普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种多糖的应用，具体涉及一种普鲁兰多糖及其衍生物的应用，进一 步涉及一种普鲁兰多糖及其衍生物在制备具有缓控释放特征的吸入式药物颗粒中的应用。
【背景技术】
[0002] 吸入药物是治疗局部疾病如哮喘和慢性阻塞性肺炎的首选方法。近些年来又发展 成为治疗周身性疾病如糠尿病和心血管疾病的新的用药途径。传统的吸入药物在肺部的吸 收一般都是非常迅速的，这就会带来一些弊端，包括药物峰值浓度高，可能会产生较大的毒 副作用；另外需要反复吸入药物才能产生连续治疗作用，这对于肺功能受损的病人来说并 非易事。而缓控释制剂可以实现药物的缓慢释放，可实现有效血药浓度在相当长的时间内 保持相对稳定，既避免传统速释药物血药浓度峰值所带来的毒副作用，又能延长治疗时间， 从而增加疗效并减少用药次数。长期以来，缓控释制剂以其治疗作用持久、毒副作用低、用 药次数减少等突出特点一直是药物领域发展的重点方向，更是吸入药物剂型的新的发展方 向。
[0003] 要实现药物的经肺递并非易事。一般来说药物颗粒的气动力学直径小于5μπι才能 进行下呼吸道，小于2μπι才能被吸入肺泡。但亚微米的药物颗粒往往表面能高，颗粒间粘附 力强，造成团聚。所以要实现药物颗粒的有效吸入肺部，必须获得亚微米尺度的且具有良好 分散性的药物颗粒。
[0004]传统上用于药物缓控释的辅料如纤维素衍生物包括羧甲基纤维素、羟丙基纤维 素、羟丙甲基纤维素(HPMC)、和羧甲基纤维素钠等。这些辅料制备成传统制剂如片剂和胶囊 时，可以明显延长药物活性成份的释放时间，但是制备成亚微米尺度的颗粒时，其对药物的 缓慢释放效果并不明显。
[0005]而普鲁兰多糖(又名茁霉多糖，英文名Pullulan，简写为Pul，音译为普鲁兰多糖）， 是一种微生物多糖，是以糖类为原料经出芽短梗霉发酵所产生的胞外水溶性天然粘性多 糖。其化学组成是由α-1，4糖苷键连接的麦芽三糖重复单位经α-l，6糖苷键聚合而成的直链 状多糖，分子量可调控(400-1，000,000)，化学结构式如式I所示。普鲁兰多糖是无色、无味 的白色粉末，具有良好的水溶性，可与水溶性高分子如羧甲基纤维素和海藻酸钠等互溶，但 不溶于醇类、丙酮、醚和氯仿等有机溶剂。普鲁兰多糖目前在市场上有大量销售。普鲁兰多 糖是无色、无味、无臭的高分子化合物;在急性、亚急性、慢性、以及变异源性试验都表明其 不会引起任何生物学毒性，用于食药工业安全可靠。普鲁兰糖具有良好的水溶性，溶液中性 非离子化非凝胶且无结晶；其线性结构使其粘度远低于其它多糖，且不易受酸碱度或各种 盐类的影响，具有良好的润滑性、粘合性和成膜性;普鲁兰糖是一种胞外水溶性天然粘性多 糖，与羧甲基纤维素、海藻酸钠和淀粉在水中互溶，不溶于乙醇、氯仿等有机溶剂，但其酯 化、醚化物会随置换度的不同在水及有机溶剂中的溶解性会有所改变;并且不具有任何生 物学毒性。目前普鲁兰多糖主要作为一种食品添加剂，可以在糖果、巧克力包衣、膜片、复合 调味料和果蔬汁饮料中用作被膜剂和增稠剂。
[0006]经改性的普鲁兰多糖可增强油溶性，改性后的普鲁兰多糖有很多种类包括醚化衍 生物、羧基化衍生物和酯化衍生物等，常见的衍生物有羧甲基普鲁兰多糖(CP)、普鲁兰多糖 丁基醚(PBE)和胆固醇改性普鲁兰多糖(CP)。羧甲基普鲁兰多糖是普鲁兰多糖经与与氯乙 酸在水-异丙醇中反应制得，普鲁兰多糖丁基醚以二甲亚砜-水为溶剂，普鲁兰多糖与溴代 丁烷在氢氧化钠催化作用下反应制得(如式II所示）。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，而提供一种普鲁兰多 糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用，普鲁兰多糖及衍生物在制备吸入药物组合 物中具有缓控释放的作用，可以作为缓控释放剂用于制备吸入药物组合物中。
[0009] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0010] -种普鲁兰多糖及其衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用，所述的普鲁兰多 糖及其衍生物作为缓控释放剂用于制备具有缓控释放特征的药物颗粒中，所述的药物颗粒 为肺递送吸入药物颗粒。
[0011] 上述技术方案中，所述的普鲁兰多糖及其衍生物作为缓控释放剂用于制备具有缓 控释放特征的药物颗粒时，所述的普鲁兰多糖及其衍生物与肺递送吸入药物的药理活性成 分，以复合或者包衣的形式制成粒径小于?ομπι的能被吸入肺泡的肺递送吸入药物颗粒。
[0012] 上述技术方案中，所述的复合形式为:普鲁兰多糖和/或其衍生物与肺递送吸入药 物的药理活性成分溶解于溶剂Α中，经过经喷雾干燥或纳米喷雾干燥后制备成平均粒径小 于ΙΟμπι的能被吸入肺泡的肺递送吸入药物颗粒，或者经冷冻干燥后由机械法粉碎制备成平 均粒径小于10Μ1的能被吸入肺泡的肺递送吸入药物颗粒，或者经超临界造粒技术制备成平 均粒径小于10Μ1的能被吸入肺泡的肺递送吸入药物颗粒。
[0013] 优选的，所述的普鲁兰多糖和/或其衍生物与肺递送药物的药理活性成分的质量 比为3~99.9:0.1~97。
[0014] 优选的，所述的溶剂A为去离子水或者有机溶剂，或者去离子水与有机溶剂以任意 比例混合而成的混合溶剂;所述的有机溶剂包含但不局限于为丙酮、乙醇、乙酸乙酯、环已 烷等挥发性溶剂中的任意一种，两种或者以上以任意比例混合而成的混合物。溶剂A的作用 仅是溶解普鲁兰多糖和/或其衍生物，其用量以能溶解溶质为宜。
[0015] 优选的，复合形式时，喷雾干燥、纳米喷雾干燥、冷冻干燥以及超临界造粒技术，均 为本领域制备药物颗粒的常规技术，采用市售机械设备按照传统操作方法进行即可。
[0016] 优选的，所述的溶剂A中，还可以添加本领域常用的附加剂如分散增强剂(氨基酸、 环糊精、壳聚糖及其衍生物）、吸收增强剂(酶抑制剂甲磺酸萘莫司他、杆菌肽、大豆胰蛋白 酶抑制剂、抑糜酶素、马铃薯羧肽酶抑制剂、磷酰胺、抗痛素、亮肽素、抑氨肽酶素 b、抑氨肽 酶素、萘莫司他、氟代磷酸二异丙酯）、表面活性物(胆汁盐牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘胆酸 钠、牛磺脱氧胆酸盐、脂肪酸包括油酸、亚油酸、棕榈油酸）、脂质体（白细胞介素）、环糊精、 壳聚糖及其衍生物、聚精氨酸。）、致孔剂(碳酸铵、碳酸氢铵)等中的任意一种、两种或以上 以任意比例混合而成的混合物。附加剂的用量符合药典规定！
[0017] 上述技术方案中，所述的包衣形式为:先将肺递送药物的药理活性成分利用喷雾 干燥、纳米喷雾干燥、冷冻干燥以及超临界造粒技术制备成粒径小于ΙΟμπι的药物颗粒;然后 利用气相沉积法将普鲁兰多糖和/或其衍生物沉积于药物颗粒的表面从而形成包衣形式的 肺递送吸入药物颗粒，或者将药物颗粒分散于互不相溶的普鲁兰多糖和/或其衍生物的溶 液中，通过喷雾干燥或纳米喷雾干燥技术进行二次干燥，从而获得表面包覆有普鲁兰多糖 和/或其衍生物的肺递送吸入药物颗粒。
[0018] 优选的，所述的肺递送药物的药理活性成分利用喷雾干燥、纳米喷雾干燥、冷冻干 燥以及超临界造粒技术制备成粒径小于ΙΟμπι的药物颗粒时，药理活性成分可以添加本领域 常用的附加剂混合均匀后再制备成粒径小于ΙΟμπι的药物颗粒;所述的附加剂如分散增强剂 (氨基酸、环糊精、壳聚糖及其衍生物）；吸收增强剂包括但不限于醇类、酯类（如水杨酸辛 酯、二甲氨苯酸辛酯、甘油单癸、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月桂酸酯等）、脂肪酸（如棕榈 酸、硬脂酸、异硬脂酸、软脂酸等）、表面活性物(如胆汁盐牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘胆酸 钠、牛磺脱氧胆酸盐、脂肪酸包括油酸、亚油酸、棕榈油酸等）、Ν-甲基吡咯烷酮、癸甲基亚 砜、环糊精、壳聚糖及其衍生物、聚精氨酸等;致孔剂(如碳酸铵和碳酸氢铵)等中的任意一 种、两种或以上以任意比例混合而成的混合物;附加剂的用量符合药典规定。
[0019] 优选的，所述的普鲁兰多糖和/或其衍生物与肺递送药物的药理活性成分的质量 比为5~99.9:0.1~95。
[0020] 优选的，所述的普鲁兰多糖和/或其衍生物的溶液中，所用溶剂为溶剂Β，其中溶剂 Β的所占的质量比为50~99.9%，其浓度可任意调节，只要其粘度不影响喷雾干燥这一技术 过程;溶剂Β为去离子水或者有机溶剂，或者去离子水与有机溶剂以任意比例混合而成的混 合溶剂;所述的有机溶剂包含但不局限于丙酮、乙醇、乙酸乙酯、环已烷等挥发性溶剂中的 任意一种，两种或者以上以任意比例混合而成的混合物；
[0021 ]优选的，包衣形式时，所述的气相沉积技术、喷雾干燥、纳米喷雾干燥、冷冻干燥以 及超临界造粒技术均为本领域制备药物颗粒的常规技术，采用市售机械设备按照传统操作 方法进行即可！
[0022]上述技术方案中，所述的肺递送吸入药物颗粒与大粒径载体混合后装入干粉吸入 器中，以粉雾剂的形式被吸入患者肺部;或者分散于抛射剂中，然后装入气雾吸入器中，以 气雾剂的形式被吸入患者肺部。
[0023] 优选的，所述的大粒径载体为粒径大于10Μ?(20-200μπι)的乳糖、海藻糖、甘