一种含有盐酸莫西沙星的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物组合物，更具体地，涉及一种稳定的含有盐酸莫西沙星的组合物 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 莫西沙星是第四代氟喹诺酮类抗生素，因其具有抗菌谱广、耐药性低、抗菌作用 强、半衰期长等优点，已成为非常有效的抗感染剂。莫西沙星的原研厂家是德国拜耳公司， 2001年11月，盐酸莫西沙星氯化钠注射剂获美国FDA批准上市，2005年在中国上市，商品 名为拜复乐。与其他剂型相比，注射剂具有不受pH值、酶、食物等影响，以及吸收快、作用迅 速、无首过效应、生物利用度高等优势，因此研制莫西沙星注射剂并将其用于临床，对于那 些不能口服给药或者急需短时间起效的重症患者十分重要。
[0003] 然而，氟喹诺酮类药物对光不稳定，尤其在水溶液中，在光照射下极容易发生降解 反应，本发明申请人研究发现，盐酸莫西沙星在光降解过程中主要产生两种降解产物，杂质 F (1-环丙基-7-氨基-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸）和杂质G (1-环 丙基-7- ( (S，S)-2, 8-二氮杂-二环[4.3.0]壬-8-基} -6-羟基-8-甲氧-1,4-二 氢-4-氧-3-喹啉羧酸)，其结构式如下：
本发明申请人还进一步发现，上述由光照引发的光降解反应，在高温条件下会进一步 加剧，这可能使药物抗菌活性降低，影响产品的有效期，例如环丙沙星、沙拉沙星在光转化 过程中其抗菌活性便呈显著降低趋势(任红蕾.张蓬，水中氟喹诺酮类抗生素光降解过程 中抑菌活性的变化，环境化学，2014年第33卷第5期，753-759);另一方面，光降解过程中 产生的一些有毒的代谢产物或中间体，可能与机体皮肤蛋白结合发生光敏反应(毕桂宏，喹 诺酮类抗生素的光敏反应分析，中国实用医药，2011年第6卷第13期，202-203)，表现为皮 疹、瘙痒、荨麻疹、疼痛等皮肤粘膜症状，使患者产生不适。因此，开发光稳定性更好，降解产 物含量更低，产品安全性更高的含有盐酸莫西沙星的组合物是十分具有临床意义的。
[0004] CN1368891A公开了 一种含有基于莫西沙星的量为0. 04%~0. 4%重量/体积的 莫西沙星盐酸盐和0. 4%~0. 9%重量/体积的氯化钠的水制剂，发明人使用氯化钠而非葡 萄糖等糖或糖醇溶液作为等渗调节剂，从而避免莫西沙星、离子和糖或糖醇之间发生三重 作用，降低了注射液对铁离子的敏感性，获得了更稳定的含有盐酸莫西沙星的组合物，但这 种稳定仅表现为溶液中不出现亚可视颗粒，并不能对莫西沙星的光降解产物进行有效的控 制，本发明申请人按照其专利所述方法制备了含有盐酸莫西沙星的组合物，并分别于40°C 和4500x1强光照射下放置10天，结果光降解杂质由0. 01%分别增加为0. 07%和0. 13%。
[0005] CN102000024A公开了一种含有0. 0001%~0. 1%重量/体积的金属离子螯合剂、 盐酸莫西沙星、氯化钠、注射用水等的组合物，说明书记载其在40°C放置6个月时，最大单 杂为 0· 03% ~0· 05%，总杂为 0· 07% ~0· 09% ;CN103830164A 公开了含有 0· 005% ~0· 6% 重 量/体积的增溶剂和〇. 001%~〇. 1%重量/体积的金属离子螯合剂的莫西沙星组合物，说 明书记载其在40°C放置6个月时，最大单杂为0. 011%~0. 021%，总杂为0. 023%~0. 043%， 虽然上述两种组合物均将最大单杂和总杂控制在较低的水平，但它们都是通过在组合物中 加入金属离子螯合剂或增溶剂等添加剂，但金属离子螯合剂如依地酸二钠，可以螯合体内 的钙离子，造成人体内血钙浓度降低，而増溶剂如吐温80,用量较大时会产生严重的溶血现 象，含有上述添加剂的组合物在注射入人体后均对人体健康存在潜在的风险。
[0006] 由于注射液直接注射进入血液循环系统，其添加剂选择和使用不当可能会产生严 重的安全隐患，因而注射液中添加剂的选择应慎重，并尽量控制用量，如果可能，最好不使 用如金属离子螯合剂、增溶剂等可能带来风险的添加剂。而现有技术的含有盐酸莫西沙星 的组合物，若不添加上述添加剂，其降解产物无法得到有效的控制，尤其是在高温和强光照 射下，降解产物增长的现象更为明显。现有技术仍然需要新的技术来解决含有盐酸莫西沙 星的组合物光不稳定性所带来的安全性问题。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种光稳定性更好的含有盐酸莫西沙星的组合物，所述组 合物的降解产物含量极低，在高温或强光照射下，其降解产物也没有显著增长，并且组合物 可以不含有金属离子螯合剂、增溶剂等添加剂，产品安全性更高。
[0008] 本发明提供了一种含有盐酸莫西沙星的组合物，含有盐酸莫西沙星、氯化钠、PH调 节剂、空气置换剂及注射用水，其空气置换剂是指二氧化碳，并且组合物的PH值在4. 1~ 4. 6之间。
[0009] 所述PH调节剂选自盐酸和氢氧化钠。
[0010] 所述空气置换剂二氧化碳的加入方式为：将配制好的含盐酸莫西沙星、氯化钠 、PH 调节剂及注射用水的组合物在注入注射用容器前和/或注入注射用容器后加入注射用容 器中，优选将配制好的含盐酸莫西沙星、氯化钠、PH调节剂及注射用水的组合物在注入注射 用容器前和注入注射用容器后加入注射用容器中。
[0011] 所述二氧化碳的加入量是指二氧化碳加入注射用容器并封口后，注射用容器中气 体的残氧量低于5% v/v，优选低于2% v/v。
[0012] 所述组合物中还可以含有0. 005%w/v~0. 01%w/v可溶性的碳酸盐。
[0013] 所述碳酸盐是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种。
[0014] 本发明提供了一种含有盐酸莫西沙星的组合物的制备方法：在配液罐中加入处方 量体积80%的注射用水，加入盐酸莫西沙星，搅拌溶解，再加入氯化钠，搅拌溶解；按总体积 的0. 05%w/v加入活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭；补加注射用水至全量，搅拌均匀，用盐酸 或氢氧化钠调PH值至4. 1~4. 6之间；以0. 22um的滤膜精滤药液，避光并在红外灯照射 下，在注射用容器中加入空气置换剂二氧化碳，然后注入配制好的含盐酸莫西沙星、氯化钠 及PH调节剂的溶液，第二次加入空气置换剂二氧化碳，封口，灭菌。
[0015] 本发明还提供了另一种含有盐酸莫西沙星的组合物的制备方法：在配液罐中加入 处方量体积80%的注射用水，加入可溶性的碳酸盐，搅拌溶解，然后加入盐酸莫西沙星，搅 拌溶解，再加入氯化钠，搅拌溶解；按总体积的〇. 〇5%w/v加入活性炭，搅拌20分钟，过滤 脱炭；补加注射用水至全量，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠调PH值至4. 1~4. 6之间；以 0. 22um的滤膜精滤药液，避光并在红外灯照射下，在注射用容器中加入空气置换剂二氧化 碳，然后注入配制好的含盐酸莫西沙星、氯化钠及PH调节剂的溶液，第二次加入空气置换 剂二氧化碳，封口，灭菌。
[0016] 为了获得光稳定性更好的含有盐酸莫西沙星的组合物，本发明申请人首先尝试在 含有盐酸莫西沙星和氯化钠的溶液中添加糖或糖醇类添加剂，如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山 梨醇和甘油等，并于l%w/V~30%w/v浓度范围筛选其用量，结果发现上述糖类添加剂并不 利于组合物的稳定性，制备的组合物分别于40°C和4500x1强光照射下放置10天，结果光降 解杂质由〇. 01%分别增加为〇. 09%和0. 17%。
[0017] 本发明申请人参考专利文献，又尝试调整含有盐酸莫西沙星的组合物的PH至不 同的范围，如PH值为3. 0~4. 0、4. 0~5. 0、5. 0~6. 0、6. 0~7. 0,或者以多种不同的PH 调节剂调节组合物的PH值，如有机酸或有机碱，具体为醋酸、苹果酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸 及马来酸；无机酸或无机碱，具体为盐酸、硫酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸 二氢