一种黄芩苷结肠靶向药物制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药药物制剂或其制备方法，具体地说是一种黄芩苷结肠靶向药物制 剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 结肠癌是人类主要的恶性肿瘤之一，20世纪70年代至今，随着我国社会的进步、生 活条件的改善和人们生活方式的日渐西化，结肠癌在我国的发生率迅速上升，已成为我国 最常见的5大恶性肿瘤之一，严重地危害着人类的健康。溃疡性结肠炎、克隆氏病等炎症性 肠疾病，与结肠癌的发生也有关系，两者被认为是结肠癌的癌前病变。
[0003] 口服结肠定位给药系统是经口服途径将药物传递到结肠定位释放的一类药物制 剂。给药后药物在胃及小肠内不释放，当转运至结肠时才崩解或溶蚀，使释放的药物在结肠 病灶部位浓集，且结肠因其稳定的环境和高密度的酶活性及接近中性的pH，适于药物吸收。 药物在结肠的驻留时间较长，也有利于长效药物系统发挥作用，可用于治疗结肠炎、结肠癌 等局部性肠道疾病，还可通过延迟释药方法，用于治疗生理节律性疾病。
[0004]目前结肠靶向给药系统主要有3种类型:pH控释系统、时间控释系统和酶触发型控 释系统(菌群触发型控释系统）。
[0005] pH控释系统是利用胃肠道从胃到结肠的pH逐渐升高的特点，用各种在特定pH下溶 解的肠溶材料进行包衣，使药物定位释放到给药部位。由于小肠和结肠 pH非常接近，而且可 能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，所以pH控释系统的有效性较低，缺乏定位专一 性。
[0006] 时间控释系统是根据药物从胃中进入结肠一般需要3~4h，可通过用难溶性材料 包衣，使药物在到达结肠部位才缓慢释放。对于时间控释系统，初始药物释放部位主要取决 于给药系统在胃肠道内的通过时间。尽管该给药系统的小肠通过时间有相对一致性，但胃 滞留时间差异很大，这就使得通过上消化道的时间具有不确定性。
[0007] 酶触发型控释系统的原理是:结肠内有许多独特的细菌，产生独特的酶系，许多高 分子材料作为药物载体在结肠可被这些酶降解，而在胃和小肠内由于缺乏相应的酶，不能 被降解，从而使药物在结肠定位释放。酶触发型控释系统依赖于结肠中菌群和相关酶活性 的急剧增加，而非胃肠道通过时间及肠腔pH值，因此与其他结肠靶向释药系统相比，受饮 食、疾病、个体差异等影响较小，具有释药位点特异性好、定位准确的优点，是一种较为理想 的靶向释药系统。目前，酶触发型控释系统应用较为广泛的降解材料有偶氮化合物和天然 多糖类化合物。其中偶氮化合物是主链、交联链或侧链含有偶氮键的聚合物，可被结肠存在 的偶氮还原酶降解，但偶氮聚合物生物降解速率比较慢，可能导致药物无法完全释放，而且 偶氮聚合物的降解产物是否具有毒性有待进一步评估。而天然多糖类化合物不但具有结肠 酶降解性，而且还具有来源丰富、价廉、安全、稳定及无毒的优点，但是通常将其作为药物的 结肠靶向给药的载体时会出现药物溶解度低，不能完全释药等缺陷。
[0008] 黄芩苷是从传统中药黄芩中提取的一种黄酮类葡萄糖醛酸苷，是黄芩的主要有效 成分之一，具有清热燥湿、泻火解毒等功效，其药理作用有抗菌消炎、抗变态反应及超氧化 物歧化酶样效应等。临床应用证明黄芩苷的抗菌消炎作用确切，在胃肠道疾病的治疗中具 有抗炎、抑菌、解痉等方面的功效，可有效减轻结肠炎症性反应，治疗溃疡性结肠炎效果明 显。但是，由于黄芩苷水溶性低，市面上流通的大部分普通黄芩苷制剂口服后，由于黄芩苷 在胃肠液的溶解度低，透过生物膜进入血循环的量少，所以其口服生物利用度很低，临床中 只能通过增大给药剂量才能起到一定治疗效果;但给药剂量的增加势必会给患者的服药和 制剂工艺带来诸多不便。因此，我们非常有必要研制一种释药完全、靶向性强的黄芩苷口服 剂型，以为临床结肠癌的治疗和预防提供更多用药选择。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的就是提供一种黄芩苷结肠靶向药物制剂及其制备方法，解决现有的 黄芩苷剂型载药量小、靶向性差以及释药不完全等问题，以为临床结肠癌的治疗和预防提 供更多用药选择。
[0010] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种黄芩苷结肠靶向药物制剂，包括 黄芩苷环糊精包合物、天然多糖类结肠靶向材料以及肠溶包衣材料;所述黄芩苷环糊精包 合物和天然多糖类结肠靶向材料的质量比为1:1-10,所述肠溶包衣材料的质量为所述黄芩 苷环糊精包合物和天然多糖类结肠靶向材料总质量之和的3-5% ;
[0011] 所述黄芩苷环糊精包合物主要由以下重量份比的物质组成：黄芩苷1份、环糊精 2.5-5 份；
[0012] 所述天然多糖类结肠靶向材料为壳聚糖、海藻酸及其钠盐、果胶及其衍生物、瓜尔 树胶、菊粉、直链淀粉、环糊精及其衍生物、硫酸软骨素、魔芋胶、魔芋葡甘聚糖和角豆胶中 的任意一种或两种以上任意比例的混合物；
[0013] 所述肠溶包衣材料包括以下重量份比的物质：肠溶材料5-20份、增塑剂3-5份、抗 黏剂6-10份。
[0014] 所述环糊精为α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物以及γ -环糊精及其衍 生物中的任意一种或两种以上任意比例的混合物;所述环糊精衍生物为羟丙基-β_环糊 精、磺丁基醚-β_环糊精、二羟基-β_环糊精、甲基-β_环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精、2，3，6-三甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖 基-β-环糊精等中的一种或两种以上任意比例的组合物。
[0015] 所述肠溶材料为丙烯酸树脂类、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素 苯三酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯、羟丙甲纤维素琥珀 酸酯、琥珀酸乙基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、1，2,4_苯三甲酸羟丙基甲基纤维 素、欧巴代、苏特丽、苏丽丝和虫胶中任意一种或两种以上任意比例的混合物。
[0016] 所述增塑剂为柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰化柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯(THC)、甘 油、丙二醇、聚乙二醇类(PEG)、甘油单醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸 酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、玉米油、精馏椰子 油和液状石蜡中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
[0017] 所述抗黏剂为滑石粉、单硬脂酸甘油脂(GMS)、硬脂酸、硬脂酸镁、硅酮、二氧化钛 和二氧化硅中任意一种或两种以上任意比例的混合物。
[0018] 本发明还公开了一种黄芩苷结肠靶向药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0019] (a)将1份的黄芩苷配以2.5-5份的环糊精制成黄芩苷环糊精包合物；
[0020] (b)将黄芩苷环糊精包合物与天然多糖类结肠靶向材料按质量比为1:1-10交联固 化，过滤，洗涤，干燥，得黄芩苷结肠靶向微胶粒；
[0021] (C)按以下重量份比称取原料:肠溶材料5-20份、增塑剂3-5份、抗黏剂6-10份以及 溶剂65-86份，混匀，制成肠溶包衣材料溶液;将黄芩苷结肠靶向微胶粒用肠溶包衣材料溶 液包衣，包衣增重达3-5 %停止包衣，即得黄芩苷结肠靶向药物制剂。
[0022] 本发明制备方法中步骤(a)所述环糊精为α_环糊精及其衍生物、β_环糊精及其衍 生物以及γ -环糊精及其衍生物中的任意一种或两种以上任意比例的混合物;所述环糊 精衍生物为羟丙基-β_环糊精、磺丁基醚-β_环糊精、二羟基-β_环糊精、甲基-β_环糊精、2， 6-二甲基-β-环糊精、2，3，6-三甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二 葡萄糖基-β_环糊精、麦芽糖基-β_环糊精等中的一种或两种以上任意比例的组合物。
[0023] 本发明制备方法(a)步中所述黄芩苷环糊精包合物的通过以下5种方法制备，在制 备过程中用的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇、氯仿和冰醋酸中的任意一种或者任意 一种与水按比例混合后的混合物。具体制备方法如下：
[0024] (1)饱和水溶液法：将环糊精及其衍生物制成饱和水溶液，置于恒温磁力搅拌器 中，加入含黄芩苷的有机溶液，边加入边搅拌，包合1.5-2.5h，置冰箱中冷藏后抽滤，固形物 用无水乙醇洗涤，减压干燥，得粉末状黄芩苷环糊精包合物。其中所述黄芩苷、环糊精和有 机溶剂的质量比优选为1:2.5:10。
[0025] (2)研磨法:将环糊精及其衍生物加适量水混合均匀后，加入含黄芩苷的有机溶 液，充分研磨成糊状物，40-50°C干燥