一种甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片及其制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于药学领域，设及一种微丸片，具体设及一种甲横酸伊马替尼胃溶型微 丸片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 伊马替尼，其化学名是4-(4-甲基赃嗦-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-化晚基)-氨 基]苯基喀晚]-2-苯甲酯胺，商品名是格列卫。该药是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿 瘤药物，最初由瑞±诺华公司研制。伊马替尼的突破性抗肿瘤作用机制使得其在2001年5月 获得美国FDA特快审批，用于治疗由于a-干扰素给药失败的慢性粒细胞白血病。由于人体吸 收的是其甲横酸盐一甲横酸伊马替尼，因此该药物通常W甲横酸盐的形式口服给药。
[0003] 甲横酸伊马替尼目前只有片剂或胶囊剂上市销售。片剂的规格为100mg，400mg，胶 囊剂的规格为50mg，100mg，由于片剂的规格较大，临床上使用更为广泛，而部分患者特别是 儿童，老人，或其他吞咽困难患者对于片剂的服用是比较困难的，因此原研片格列卫说明书 中专口介绍了对于不能吞咽的病人，可将药品分散到水或苹果汁中，揽拌溶解成混悬液进 行服用。然而，运种服用方法可能由于药物主成分粘在容器壁上而导致服用的剂量不准确。 对于胶囊剂，斑开服用的患者不仅服用剂量无法准确控制，而且还可能存在安全隐患。
[0004] 同时，我们还对现有产品进行研究，发现其主要存在W下技术缺陷：
[0005] [CN 03385858 A]发明了一种甲横酸伊马替尼颗粒剂的制备方法，提供一种干法 造粒工艺，颗粒剂中含有矫味剂，能掩盖伊马替尼的苦味，有利于改善病人服药的顺应性， 然而散剂剂量较大，易吸潮变质。
[0006] [CN 103405393A]发明了甲横酸伊马替尼丸剂的制备方法，W挤出滚圆工艺制得 丸子，再对丸子进行薄膜包衣，由于丸子的直径较小，对于吞咽片子存在困难的患者，便于 患者吞服。但丸剂对于儿童来说，剂量较大，不方便服用。
[0007] [CN 101401797A]公开了一种含有甲横酸伊马替尼泡腾片的制备方法，该剂型在 水中能形成均匀溶液，具有很高的药物分散度，起效速度快，血药浓度高;然而泡腾片需溶 解才可服用，不可吞服。
[000引[CN 101401795A]公开了一种甲横酸伊马替尼口腔崩解片，崩解迅速，起效快，药 物吸收充分，适合于不方面吞服的患者使用;然而，由于药物在口腔中崩解，即使是加入矫 味剂，仍不能完全掩盖药物本身的苦味，特别是对于儿童患者，药物顺应性仍较差。
[0009] 同样，[CN 101401794A]发明的一种甲横酸伊马替尼巧嚼片，与上述口腔崩解片类 似，均不能很好地改善儿童服药的顺应性。
[0010] 因此，对于吞咽困难的患者，特别是儿童和老人，开发一种既安全有效、服用方便， 又能保证剂量准确的产品是非常必要的。
【发明内容】
[0011] 针对W上现有产品存在的技术不足，本发明提供了一种质量稳定、疗效显著，特别 针对儿童患者使用的甲横酸伊马替尼胃溶型微丸片。
[0012] 本发明的微丸片可在水中迅速崩解为微丸，方便吞咽困难的儿童患者服用，提高 了安全性，保证了服药剂量准确。
[0013] 本发明的微丸片，首先W流化床包衣工艺将主药甲横酸伊马替尼制备成胃溶型包 衣微丸，然后将包衣微丸与填充剂、崩解剂、粘合剂、增塑剂、润滑剂等混合后W干法压片技 术制备成胃溶型微丸片。
[0014] 本发明所述的甲横酸伊马替尼胃溶型微丸片，由W下组分组成： 甲礙酸伊马替厄微丸 100~200重量份 填充剂 2日日~400重量份 崩解剂 15~加重量份 粘合剂 巧~加重量份
[001引润滑剂 1~4重量份 普通型島分子包衣材料2~6重量份 增塑剂 1~4重量份 抗黏剂 重量化 颜料 ~6重量份。
[0016] 其中，甲横酸伊马替尼微丸，由W下组分组成： 甲横酸伊马替尼 彌~100堇量粉 微丸丸芯 100:~撕0重量你
[0017] 粘合剂 8~2日重量份 抗黏剂 2~4重量份 胃溶型薄膜包衣糕 1:0~20.重量份。
[0018] 其中，所述微丸丸忍为淀粉丸、糖丸、微晶纤维素丸、乳糖、憐酸氨二巧中的一种或 几种；
[0019] 其中，所述填充剂为淀粉、薦糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、无 机巧盐、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、赤薛醇中的一种或几种；
[0020] 其中，所述崩解剂为干淀粉、簇甲基淀粉钢、低取代径丙基纤维素、交联聚乙締化 咯烧酬、交联簇甲基纤维素钢中的一种或几种；
[0021] 其中，所述粘合剂为水、乙醇、淀粉浆、簇甲基纤维素钢、径丙甲纤维素、甲基纤维 素和乙基纤维素、交联簇甲基纤维素钢中的一种或几种；
[0022] 其中，所述润滑剂为硬脂酸儀、滑石粉、聚乙二醇类、微分硅胶中的一种或几种；
[0023] 其中，所述普通型高分子包衣材料为径丙甲纤维素、径丙纤维素、甲基纤维素、径 乙基纤维素中的一种或几种；
[0024] 其中，所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、丙二醇、玉米油、藍麻油、液状石蜡中的一种 或几种；
[0025] 其中，所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸儀、微分硅胶中的一种或几种；
[0026] 其中，所述颜料为黄氧化铁、红氧化铁中的一种或几种。
[0027] W上组成中，份为重量份，若W克为单位，W上组成可制成组合物1000个组合物单 位，所述组合物单位指，制成的成品组合物，如制成片剂为1000片，如制成胶囊剂为1000粒， 制成颗粒剂1000粒。
[0028] 优选的，本发明所述甲横酸伊马替尼胃溶型微丸片，由W下组分组成（重量百分 比）： 甲赎酸伊马替尼微丸 IOO~200g 微晶纤维素 200~400g 低取代超丙纤维素 化~沸g 硬脂酸读 l-4g
[0029] 搔丙甲纤维素 2~賊 黄氧化铁 私6g 滞石粉 1~％ '驳乙评?:6000 1，-斗 g
[0030] 其中，甲横酸伊马替尼微丸，由W下组分组成(重量百分比）：
[0031] 甲横酸伊马替尼 SO-100g 淀粉丸芯 100-200色 释两甲纤维素 8~20g
[0032] 滑石粉 2~4g 胃溶型薄膜包衣粉 10~20g。
[0033] 本发明的另一个目的在于提供甲横酸伊马替尼胃溶型微丸片的制备方法，包括W 下步骤：
[0034] 1)将粘合剂加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入甲横酸伊马替尼，待其完全 溶解后，将抗黏剂均匀分散在该溶液中；
[0035] 2)将微丸丸忍置于流化床内，再将步骤1)中溶液用流化床装置均匀喷洒在微丸丸 忍表面，制成甲横酸伊马替尼微丸；
[0036] 3)将胃溶型薄膜包衣粉溶于乙醇中，使其均匀分散；
[0037] 4)将甲横酸伊马替尼微丸置于流化床内，再将胃溶型薄膜包衣溶液用流化床装置 进行包衣；
[0038] 5)把甲横酸伊马替尼包衣微丸、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀；
[0039] 6)压成0.2~0. Sg重的片，片子形状可W为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理 的形状；
[0040] 7)将普通型高分子包衣材料、增塑剂、抗黏剂、颜料加入乙醇中，使其均匀分散；
[0041] 8)将称好的片放入包衣锅中，将步骤7)中溶液均匀喷洒在甲横酸伊马替尼微丸片 上，即可。
[0042] 本发明所述的甲横酸伊马替尼胃溶型微丸片相对常规片剂具有W下特点：
[0043] 该胃溶型微丸片不仅可W直接吞服，而且对于吞咽困难的患者，可W将其溶于水 中先行崩解为微丸再服下，不易粘连到容器壁上，可保证用药剂量准确，提高了患者服药顺 应性。
[0044] 本发明所述的甲横酸伊马替尼胃溶型微丸片，还具有W下有益效果：
[0045] (1)剂量主要针对儿童用药，服用方便，便于携带；
[0046] (2)甲横酸伊马替尼有苦味，包衣可W掩盖苦味，药物顺应性好；
[0047] (3)药片在水中能迅速崩解成微丸，方便儿童吞咽，在胃液中迅速将主药释放，生 物利用度高；
[004引（4)主药微丸经胃溶型薄膜包衣液包衣后提高了药物稳定性，便于胆存。
【具体实施方式】
[0049] 通过W下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
[0050] 实施例1甲横酸伊马替尼胃溶型微丸片制备
[0051] 1.1 处方
[0052] A、甲横酸伊马替尼胃溶型微丸
[0053] 甲横酸伊马替尼50g
[0化4] 淀粉丸忍100g
[0055] 径丙甲纤维素 Sg
[0化6]滑石粉2g
[0057]胃溶型薄膜包衣粉IOg [0化引纯化水260g [0化9] 乙醇100g
[0060] B、甲横酸伊马替尼胃溶型微丸片
[0061] 甲横酸伊马替尼胃溶型微丸100g
[0062] 微晶纤维素215g
[0063] 低取代径丙纤维素16.7g
[0064] 硬脂酸儀1.7g
[0065] 径丙甲纤维素6g
[0066] 黄氧化铁6g
[0067] 滑石粉3g
[006引聚乙二醇6000 3g
[0069] 压成 1000 片
[0070] 1.2制备上述处方甲横酸伊马替尼胃溶型微丸片的方法，按照W下步骤进行：
[0071] 1)将径丙甲纤维素加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入甲横酸伊马替尼，待 其完全溶解后，将滑石粉均匀分散在该溶液中；
[0072] 2)将淀粉丸忍置于流化床内，再将"ir中溶液用流化床装置均匀喷洒在淀粉丸忍 表面，制成甲横酸伊马替尼微丸；
[0073] 3)将胃溶型薄膜包衣粉溶于乙醇中，使其均匀分散；
[0074] 4)将甲横酸伊马替尼微丸置于流化床内，再将胃溶型薄膜包衣溶液用流化床装置 进行包衣；
[0075] 5)把甲横酸伊马替尼包衣微丸、微晶纤维素、低取代径丙基纤维素、硬脂酸儀混合 均匀；
[0076] 6)压成0.2~0.Sg重的片。片子形状可W为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理 的形状；
[0077] 7)将径丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉、黄氧化铁加入乙醇中，使其分散均匀；
[0078] 8)将称好的片放入包衣锅中，将"7)"中溶液均匀喷洒在甲横酸伊马替尼微丸片 上，使其表面光滑，颜色均匀。
[0079] 实施例2甲横酸伊马替尼胃溶型微丸片制备
[0080] 2.1 处方
[0081 ] A、甲横酸伊马替尼胃溶型微丸
[0082] 甲横酸伊马替尼100g
[0083] 微晶纤维素丸忍200g
[0084] 径丙甲纤维素15g [00化]滑石粉3g
[0086] 胃溶型薄膜包衣粉15g
[0087] 纯化水 500g
[0088] 乙醇 150g
[0089] B、甲横酸伊马替尼胃溶型微丸片
[0090] 甲横酸伊马替尼胃溶型微丸150g
[0091] 微晶纤维素320g
[0092] 交联聚维酬35g
[0093] 滑石粉 2. Sg
[0094] 径丙甲纤维素6g [00M]黄氧化铁6g
[0096] 硬脂酸儀3g
[0097] 聚乙二醇6000 3g
[0098] 2.2制备上述处方甲横酸伊马替尼胃溶型微丸片的方法，按照W下步骤进行：
[0099] 1)将径丙甲纤维素加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入甲横酸伊马替尼，待 其完全溶解后，将滑石粉均匀分散在该溶液中；
[0100] 2)将微晶纤维素丸忍置于流化床内，再