含非索罗定的药用组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种非索罗定或其药学上可接受盐的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 富马酸非索罗定，其在化学上面可被称为2-[(R)-3_(二异丙氨基）-1_苯基丙 基]-4-(羟甲基）苯基异丁酸酯富马酸氢盐，其结构式如下：
[0003]
[0004] 富马酸非索罗定用于治疗膀胱过度活动症（OAB)，辉瑞公司研制的缓释片于2008 年FDA批准上市，本品治疗膀胱过度活动症，一日1次，可显著减少尿急失禁发病和24小时 排尿的次数。
[0005] 富马酸非索罗定系蕈毒碱受体竞争性阻断剂，口服后被非特异性酯酶快速广泛水 解成活性代谢物5-羟甲基托特罗定，发挥非索罗定的抗蕈毒碱活性。蕈毒碱受体的作用是 收缩泌尿系统膀胱平滑肌和刺激唾液分泌，非索罗定通过抑制这些膀胱受体的机制发挥作 用。
[0006] 富马酸非索罗定为白色粉末，在水中任意溶解，稳定性差，在高温和高湿条件下， 易发生大量降解，主要为水解、与富马酸酯化反应和氧化作用。因此，开发富马酸非索罗定 药物组合物，首先必须解决其稳定性问题。专利CN101466371A公开了一种富马酸非索罗定 药用组合物，选择特定的药用赋形剂与主药混合采用湿法制粒，再与其他组分进行混合后， 压片，包衣制备成缓释片剂，特定药用赋形剂的加入减缓了非索罗定的降解，达到了较好的 效果，但所选用的稳定剂木糖醇，不易被胃酶分解而直接进入肠道，过量后，对胃肠有一定 刺激，可能引起腹部不适、胀气、肠鸣。而且由于木糖醇在肠道内吸收率不到20%，容易在肠 壁积累，易造成渗透性腹泻。另外，在制备过程中，大部分辅料未参与制粒而是直接混入压 片，因此对骨架材料羟丙甲纤维素，稀释剂乳糖和微晶纤维素的粒径和流动性要求较高。
【发明内容】
[0007] 为解决上述现有技术存在的问题，本发明提出一种含非索罗定的药用组合物及其 制备方法，该药用组合物不仅解决了非索罗定在在高温和高湿条件下易分解的问题，还解 决了现有非索罗定的药用组合物对肠胃副作用的问题。
[0008] 本发明的技术方案是这样实现的：
[0009] -种含非索罗定的药用组合物，所述药用组合物还包括稳定剂，所述稳定剂为糊 精、麦芽糊精、甘露醇、丙二醇和/或蔗糖。
[0010] 进一步，所述稳定剂为糊精、麦芽糊精、甘露醇或丙二醇。
[0011] 进一步，所述稳定剂为糊精或麦芽糊精。
[0012] 进一步，所述稳定剂与非索罗定的重量比为0. 10~50 :1。
[0013] 进一步，还包括药用可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和/或胃溶型薄膜 包衣材料。
[0014] 进一步，所述非索罗定包含其药学上可接受的盐，所述盐为二或三羧酸盐，或部分 地被氢化的二或三羧酸的盐。
[0015] 进一步，所述非索罗定的药学上可接受的盐为富马酸非索罗定。
[0016] 进一步，所述稳定剂与所述富马酸非索罗定的重量比为5~30 :1。
[0017] 进一步，所述富马酸非索罗定、稳定剂、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、山嵛酸 甘油酯的重量比为4~8 : 20~200 : 20~250 : 10~100 : 50~200:2~20,优选 为 4 : 100 : 65 : 25 : 100 :9〇
[0018] 进一步，本发明的药用组合物可以制成片剂、胶囊剂或颗粒剂；
[0019] 优选地，所述药用组合物的服用方式为吞服；优选地，所述药用组合物中富马酸非 索罗定与制剂的总重量的重量比为1 : 50~100。
[0020] -种含非索罗定的药用组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0021] 1)将非索罗定与权利要求1中的稳定剂过40~120目筛混合均勾，再与填充剂、 粘合剂以及崩解剂过40~120目筛混合均匀；
[0022] 2)用乙醇的水溶液作润湿剂，将上述混合物料进行制软材，过18~30目筛制湿颗 粒，湿颗粒经40°C至60°C干燥得干颗粒；
[0023] 3)取步骤2)干颗粒过14~20目筛整粒，加入润滑剂混匀，然后压片；
[0024] 4)用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，即得药用组合物。
[0025] 进一步，步骤2)所述润湿剂为体积浓度为80~100%的乙醇溶液，步骤3)所述润 滑剂选自山嵛酸甘油酯、滑石粉和/或硬脂酸镁。
[0026] 所述药用组合物的具体制备方法为：
[0027] 1.取富马酸非索罗定和一定量的稳定剂（选自糊精、麦芽糊精、甘露醇、丙二醇、 蔗糖一种或多种），过40~100目筛混合均匀；再取一定量的其它固体制剂成型辅料，如羟 丙甲纤维素、乳糖、微晶纤维素等，加入其中，并过40目至100目筛混合均匀。
[0028] 2.用乙醇的水溶液为润湿剂，将上述混和物料进行制软材，过18~30目筛制湿 颗粒，湿颗粒经40 °C~50 °C干燥至水分小于4. 0 %，得干颗粒，干颗粒水分含量在0. 5 %~ 4% ;其中乙醇体积浓度在75 %~100%，优选为95 %乙醇。
[0029] 3.干颗粒移至整粒机内进行整粒，整粒目数为18~30目，将干颗粒置混合器中， 加入润滑剂，混匀，按照临床用药需求压制成含主药富马酸非索罗定4mg或Smg的片剂；其 中润滑剂优选为山嵛酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种，用量为全部物料重量的 0· 5%至 5. 0%〇
[0030] 4.包衣
[0031] 4.1制备包衣液
[0032] 将水置搅拌器下匀速搅拌至出现漩涡状，沿漩涡外缘缓慢加入包衣材料，搅拌使 分散均匀，维持搅拌1小时后使用，使用前经80目筛网滤过。
[0033] 4. 2 包衣
[0034] 片芯预热：将片芯置包衣锅内，调节适宜转速，鼓热风（控制约60°C左右），使片 芯温度控制35~45°C ;调节适宜的压力、进风温度、包衣液流速及锅体转速，片芯温度控制 35~45°C;根据预包衣状况，维持一定的包衣参数进行包衣，包衣过程中随时观察包衣状况 (片芯温度、防止粘片、花片）并作相应的参数调整，至包衣结束，最终控制包衣增重2%~ 4%〇
[0035] 本发明的有益效果：
[0036] 1)本发明人进行了大量实验研究以提高富马酸非索罗定的稳定性，结果发现：除 专利CN101466371A所列的赋形剂外，尚有一些含多羟基结构药用赋形剂与主药富马酸非 索罗定按一定比例混和后，再与其它固体制剂成型赋形剂，如骨架材料羟丙甲纤维素、稀释 剂等混合，采用不同于上述专利的湿法制粒，所制得的富马酸非索罗定缓释片具有良好的 稳定性，能够解决主药富马酸非索罗定易降解的技术问题，还解决了现有非索罗定的药用 组合物中的药用赋形剂对肠胃副作用。所选药用赋形剂较常用，均收载于中国药典，价格低 廉，市场供应充足，所采用的制备方法，简单易行，工艺技术成熟，对生产设备无特殊要求。 优选的药用赋形剂：
[0037] 2)糊精：在辅料应用的剂量下，无毒、无刺激性。虽然，非常大量摄入可能有害，但 较大剂量用于营养补充未见不良反应，LD50 (小鼠，IV) :0. 35g/kg ;已收入GRAS，收載于FDA 《非活性组分指南》。麦芽糊精：麦芽糖糊精与人可直接食用的食品成分（符合现行GMP规 范）的安全性相当，无毒、无刺激性。甘露醇：甘露醇基本不被胃肠道吸收，但大剂量时可 引起渗透性腹泻。已列入GRAS。在欧洲允许作为食品添加剂应用。已载入FDA《非活性组 分指南》。LD50(小鼠，IP) :14g/kg;LD50(小鼠，IV) :7.47g/kg;LD50(小鼠，口服）：22g/ kg;LD50(大鼠，IV) :9.69g/kg;LD50(大鼠，口服）：13.5g/kg。丙二醇：一般认为无毒低 刺激性。动物毒性数据如下：LD50 (小鼠，腹腔注射）：9. 72g/kg ;LD50 (小鼠，静脉注射）： 6. 63g/kg ;LD50 (小鼠，口服）：22. Og/kg ;LD50 (小鼠，皮下注射）：17. 34g/kg ;LD50 (大鼠， 肌肉注射）：0.01g/kg;LD50(大鼠，腹腔注射）：6.66g/kg;LD50(大鼠，静脉注射）：6.42g/ kg;LD50(大鼠口服）：0.02g/kg;LD50(大鼠，皮下注射）：22.5g/kg。
【具体实施方式】
[0038] 下面的【具体实施方式】仅用来说明本发明，本领域技术人员在理解本发明精神的前 提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换，这些技术方案 均落入本发明的范围之内。
[0039] 下面实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行，所用试剂或仪器未注明生 产厂商者，均为可以通过市购获得的