一种磷酸二甲啡烷胶囊组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，设及一种憐酸二甲啡烧胶囊组合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 咳嗽是呼吸系统疾病的主要症状之一，是人体一种保护性呼吸道反射，对那些无 疲而剧烈的干咳，或有疲而过于频繁的剧咳，不仅增加患者的痛苦，影响休息和睡眠，增加 体力消耗，甚至促进病症的发展，产生其它并发症，应该适当地应用镇咳药，W缓解咳嗽。
[0003] 二甲啡烧的结构与右美沙芬(d-3-甲氧基-N-甲基吗啡喃）相似，即右美沙芬的3位 烷氧基(0CH3)被烷基(CH3)取代，其镇咳作用等于或高于右美沙芬及可待因，与右美沙芬一 样，治疗剂量无抑制呼吸作用，也无成癒性和耐受性、无镇痛和催眠作用，亦不引起便秘。安 全范围大于右美沙芬和可待因的2倍，滥用倾向极低。另外，二甲啡烧的疗效与兼具中枢性 和外周性镇咳作用的强效镇咳药苯丙赃林相似或更高。目前，被用于上呼吸道炎症、肺炎、 急性支气管炎、肺结核、秒肺及秒肺结核、肺癌、慢性支气管炎引起的咳嗽。
[0004] 专利号为化201310106253.2的专利设及一种憐酸二甲啡烧片组合物及其制备方 法，该发明制备工艺包括过筛、混合、制粒、总混、压片、包衣过程；专利号为 化201210234970.9的专利设及一种制备憐酸二甲啡烧新晶型Π 的制备方法和包含憐酸二 甲啡烧晶型nw及一种或多种合适的辅料的药用组合物。该发明中只提供了片剂、胶囊、颗 粒剂、口服液、糖浆液、混悬剂和注射剂的组分配比，并没有提供各个制剂相应的制备方法。
[0005] 憐酸二甲啡烧是一种毒性低、安全性大且有效性高的非麻醉性中枢性镇咳药，但 是，国内还没有该产品上市。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种憐酸二甲啡烧胶囊 组合物。该组合物的主药与辅料相容性好，该胶囊具有疗效确切、溶解速度快、吸收好等特 点。
[0007] 本发明的另一目的在于提供所述的憐酸二甲啡烧胶囊组合物的制备方法。该制备 工艺简单、重现性良好，制得的产品稳定可靠。
[000引本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0009] -种憐酸二甲啡烧胶囊组合物，包括W下W重量份(或质量)计的组分:主药憐酸 二甲啡烧7.2%~10.0%、填充剂80.6%~86.8%、崩解剂3.6%~6.1 %、黏合剂0.7%~ 1.0%、助流剂1.1 %~1.8%、润滑剂0.6%~0.8%。
[0010] 最佳地，所述的憐酸二甲啡烧胶囊组合物，包括W下W重量份(或质量)计的组分： 主药憐酸二甲啡烧9.9 %、填充剂80.6%、崩解剂6.0%、黏合剂1.0%、助流剂1.8%、润滑剂 0.8%。
[0011] 所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素和玉米淀粉中的至少一种；
[0012] 所述的填充剂优选为乳糖和微晶纤维素；W重量份计，优选为80.6%，其中乳糖为 56.7%，微晶纤维素为23.9%;
[0013] 所述的崩解剂选自簇甲基纤维素巧、低取代-径丙基纤维素、交联聚维酬(Xレ10、 XL)和簇甲基淀粉钢中的至少一种；
[0014] 所述的交联聚维酬优选为交联聚维酬化-10或交联聚维酬化；
[0015] 所述的崩解剂优选为交联聚维酬化-10; W重量份计，优选为6.0%;
[0016] 所述的黏合剂选自径丙纤维素、径丙甲纤维素和聚维酬K30中的至少一种；
[0017] 所述的黏合剂优选为聚维酬K30;W重量份计，优选为1.0%;
[0018] 所述的助流剂选自二氧化娃、滑石粉和微分硅胶中的至少一种；
[0019] 所述的助流剂优选为二氧化娃;W重量份计，优选为1.8% ;
[0020] 所述的润滑剂选自硬脂酸儀、PEG6000和硬脂富马酸钢中的至少一种；
[0021] 所述的润滑剂优选硬脂酸儀;W重量份计，优选为0.8%;
[0022] 作为实施方案之一，所述的憐酸二甲啡烧胶囊组合物，包括主药憐酸二甲啡烧 9.9%、填充剂为乳糖和微晶纤维素组合80.6% (乳糖56.7%，微晶纤维素23.9%)、崩解剂 为交联聚维酬化-106.0%、黏合剂为聚维酬K301.0%、助流剂为二氧化娃1.8%、润滑剂为 硬脂酸儀0.8%。
[0023] 本发明组合物中各成分应符合国家药典标准或行业标准等要求规定。
[0024] 交联聚维酬为白色或类白色粉末;几乎无臭;有引湿性。本品在水、乙醇、Ξ氯甲烧 或乙酸中不溶。本品具有高度的毛细管/水含容量，比表面大，水合能力极强，吸水作用高而 迅速，吸水膨胀能力强。交联聚维酬是非常优良的崩解剂，在片剂中使用1~2%，便可取得 其他常用的普通崩解剂的崩解作用，并且具有良好的再加工性，即回收加工时，不需要再加 入多量的崩解剂，被称作超级崩解剂。还可做片剂、胶囊剂、颗粒剂的干性粘合剂、填充剂和 赋形剂。交联聚维酬也可W用作溶出促进剂，可增加难溶性药物的溶解度。作为实施方案之 一，选择了交联聚维酬化-10作为崩解剂，聚维酬K30"作为黏合剂，一方面与主药保证了 良好的相容性，另一方面又保证了组合物崩解作用，使组合物溶出效果非常好。
[0025] 所述的憐酸二甲啡烧胶囊组合物的制备方法，包括如下步骤：
[00%] (1)憐酸二甲啡烧原料过100目筛，备用；
[0027] (2)称取黏合剂，用50%乙醇配制成黏合剂溶液，备用；
[0028] (3)称取憐酸二甲啡烧、填充剂和崩解剂，混合均匀；用步骤(2)得到的黏合剂溶液 制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50°C~60°C干燥至水份小于2%，干颗粒过30目筛整粒，加入 助流剂和润滑剂，混合均匀；
[0029] (4)灌装胶囊。
[0030] 步骤(2)中所述的黏合剂溶液的浓度为2.5%~3.5%，优选3%。
[0031] 步骤(3)中所述的混合的时间为5~15分钟，优选为10分钟；
[0032] 本发明组合物采用药物制剂领域方法进行制备，作为实施方案之一，本发明还提 供了一种组合物的制备工艺，所述工艺包括但不限于如下步骤：
[0033] (1)憐酸二甲啡烧原料过100目筛，备用；
[0034] (2)称取处方量的聚维酬K30,用50%乙醇配制成3%的聚维酬K30溶液，备用；
[0035] (3)称取处方量的憐酸二甲啡烧、乳糖、微晶纤维素和交联聚维酬化-10,混合均 匀，混合时间为5~15分钟；用步骤(2)得到的3%的聚维酬K30溶液制软材，30目筛制粒，湿 颗粒于50°C~60°C鼓风干燥2小时至水份小于2%，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的二 氧化娃和硬脂酸儀，混合均匀；
[0036] (4)灌装胶囊。
[0037] 本发明相对于现有技术，具有如下的优点及效果：
[0038] (1)本发明产品的剂型采用了胶囊剂，与片剂相比，憐酸二甲啡烧胶囊剂中的药物 不像片剂那样经过压缩，故只要囊壳在胃内破裂后，药物即可迅速分散，W较大的面积暴露 于胃液中，溶解速度快，吸收好。另外，胶囊可W掩盖药物的不良嗅味及苦味，保护药物不受 湿气和空气中氧和光线的影响，提高了产品的稳定性和患者的依从性。
[0039] (2)本发明根据主药憐酸二甲啡烧原料及其他辅料的性质W及产业化大生产的可 行性，根据现代制剂技术，经过试验筛选并确定了相容性良好的组合物配方，本发明经过过 筛、混合、制粒、灌装即可，无需进行压片、包衣等过程，工艺简单;经过多次处方和工艺考察 及实验验证，胶囊的崩解性、溶出性、质量稳定性等情况良好，主药、辅料种类选择及配比比 较合理。本发明制备工艺简单、稳定，实现了憐酸二甲啡烧胶囊的产业化生产。
[0040] 憐酸二甲啡烧胶囊人体药动力学实验研究结果显示:受试者不良反应较轻，耐受 性良好，产品在体内过程符合1级速率线性动力学过程，体内消除过程符合一室模型。
[0041] (3)本发明的憐酸二甲啡烧胶囊产品的开发及产业化的成功实施，将为广大咳嗽 患者提供更为有效、更安全的药物选择，填补国内该产品的空白，不仅可W实现良好的经济 效益，更能产生巨大的社会效益。
【具体实施方式】
[0042] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0043] 实施例1:
[0044] 产品配方：W制成1000粒产品计算，成分包括如下W重量份(或质量)计的组分： 憐酸二甲啡繞 10;雌 孝L糖 60.0g 微晶纤维素 60.0 g
[0045] 低取代-径两基纤维素 5.0g 聚维爾口 0 l.Og 二氧化褲 1.5g 硬脂酸镑 〇.8g。
[004引制备方法：
[0047] 1)憐酸二甲啡烧10.Og过100目筛，备用。
[0048] 2)称取处方量的聚维酬K30,用50%乙醇配制成3%的聚维酬K30溶液，备用。
[0049] 3)称取处方量的憐酸二甲啡烧、乳糖、微晶纤维素和低取代-径丙基纤维素，混合 均匀，混合10分钟。用步骤(2)得到的3%的聚维酬K30溶液制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50 °C~60°C鼓风干燥2小时至水份小于2%，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的二氧化娃和 硬脂酸儀，混合均匀。
[(K)加]4)灌装胶囊。
[0051]实验过程中测定的休止角和溶出度，见表1。
[0化2]实施例2:
[0053] 产品配方：W制成1000粒产品计算，成分包括如下W重量份(或质量)计的组分： 磯酸二甲啡焼 lO.Og 乳糖 65.5g 微晶纤维素 24.5g
[0054] 竣甲基淀粉钢 6.7g 聚维丽K30 l.Og 二氧化娃 1.5g 硬脂酸镇 0.8g。
[0化日]制备方法：
[0化6] 1)憐酸二甲啡烧1 Og过100目筛，备用。
[0057] 2)称取处方量的聚维酬K30，用50 %乙醇配制成3 %的聚维酬K30溶液，备用。
[005引3)称取处方量的憐酸二甲啡烧、乳糖、微晶纤维素和簇甲基淀粉钢，混合均匀，混 合10分钟。用步骤(2)得到的3%的聚维酬K30溶液制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50°C~60 °(：鼓风干燥2小时至水份小于2%，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的二氧化娃和硬脂酸 儀，混合均匀。
[0059] 4)灌装胶囊。
[0060] 实验过程中测定的休止角和溶出度，见表1。
[0061] 实施例3:
[0062] 产品配方：W制成1000粒产品计算，成分包括如下W重量份(或质量)计的组分： 憐酸二甲啡焼 mog
[006；3]乳糖 57.0g 微晶纤维素 24.0g 交联聚维醜XL 6.0g 聚维爾K30 l.Og
[0064] 二氧化桂 1.8g 硬