一种光致发光-光热纳米复合结构材料及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于光学纳米探针技术领域，具体设及一类新型复合结构纳米光学探针材 料及其制备方法和在肿瘤光热治疗和实时微观溫度监控中的应用。
【背景技术】
[0002] 光热治疗作为一种新兴的癌症治疗手段，近年来被广泛的研究。光热治疗是利用 纳米光学吸收材料在特定波长(通常为近红外光)的光源照射下，产生热能从而杀伤癌细胞 的过程。相比于传统的热疗方式(如微波热疗、射频消融等），光热治疗的侵入性更小、操作 更简单，理论上可W实现更高的治疗精度W及更低的副作用，是一种具有广阔前景的癌症 治疗手段。
[0003] 由于尚缺乏较好的溫度监控手段，对于光热治疗中光热材料的升溫特性还知之甚 少，且目前光热治疗在实施时依然采用传统热疗的手段将组织加热到42°C乃至6(TC，运样 无法避免过度升溫对病灶区域外的正常组织的损伤。传统热疗使用的溫度监控方法主要依 赖热成像设备和侵入式的电子测溫计，但是对于光热治疗来说运些溫度监控方式存在一些 问题。例如，热成像设备只能检测到传至体表的热能，不能反映内部组织的产热情况。侵入 式的电子测溫计虽然能探查组织内的溫度，但是由于光热治疗的热源是纳米尺度的，一般 的测溫计很难给出该尺度下的溫度变化情况，因而也不适用于光热治疗的溫度监控。所W 针对光热治疗需要开发新型的溫度监控技术来检测光热材料本身的溫度变化，如此才能更 好的了解光热材料的升溫特性并且为治疗提供更精准的调控依据。
[0004] 光学成像是一种具有较高的灵敏度的非侵入式成像方法，使用光学探针进行光热 治疗的溫度监控将大大简化检测的技术难度。目前的光学溫度探针比如量子点、纳米金刚 石和有机小分子等都W单一波长发射，在生物体中由于吸收、散射W及样本移动等原因容 易产生较大的检测误差，因此难W实现较好的生物体的光学溫度检测。稀±元素渗杂的上 转换发光材料由于其独特的发光特性十分适用于生物成像而成为研究的热点，但是目前基 于镜、巧渗杂的稀±上转换发光溫度检测材料其使用的发射波段位于可见光绿光区，在生 物体中的穿透深度较低，并不利于活体光热治疗的溫度监控。另外，光学纳米溫度探针与光 热材料的结合方式目前还较为繁琐不利于大规模制备和推广，而且所使用的光热材料多为 金、银、钮、铜等金属，其价格昂贵且具有潜在的毒性。虽然有报道使用稀±元素作为光热材 料，但是由于稀±元素本身的吸光系数相对较低，其热转换效率也很低，并不是理想的光热 材料。如果能够找到具有近红外发射的比度光学溫度探针并且实现溫度探针与高效安全的 光热材料的简单结合方法，就可W实现在生物体上光热治疗的高灵敏溫度监控，从而为光 热治疗精度控制及实际应用做出巨大的贡献。
[0005] 本发明通过对纳米材料基质与晶相的调控，开发并利用了稀±元素巧、镜、钦的近 红外精细能级来作为光学溫度探针的监控波段，能够进一步提高巧光的穿透深度。而且运 些精细能级属于多谱带发射，因而能实现比度巧光溫度检测，由此避免了单一谱带检测的 误差。另外，本发明还给出了一种通用的溫度探针与光热材料的结合方法，通过简单的原料 混合与加热，就可W实现溫度探针与高光热效率且没有金属元素的有机光热材料如碳、聚 化咯、聚苯胺、聚3,4-乙撑二氧嚷吩的成功结合。在使用本发明中的纳米复合结构对光热材 料的微观溫度进行监控时发现光热材料在微观水平上的升溫速率与幅度远高于宏观水平， 所W光热治疗可W在宏观溫度十分溫和的情况进行，运样避免了对正常组织的损伤。因此 本发明将极大地推动光热治疗的治疗模式革新，实现更高的精确度W及更低的副作用。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一类具有肿瘤光热治疗W及实时溫度监控功能的新型光 学探针材料，该材料可在700-1000 nm激光激发下发射800-1200nm的近红外光，用于比度光 学溫度检测，其近红外发射光对溫度的分辨率达到0.2-0.5°C，可W实现对光热材料的微观 溫度检测，同时可W在水溶液体系中产生20-60°C的微观升溫而不造成宏观的剧烈溫度上 升。运一类材料的显著特点是能够在近红外光激发下发射近红外巧光W及发挥光热治疗效 能，并能够实时报道光热材料的升溫情况来控制光热治疗的精度。
[0007] 本发明的另一目的是提供一种通用的光热材料与溫度检测纳米材料的复合方法。 该方法简单易行，成本低廉，无重金属污染。
[0008] 本发明提供的具有肿瘤光热治疗W及实时溫度监控功能的新型光学探针材料，是 一类光致发光-光热纳米复合结构材料，为3层结构，是^稀±氣化物为核屯、，外部包裹有机 光热物质层的核壳结构纳米材料，其结构通式为： Al^l-X-YMx,NYF3+a@ALF3+a@C， 其中，A选自Li、化、KXa、Ba中的一种，当A选自Li、Na、K中的一种时，a = 1;当A选自化、 Ba中的一种时，a = 2;L选自Y、Lu中的一种;M选自化、Nd之一种，当M选自化时，N选自Nd或 Er,当M选自N加寸，N则无;C为光热聚合材料，选自碳、聚化咯、聚苯胺、聚3,4-乙撑二氧嚷吩 中的一种；〇.〇2<x<0.5,0<y<0.6。
[0009] 其中，第一层为ALi-x-yM x，Ny的+a;第二层为A肌+3;第立层为Co
[0010] 比较典型的复合材料，见表1所示，但并不限定本发明。
[0011] 表1
[0012] 本发明提供的光致发光-光热纳米复合结构材料的制备方法，具体步骤为： (1)根据上述纳米复合结构中第一层的稀±^及碱金属或者碱±金属元素种类与化 学计量比，称量对应的稀± W及碱金属或者碱±金属的立氣乙酸盐，加入溶剂，在80~100°C 下加热揽拌5~30分钟，溶解形成均一的溶液，然后敞口蒸去水分30~60分钟； (2) 将步骤(1)得到的溶液在氮气保护下升溫至290~330°C，反应30~90分钟，然后冷却 到室溫； (3) 向步骤(2)得到的溶液加入相同体积的乙醇，通过离屯、分离得到固体，再用乙醇和 环己烧(乙醇:环己烧可为1:1~5:1 (v/v))的混合溶液洗涂所得固体2-3次； (4) 根据上述纳米复合结构材料中第二层的稀及碱金属或者碱±金属元素种类 与化学计量比，称量对应的稀± W及碱金属或者碱±金属的立氣乙酸盐，加入溶剂，在80~ 100°C下加热揽拌5~30分钟，溶解形成均一的溶液，然后敞口蒸去水分30~60分钟； (5) 向步骤(4)得到的溶液中加入步骤(3)得到的固体，在80~100°C下加热揽拌10~20 分钟，然后在氮气保护下升溫至290~330°C，反应30~90分钟，然后冷却到室溫； (6) 向步骤（5)得到的溶液中加入相同体积的乙醇，通过离屯、分离得到固体，再用乙 醇:环己烧（乙醇:环己烧可为1:1~5: l(v/v))的混合溶液洗涂所得固体2-3次，最后固体超 声分散在5~10 mL环己烧中； (7) 向步骤(6)得到的环己烧溶液中加入0.^1倍体积的NOB&二氯甲烧饱和溶液，然 后离屯、分离得到固体，将固体分散在10~20mL水中； (8) 量取步骤(7)得到的水溶液^2mL，加入10~20mL水中，在室溫下揽拌10~20分钟，然 后加入上述复合纳米结构第=层光热聚合材料的对应单体0.01~Ig,继续揽拌10~30分钟， 然后将溶液在120~180°C加热反应2~8小时，得到含有光致发光-光热的纳米复合结构的溶 液； (9) 将步骤(8)得到的溶液离屯、分离得到纳米复合结构的固体，用水洗涂2~3次，即得 到光致发光-光热的纳米复合结构材料。
[0013] 在上述步骤(1)，（4)中，所述溶剂为油酸、油胺、1-十八締、硬脂酸中至少一种。
[0014] 在上述步骤(8)中，光热聚合材料的对应单体分别为，葡萄糖对应碳，化咯对应聚 化咯，苯胺对应聚苯胺，3，4-乙撑二氧嚷吩对应聚3，4-乙撑二氧嚷吩。
[0015] 本发明合成的光致发光-光热的纳米复合结构材料，可用于制备肿瘤光热治疗W 及实时溫度监控功能的新型光学探针，实现肿瘤的光热治疗与光热材料微观溫度监控，其 具体方法为： 将上述光致发光-光热的纳米复合结构材料的水分散液0.1-10 mg/mL，使用功率密度 50~500mW/cm2，波长为700~1000 nm的近红外激光进行照射，实现光热材料在水溶液中5~80 °C的微观升溫，该纳米复合结构在700~1000 nm的近红外激光进行照射下，所发射的两条发 射带的积分强度比值符合布尔兹曼分布，即，InQa/Ib) = C + (-AE/kT)，其中，Ia为其中 一条发射带a的积分巧光强度，Ib为其中一条发射带b的积分巧光强度，C为常数，AE为发 射带a和发射带b的能量差值，T为溫度。C和A E根据变溫曲线进行拟合，k为布尔兹曼常数， 采用此数学关系即实现纳米复合结构的微观溫度检测； 将该纳米复合结构材料在与癌细胞共解育时，使用功率密度10~500mW/cm2,波长为700 ~1000 nm的近红外激光进行照射，通过扫描共聚焦巧光显微镜，实现纳米复合结构材料标 记的细胞中微观溫度分布成像W及癌细胞的高精度光热杀伤； 将该纳米复合结构材料的憐酸缓冲液0.1-10 mg/mL注射入荷瘤小鼠静脉中，待2~24小 时后，根据光热治疗溫度监控的指导结果，使用100~1000 mW/cm2的