对于癌症治疗效果的诊断剂的制作方法

对于癌症治疗效果的诊断剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种对于癌症治疗效果的诊断剂。
【背景技术】
[0002] 相对于单光子断层成像法(SPECT法），正电子(Positron)发射断层成像法(PET法） 在感光度，解像度W及定量性上更有优势，因此近年来特别受到关注。
[0003] 例如，目前，对于神经精神疾病的诊断，通过使用PET法对神经细胞的葡萄糖代谢 进行评价来做出。此时，作为PET用探针分子，使巧 8F-氣代脱氧葡萄糖（["F]FDG)。
[0004] 而且，正在尝试使用PET法对癌症治疗效果进行诊断(判定）（非专利文献1~3)。
[0005] 现有技术文献
[0006] 非专利文献
[0007] 非专利文献l:Kubo化 R.et Al. J Nucl Med 33(1992)1972-1980.
[000引 非专利文献2 = Sugiyama M.et Al. J Nucl Med 45(2004)1754-1758.
[0009] 非专利文献3:Murayama C.et Al. J Nucl Med 50(2009)290-295.

【发明内容】

[0010] 发明所要解决的课题
[0011] 然而，[1S鬥FDG具有不仅会被癌细胞摄入，还会被由于对癌的治疗(癌症治疗)而被 诱导的活化免疫细胞(巨隧细胞、小胶质细胞等)摄入的性质。因此，对于将["F]FDG作为探 针分子使用的PET法而言，特别是在开始癌症治疗后较早的时期(开始治疗起2~10天后）， 有不适于癌症治疗效果的诊断的报告(非专利文献1~3)。
[0012] 另一方面，对早期的治疗效果进行诊断，W判断所选择的癌症治疗方法是否是适 于对象患者的治疗方法，可W使医生选择更具效果而且副作用更少的治疗方法，对于提高 对象患者的生活质量(QOL)是极为重要的。
[0013] 本发明是鉴于上述情况做出的，其目的在于提供一种在癌症治疗开始的早期就能 够对治疗效果做出诊断的对于癌症治疗效果的诊断剂。
[0014] 用于解决课题的方法
[0015] 本发明者们进行潜屯、研究的结果发现:通过将某种特定的化合物作为探针分子使 用，能够特异性地检测出发生细胞调亡的癌细胞，从而完成了本发明。
[0016] 目P，本发明提供一种对于癌症治疗效果的诊断剂，其包含通式（1-0)所表示的化合 物。
[001 引（通式（I -0 )中，R表示-0 ( C出）n-、-0 ( C出）nOC2H4-、-C此0 ( C出）n-或者-C出0 ( C此） 。0。此-，n表示1~5的整数，Qi表示F或者-OC出。）
[0019] 由于上述诊断剂能够特异性地检测出发生细胞调亡的癌细胞，因此能够在开始癌 症治疗的早期对于治疗效果做出诊断。
[0020] 上述化合物也可W是通式（1-0'）所表示的化合物。
[0022] 上述化合物中，Qi可W是1中或者-〇iiC曲。如此，上述化合物能够发射正电子。从上 述化合物释放的正电子会迅速与电子结合释放丫线（煙灭射线）。通过利用PET法所用装置 对该丫线进行测定，从而能够将上述化合物在体内的分布定量地且依时间顺序成像。即，通 过PET法，能够对癌症治疗效果做出诊断。
[0023] 含有Qi是1中或者-〇iiC曲的化合物（1-0)的上述诊断剂，能够很好地适用于正电子 发射断层成像法。
[0024] 另一方面，本发明提供一种对癌症治疗效果做出诊断的方法，其包含W下工序:对 于罹患了癌症的对象进行癌症治疗的工序，将通式（1-0)所表示的化合物对上述对象给药 的工序，检测上述癌中的上述化合物的工序和，对上述癌中上述化合物的积累量进行定量 分析的工序。
[0025] 另一方面，本发明提供用于对癌症治疗效果做出诊断的通式（1-0)所表示的化合 物。
[0026] 另一方面，本发明提供作为对于癌症治疗效果的诊断剂所使用的通式（1-0)所表 示的化合物。
[0027] 另一方面，本发明提供通式（1-0)所表示的化合物在用于诊断癌症治疗效果中的 应用。
[0028] 另一方面，本发明提供通式（1-0)所表示的化合物在制造对于癌症治疗效果的诊 断剂中的用途。
[00巧]发明效果
[0030]根据本发明能够提供一种对于癌症治疗效果的诊断剂，其能够在开始癌症治疗的 早期对于治疗效果做出诊断的。
【附图说明】
[0031 ]图1是表示对于线粒体Complex-I的结合亲和性的图表。
[0032] 图2是表示放射线治疗中的肿瘤体积的依时间顺序变化的图表。
[0033] 图3是表示小鼠的肿瘤组织中的放射线治疗效果的PET图像的图。
[0034] 图4是表示小鼠的肿瘤组织中的PET探针分子的摄入量的图表。
【具体实施方式】
[0035] W下，对于本发明的优选的实施方式进行详细说明。但本发明不被后述实施方式 所限定。
[0036] 本实施方式所设及的对于癌症治疗效果的诊断剂（W下，有时简称"诊断剂"。）包 含通式(1-0)所表示的化合物（W下，有时简称"化合物(1-0)"。）。
[0038] 运里所说的"对于癌症治疗效果的诊断剂"是指，用于对某种治疗方法对癌细胞或 者肿瘤组织具有何种程度的效果做出诊断的药剂。"对于癌症治疗效果的诊断剂"是，能够 检测出与MC-I相关的电子传递链被激活，细胞调亡被诱发的癌细胞的药剂。换言之就是， "对于癌症治疗效果的诊断剂"可W被理解为癌细胞的细胞调亡检测剂。
[0039] 接下来对于化合物（1-0)进行说明。R是-0(c出)n-、-〇(C出)nOC2H4-、-C出0(C出)n-或 者-C此0(C此)nOC2H4-。!!是1~5的整数，也可W是2~4。〇1是F或者-OC曲，也可W是"F或者-Qiic曲。通过使Qi为-〇iiC曲或者1中，化合物（1-0)能够发射正电子。Q堪-〇iiC出的情况时，半 衰期比较短，为20分钟，1天内能够进行多次的测量。Q堪"F的情况时，半衰期较-〇iiC出更 长，为110分钟，能够延长一次的测量时间。与此同时，能够从具有回旋加速器的制造场所将 Qi为"F的化合物(1-0)供给(供货)至其他多个测量场所。
[0040] 化晚环中，与化嗦环相键合的-OC出-的键合位置W及R的键合位置不做特别限制， 但可W是，与化嗦环相键合的-OC此-的键合位置为化晚环的5位，R的键合位置为化晚环的2 位。将与化嗦环相键合的-OC此-的键合位置为化晚环的5位，R的键合位置为化晚环的2位时 的结构式作为通式(1-0'）如下示出。
[0042]从对于线粒体Complex-I结合特异性的观点出发，化合物（1-0)可W是通式（1)所 表示的化合物（W下，有时简称为"化合物(1 r。）。
[0044]从对于线粒体Complex-1结合亲和性的观点出发，化合物（1-0)也可W是通式（1-2)所表示的化合物（W下，有时简称为"化合物(1 -2 r。）。
[0046]通式(2-0)所表示的化合物（W下，有时简称为"化合物(2-0)"。）是上述化合物（1-0)的前驱体。
[0048] Q2是能够脱离的取代基(取代横酷氧基，面素原子或者径基等）。
[0049] 作为上述取代横酷氧基，可W列举例如，甲苯横酷氧基（-OTs),甲横酷氧基（-OMs)，S氣甲横酷氧基(-OTf),硝基苯横酷氧基(-0化）。作为上述取代横酷氧基，可W使用-OTs。
[0050] 作为面素原子，可W列举氣原子、氯原子、漠原子、舰原子。
[0051] 通式(2-0'）所表示的化合物（W下，有时简称为"化合物(2-0'）"。）是上述化合物 (1-0'）的前驱体。
[0053]通式(2)所表示的化合物（W下，有时简称为"化合物(2)")是上述化合物（1)的前 驱体。
[0055]通式(2-2)所表示的化合物是上述化合物（1-2)的前驱体。
[0057](前驱体的合成方法）
[005引 R为-C此0(C此)n-、n是2、Q2为径基的化合物（2-0)能够由公知的化合物进行合成。 例如，能够经后述实施例的实验2所述的合成方案（工序1~10)来合成。R为-CH20(CH2) n0C2H4-、Q2为径基的化合物（2-0)能够参照后述实施例的实验2所述合成方案（工序1~10) W及后述合成方案(C)来合成。
[0059] Q2为径基的化合物(2)能够由公知的化合物进行合成。例如，能够经后述实施例的 实验1所述合成方案(A)~化)来合成。
[0060] Q2为甲苯横酷氧基的化合物(2)能够由公知的化合物合成。例如，能够从上述Q2为 径基的化合物(2)经后述实施例所述的合成方案（i)进行合成。
[0061] 从化合物(2)制造 Qi为F的化合物（1)的方法是，通过将化合物(2)氣化的方法来进 行。例如诚为-OTs的情况时，将化合物(2)氣化的方法如W下的合成方案(A)所表示。妒为其 他的取代横酷氧基或者面素原子的情况时，也能够通过相同的合成方案合成对应的化合物 (1)。
[0063]从化合物(2)制造 Qi为1中的化合物（1)的方法是，通过对化合物(2)进行[1S門氣化 的方法来进行。例如，Q%-0Ts的情况时，对化合物(2)进行["F]氣化的方法如W下的合成 方案(B)所表示。妒为其他的取代横酷氧基或者面素原子的情况时，也能够通过相同的合成 方案合成对应的化合物(1)。
[0065] 作为对化合物(2)进行[1中]氣化的方法，可W通过使化合物(2)在溶剂中，与大环 状配体和["鬥KF的络合物反应，进行["鬥氣化。
[0066] 作为进行[1中]氣化时的溶剂，只要能够在一定程度上溶解出发物质便不做特别限 定，可W列举例如，乙腊、二甲基甲酯胺(DMF)、二甲基亚讽(DMSO)等。作为上述溶剂，可W使 用乙腊。
[0067] 作为大环状配体，可W列举例如:4，7，13，16，21，24-六氧-1，10-二氮双环[8.8.引 二十六烧化[2.2.2])、1，4,7，10，13，16-六氧环十八烧（18-冠-6)等。作为上述大环状配体， 可 W 使用 K[2.2.2]。
[0068] 从妒为径基的化合物(2)审雌Qi为-OC出的化合物（1)的方法是，例如W下所示的合 成方案(C)。
[0070]从Q2为径基的化合物(2)制造 Qi为-〇iiC曲的化合物（1)方法是，例如W下所示的合 成方案(D)。
[0072]上述合