一种去水卫矛醇薄膜包衣片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药发明领域，具体设及一种具有治疗慢性粒细胞性白血病作用的药 物制剂及其制备方法，具体设及一种W去水卫矛醇为活性成分的薄膜包衣片及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 慢性粒细胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia,CML)是一种影响血液及骨 髓的恶性肿瘤，全世界白血病年发病例数40万人左右，占各种恶性肿瘤发病率的第六位;可 见白血病是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一。其特点为产生大量不成熟的白细胞，运些 白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血;并且能够通过血液在全身扩散，导致病人出现 贫血、容易出血、感染及器官浸润等;可W发生于任何年龄的人群，但W50岁W上的人群最 常见，平均发病年龄为65岁，男性比女性更常见。
[0003] 慢性粒细胞白血病进展缓慢，根据骨髓中白血病细胞的数量和症状的严重程度， 分为=个期:慢性期、加速期和急变期。其中，大约有90%病人诊断时为慢性期，每年约3% 至4%慢性期进展为急变期。慢性期中位生存3-5年，一旦转变为急性白血病，则在短期内死 亡。目前除异基因造血干细胞移植外，尚无根治办法，但通过药物治疗可W缓解，目前主要 的治疗手段即通过药物治疗延长患者的慢性期，提高其生活质量，防止病情的恶化。
[0004] 去水卫矛醇为己糖类抗癌药物，极易溶于水，分子量很小，分子式与分子量为： C細1004= 146.14.从抗肿瘤药分类上来看，去水卫矛醇为典型的生物烧化剂。根据W往的 临床数据资料，DAG能抑制核酸及蛋白等生物大分子合成，对动物的移植性肿瘤有广谱抗肿 瘤活性，具有抑制细胞增殖作用的细胞周期非特异性的抗癌药物，对慢性粒细胞白血病有 较好的近期疗效，缓解率86%，且显效较快，联合用药可产生协同作用。对各种肿瘤有明显 的抑制并通过血脑屏障，对肝肾功能无损害，无血管刺激，为其它一些常见的抗癌药物所不 能比拟的。
[0005] 但注射用去水卫矛醇属静脉注射剂，在剂型上的局限性，使得患者难W坚持长期 的缓解治疗；另外，注射时，若药液外渗，可能引起局部组织坏死，形成溃瘍。故使用时应防 止药液外渗。
[0006] 根据目前的市场情况，需要研发一种艺稳定可重复，成本低，给药方便，病人顺应 性较强的给药制剂。
[0007] 药理研究表明：去水卫矛醇(化学名为1，2,5,6-二去水卫矛醇)为二漠卫矛醇漠化 氨的双环氧化物，与烧化剂有交叉耐药性，可归为烧化剂类，但其作用机制不能完全W此来 解释。对抑制DNA合成的能力大于RNA，更大于蛋白质，且易与DNA形成交联，能通过血脑屏 障。对L1210.P388.B16黑色素瘤.脑室管膜细胞瘤等动物肿瘤有抑制作用，对L1210白血病 的疗效较二漠卫矛醇强3倍。亦为细胞周期非特异性药物。
[000引去水卫矛醇的作用机理有：1、烧化作用:有体外研究报道，DAG通过与DNA上的GGCC 序列结合，诱导DNA断裂，从而产生抗肿瘤作用。2、促进调亡:二乙酷去水卫矛醇(DADAG)能 够通过激活caspase(半脫天冬酶），诱导化-60细胞调亡。Caspase通过降解PARP、核纤层蛋 白B、DFF45等底物促进调亡。3、抑制增殖:DADAG可明显地抑制肿瘤细胞DNA合成，并呈浓度 依赖性。运表明抑制白血病L1210细胞内DNA合成是DADAG杀伤肿瘤细胞的机制之一。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种去水卫矛醇薄膜包衣片；
[0010] 本发明的另一目的是提供一种去水卫矛醇薄膜包衣片的制备方法。
[0011] 为了实现上述目的，本发明是通过下列的技术方案实现的：
[0012] 本发明的去水卫矛醇薄膜衣片包括去水卫矛醇素片和薄膜衣两部分，其特征在于 素片中含有主药去水卫矛醇和药学上优选的辅料，采用粉末混合直接压片工艺，欧己代n 包衣预混剂分散在纯化水后包衣，保持了药品质量稳定性的同时保证了用药的安全性。
[0013] 本发明片忍层主药和辅料的重量份比例为：
[0014] 去水卫矛醇25份、乳糖10-60份、预胶化淀粉5-30份、微晶纤维素2-20份、微粉硅胶 0.2-1份、硬脂酸儀0.2-1份；
[0015] 薄膜衣层由如下重量份的原辅料组成:欧己代n胃溶型薄膜衣预混剂0.6-1.2份、 纯化水10份；
[0016] 所述薄膜衣层的重量为所述片忍层的2-3%。
[0017] 优选地，所述片忍层由如下重量份的原辅料组成：去水卫矛醇25份、乳糖50份、预 胶化淀粉10份、微晶纤维素3份、微粉硅胶0.5份、硬脂酸儀0.5份；
[0018] 所述薄膜衣层由重量份比例如下的原辅料构成：欧己代n胃溶型薄膜衣预混剂 0.8份、纯化水10份。
[0019] 另外，本发明还提供了一种去水卫矛醇薄膜包衣片的制备方法，步骤如下：
[0020] ①去水卫矛醇、辅料分别过筛，备用；
[0021] ②去水卫矛醇、乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素振摇混合后，加入微粉硅胶混合均 匀，最后加入硬脂酸儀混合均匀，压片；
[0022] ③配制包衣液:称取适量欧己代n胃溶型薄膜衣预混剂，加入正在揽拌的纯化水 中，揽拌至包衣剂完全分散，过80-200目筛；
[0023] ④将步骤②所得素片包衣至增重2 % -3 %即得。
[0024] 优选地，制备方法如下：
[0025] ①去水卫矛醇过100目筛，辅料过80目筛，备用；
[0026] ②去水卫矛醇、乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素振摇混合，加入微粉硅胶充分混合 均匀，最后加入硬脂酸儀混合均匀，调节压片机的压力为3-4kg，压片，控制片重差异为± 5%;
[0027] ③配制包衣液:称取适量欧己代n胃溶型薄膜衣预混剂，加入正在揽拌的纯化水 中，加料完成后继续揽拌30-60min至包衣剂完全分散，过100目尼龙筛；
[00%]④去水卫矛醇素片置于包衣锅内，调节转速4-化/min,预热素片到40-45°C时开始 喷雾，喷雾压力为0.3-0.4MPa，控制热风溫度使片床溫度保持在38-42°C，干燥使其成膜均 匀。
[0029]本发明具有如下优点:本发明防潮效果好，大大提高了药物的有效期。药物在胃中 快速崩解，溶出后不断被血液循环运走，吸收迅速，起效快，定量准确，服用方便，能有效提 高生物利用度。而且制备工艺简单，成本低，能够进行工业化生产，具有较好的临床使用价 值和社会效益。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。实施例仅为解释性的内容，决不意味 着它W任何方式限制本发明的范围。
[0031] 主药是去水卫矛醇，每片含主药25mg，W下W1000片处方设计。
[0032] 实施例1
[0033] 片忍层处方： 去水卫矛醇 25g 乳糖 50g 预胶化淀粉 ]0g
[0034] 微扉纤维素 3g 微粉硅胶 0.鴻 硬脂酸簇 〇.5g
[0035] 包衣层处方:欧己代n包衣预混剂与纯化水重量份比为0.8:10;
[0036] 包衣液制备:称取2.67g欧己代n包衣预混剂慢慢地加到34ml正在揽拌的纯化水 中，预混剂加完后继续揽拌45min至完全溶散，过100目筛，备用。
[0037] 本实施例采用粉末直接压片法，制备工艺按W下步骤进行：
[0038] ①将主药过100目筛，辅料过80目筛，按处方量称取主药和各原辅料，备用；
[0039] ②取称量好的主药、乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素振摇混合，接着加入微粉硅胶 充分混合均匀，最后加入硬脂酸儀混合均匀，调节压片机的压力为3-4kg，直接压片，控制片 重差异为±5% ;
[0040] ③包衣:去水卫矛醇素片置于包衣锅内，调节转速4-化/min,预热素片到40-45°C 时开始喷雾，喷雾压力为0.3-0.4MPa，控制热风溫度使片床溫度保持在38-42°C，干燥使其 成膜均匀，使增重2-3%，干燥即得。
[0041] 实施例2
[0042] 片忍层处方： 去水卫矛醇 25g 乳糖 15g 预胶化淀粉 30g
[0043] 微晶纤维素 8g 微粉巧胶 Ig 硬脂酸缓 Ig
[0044] 包衣层处方:欧己代n包衣预混剂与纯化水的重量份比为1.2:10;
[0045] 包衣液制备：称取2.4g欧己代n包衣预混剂慢慢地加到20ml正在揽拌的纯化水 中，预混剂加完后继续揽拌45min至完全溶散，过80目筛，备用。
[0046] 本实施例采用粉末直接压片法，制备工艺按W下步骤进行：
[0047] ①将主药过100目筛，辅料过80目筛，按处方量称取主药和各原辅料，备用；
[0048] ②取称量好的主药、乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素振摇混合，接着加入微粉硅胶 充分混合均匀，最后加入硬脂酸儀混合均匀，调节压片机的压力为3-4kg，直接压片，控制片 重差异为±5% ;
[0049] ③包衣:去水卫矛醇素片置于包衣锅内，调节转速4-化/min,预热素片到40-45°C 时开始喷雾，喷雾压力为0.3-0.4MPa，控制热风溫度使片床溫度保持在38-42°C，干燥使其 成膜均匀，使增重2-3%，干燥即得。
[00加]实施例3 [0化1]片忍层处方： 去水卫矛醇 25g 章L糖 3? 预胶化淀粉 17g
[0化2] 微晶纤维素 6.5g 微粉鞋胶 〇.25g 硬脂酸读 〇.25g
[0053] 包衣层处方:欧己代n包衣预混剂与纯化水的重量份比为1.0:10;
[0054] 包衣液制备:称取2.43g欧己代n包衣预混剂慢慢地加到25ml正在揽拌的纯化水 中，预混剂加完后继续揽拌45min至完全溶散，过200目筛，备用。
[0055] 本实施例采用粉末直接压片法，制备工艺按W下步骤进行：
[0056] ①将主药过100目筛，辅料过80目筛，按处方量称取