一些实施方案中，向禁食个体经口施用三个所 述剂型以提供约9至约40的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4_ (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均峰值血浆浓 度(C max)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率。
[0048]在包含约lOOmg的持续释放剂型的一些实施方案中，向禁食个体经口施用三个所 述剂型以提供约15至约30的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4_ (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均峰值血浆浓 度(C max)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率。
[0049]在包含约lOOmg的持续释放剂型的一些实施方案中，向禁食个体经口施用三个所 述剂型以提供约5小时至约15小时的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}- 3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均半衰 期(切2)〇
[0050]在包含约lOOmg的持续释放剂型的一些实施方案中，向禁食个体经口施用三个所 述剂型以提供约7小时至约12小时的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}- 3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均半衰 期(切2)〇
[00511在包含约lOOmg的持续释放剂型的一些实施方案中，向禁食个体经口施用三个所 述剂型以提供约1小时至约20小时的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}- 3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均半衰 期(切2)〇
[0052]在包含约100mg的持续释放剂型的一些实施方案中，向禁食个体经口施用三个所 述剂型以提供约1000nM*h至约4000nM*h的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶- 4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平 均生物利用度(AUCo-〇〇)。
[0053]在包含约100mg的持续释放剂型的一些实施方案中，向禁食个体经口施用三个所 述剂型以提供约1500nM*h至约3100nM*h的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶- 4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平 均生物利用度(AUCo-〇〇)。
[0054]在包含约100mg的持续释放剂型的一些实施方案中，向高脂肪餐后的个体经口施 用三个所述剂型以提供约200nM至约2000nM的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌 啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的 平均峰值血浆浓度(C max)。
[0055]在包含约100mg的持续释放剂型的一些实施方案中，向高脂肪餐后的个体经口施 用三个所述剂型以提供约500nM至约1500nM的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌 啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的 平均峰值血浆浓度(C max)。
[0056]在包含约100mg的持续释放剂型的一些实施方案中，向高脂肪餐后的个体经口施 用三个所述剂型以提供约1小时至约9小时的达到U-U_[3-氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基] 哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈 的峰值血浆浓度的平均时间(T max)。
[0057]在包含约100mg的持续释放剂型的一些实施方案中，向高脂肪餐后的个体经口施 用三个所述剂型以提供至少1.5小时的达到氟_2_(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶- 4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的峰 值血浆浓度的平均时间(Tmax)。
[0058]在包含约100mg的持续释放剂型的一些实施方案中，向高脂肪餐后的个体经口施 用三个所述剂型以提供约10至约70的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均 峰值血浆浓度(C max)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率。
[0059]在包含约100mg的持续释放剂型的一些实施方案中，向高脂肪餐后的个体经口施 用三个所述剂型以提供约15至约50的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均 峰值血浆浓度(C max)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率。
[0060] 在包含约100mg的持续释放剂型的一些实施方案中，向高脂肪餐后的个体经口施 用三个所述剂型以提供约25至约45的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的平均 峰值血浆浓度(C max)与平均12小时血浆浓度(C12h)的比率。
[0061] 在包含约100mg的持续释放剂型的一些实施方案中，向高脂肪餐后的个体经口施 用三个所述剂型以提供约1小时至约7小时的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌 啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的 平均半衰期(tl/2)。
[0062]在包含约100mg的持续释放剂型的一些实施方案中，向高脂肪餐后的个体经口施 用三个所述剂型以提供约2小时至约5小时的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰基]哌 啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的 平均半衰期(tl/2)。
[0063]在包含约100mg的持续释放剂型的一些实施方案中，向高脂肪餐后的个体经口施 用三个所述剂型以提供约2000nM*h至约5000nM*h的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰 基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基} 乙腈的平均生物利用度(AUCo-co)。
[0064]在包含约100mg的持续释放剂型的一些实施方案中，向高脂肪餐后的个体经口施 用三个所述剂型以提供约3000nM*h至约4000nM*h的{1-{1-[3_氟_2_(三氟甲基）异烟碱酰 基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-111-吡唑-