一种具有药物梯度分布特征的电纺纳米纤维及其制备方法与流程

技术领域

本发明属于材料学领域，涉及一种新型纳米层次物质的构效关系建立技术，具体来说是一种具有药物梯度分布特征的电纺纳米纤维及其制备方法。

背景技术：

高压静电纺丝技术（电纺）是一种自上而下(top-down)的纳米制造技术，通过外加电场力克服喷头尖端液滴的液体表面张力和粘弹力形成的射流，在静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下，被雾化后的液体射流被高频弯曲、拉延、分裂，在几十毫秒内被牵伸千万倍，经溶剂挥发或熔体冷却后在接收端得到纳米级纤维。该技术工艺过程简单、操控方便、选择材料范围广泛、可控性强、被认为是最有可能实现连续纳米纤维工业化生产的一种方法，应用该技术制备功能纳米纤维具有良好的前景。

电纺聚合物功能纳米纤维一般以成纤聚合物为基材，通过加入活性成分而赋予纳米纤维功能，并充分利用电纺纳米纤维膜的独特性能而充分发挥活性成分的效用。这些独特的性能包括纤维直径小、纤维表面积大、纤维呈三维网状多孔结构、孔隙率高、纤维具有纳米尺度范围的直径却同时具有宏观范围的长度等。在生物医药领域，一般将药物加入聚合物溶液，形成共溶溶液作为纺丝液，通过普通电纺过程的快速干燥和成型，获得药物均匀分布在整个纳米纤维的载药纳米纤维。绝大部分载药纳米纤维都是该类药物均匀分布且结构单一的纳米纤维，通过聚合物基材的理化性能和纳米纤维膜的特点而获得所需要的药物缓控释性能。虽有少量通过同轴电纺和并列电纺调控药物在纳米纤维中的分布，以获得所需药物控释性能的电纺芯鞘纳米纤维和乔纳斯纳米纤维，但是关于其他结构特征的纳米结构的制备，以及这些结构在提供药物的控释性能方面应用很少被报道。

技术实现要素：

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种具有药物梯度分布特征的电纺纳米纤维及其制备方法，所述的这种具有药物梯度分布特征的电纺纳米纤维及其制备方法要解决现有技术中的药物缓控释性能不佳的技术问题。

本发明提供了一种具有药物梯度分布特征的载药纳米纤维，包括一个内芯层，所述的内芯层的外周设置有中间层，所述的中间层的外周设置有外表层，所述的内芯层、中间层和外表层同轴延伸，在所述的内芯层、中间层和外表层中均含有药物，所述的药物由外至内浓度呈梯度依次增加。

本发明还提供了上述的一种具有药物梯度分布特征的载药纳米纤维，包括如下步骤:

1)采用可纺的聚合物溶液配成母液，并将配好后的母液分为第一部分母液、第二部分母液和第三部分母液；

2)在第一部分母液、第二部分母液和第三部分母液中按照浓度梯度增加的顺序加入药物，搅拌均匀，依次形成外表层工作流体、中间层工作流体、内芯层工作流体，并对应装入外表层流体注射器、中间层流体注射器、内芯层流体注射器中，所述的外表层流体注射器的一端和一个外表层流体注射泵连接，所述的中间层流体注射器的一端和一个中间层流体注射泵连接，所述的内芯层流体注射器的一端和一个内芯层流体注射泵连接，采用一个三级同轴纺丝头，所述的三级同轴纺丝头包括内层同轴毛细管、中层同轴毛细管、外层同轴毛细管，所述的内层同轴毛细管设置在中层同轴毛细管的内部，所述的中层同轴毛细管设置在外层同轴毛细管的内部，所述的外表层流体注射器和所述的外层同轴毛细管连接，所述的中间层流体注射器和所述的中层同轴毛细管连接，所述的内芯层流体注射器和所述的内层同轴毛细管连接，开启高压发生器，通过三台注射泵分别控制三级同轴纺丝头中三层流体的注入速度，在高压静电的作用下，以三级同轴纺丝头出口为模板，制备出具有药物梯度分布特征的纳米纤维，并通过纤维接收平板接收。

本发明还提供了实现上述方法的三级同轴电纺装置，包括一个三级同轴纺丝头，所述的三级同轴纺丝头包括内层同轴毛细管、中层同轴毛细管、外层同轴毛细管，所述的内层同轴毛细管设置在中层同轴毛细管的内部，所述的中层同轴毛细管设置在外层同轴毛细管的内部；还包括外表层流体注射器、中间层流体注射器、内芯层流体注射器，所述的外表层流体注射器的一端和一个外表层流体注射泵连接，所述的中间层流体注射器的一端和一个中间层流体注射泵连接，所述的内芯层流体注射器的一端和一个内芯层流体注射泵连接，所述的外表层流体注射器和所述的外层同轴毛细管连接，所述的中间层流体注射器和所述的中层同轴毛细管连接，所述的内芯层流体注射器和所述的内层同轴毛细管连接；还包括一个高压发生器，所述的高压发生器和所述的三级同轴纺丝头连接，所述的三级同轴纺丝头的出口的下端设置有纤维接收平板。

进一步的，所述的内芯层和中间层流体注射器均通过高弹性硅胶软管与三级同轴纺丝头中的内层毛细管和中间层毛细管相连接。

本发明的纳米纤维由内外包裹的三级芯鞘结构特征；纤维内部药物呈梯度分布；该梯度特征是指从外层经过中间层到内层，药物呈递加的方式依次增大；该结构纤维可以采用三级同轴电纺工艺单步有效地实施制备，并且能够提供药物的零级控释效果。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明是一种通过药物在纤维中的梯度分布获得所需药物零级控释性能的电纺纳米纤维。本发明的方法制备工艺简单，单步有效，制备的纳米纤维内/中/外三层结构清晰、而且纳米直径小、线性好、直径分布均匀，纤维表面光滑。该药物梯度分布特征能够为众多药物缓控释材料的设计和制备提供有效实施方法。

附图说明

图1为本发明使用的三级同轴工艺制备纳米纤维的Taylor锥观察图。

图2 三级同轴电纺技术实施装置示意图。1-高压发生器；2-外层流体注射泵；3-中间流体注射泵；4-内层流体注射泵；5-三级同轴纺丝头；6-纤维接受板；7-高弹性硅胶软管；8-外层流体注射器；9-中间流体注射器；10-内层流体注射器。

图3为本发明的具有药物梯度分布特征纳米纤维的扫描电子显微镜图。

图4为本发明的具有药物梯度分布特征纳米纤维的透射电子显微镜图。

图5为本发明具有药物梯度分布特征纳米纤维的结构示意图。

图6为本发明的纳米纤维所提供的药物零级控释图。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明进行详细说明。这些实施例仅用于解释本发明而不是用于限制本发明。凡采用与本发明相同或相似的方法，或做出的等价修改，均应落入本发明保护范围。

实施例1：三级同轴电纺工艺的实施

将36克醋酸乙烯纤维素放入300克由丙酮与N,N-二甲基甲酰胺按质量比3:1组成的混合溶剂中，配成具有良好纺丝性能的母液。将上述母液均分为三个部分，在其中分别加入药物马来酸氯苯那敏1克、3克和5克，经过搅拌均匀成透明共溶溶液，分别用作为内层、中间层和外层的工作流体。将上述三种工作流体分别装入三级同轴电纺的内芯层、中间层和外表层工作流体的注射器10、9、8中，连接各层流体到三级同轴纺丝头5中，接通高压纺丝头和高压静电发生器1。按照如下工艺条件参数实施三级同轴高压静电纺丝工艺：内层/中间/外层流体流量为0.8/0.8/0.8 mL/h，接收板离喷丝口距离为20 cm ,电压14 kV。环境温度为(21±3) ℃，环境湿度为61±5 %。在上述工作条件下，对电纺过程进行原位放大拍摄，电纺过程如图1所示，从三级同轴纺丝头出来的三层流体共同形成一个复合泰勒锥体，锥体的顶端发出一个直线射流，直线射流后面是高频拉伸的不稳定区域。所制备的纳米纤维通过一个接地的铝箔包裹纸板进行收集。

实现上述方法的三级同轴电纺装置（如图2），包括一个三级同轴纺丝头5，所述的三级同轴纺丝头5由内层毛细管、中间层毛细管和外层同轴毛细管构成；还包括一个内芯层流体注射器10、中间层流体注射器9和一个外表层流体注射器8；所述的内芯层流体注射器10的一端和一个内芯层流体注射泵4连接，中间层流体注射器9的一端和一个中间层流体注射泵3连接，外层流体注射器8的一端和一个外层流体注射泵2连接，所述的内芯层流体注射器10的另外一端和所述的内层同轴毛细管连接，中间层流体注射器9的另外一端和所述的中层同轴毛细管连接，外表层流体注射器8的另外一端所述的外层同轴毛细管连接，还包括一个高压发生器1，所述的高压发生器1和所述的三级同轴纺丝头5连接，所述的三级同轴纺丝头5出口的下端设置有用铝箔包裹的硬纸板做成的纤维接收平板6。

进一步的，所述的内芯层和中间层流体注射器10、9均通过高弹性硅胶软管与三级同轴纺丝头5中的内层毛细管和中间层毛细管相连接。

实施例2：具有药物梯度分布特征纳米纤维形貌与结构的表征分析

采用场发射扫描电镜（FESEM）对实施例1所制备纤维进行表面喷金后观察，结果如图3所示。所制备的纤维呈现良好的线性状态、没有串珠结构发生、纤维表面光滑、纤维堆积均匀。直径为 640 ± 130 nm，分布比较均匀，直径分布比较集中。

采用高分辨透射电子显微镜（TEM）对所制备纤维内部结构进行观察，结果如图4所示，纳米纤维的内/中/外三层结构清晰，其中外层由于药物含量少并且厚度薄，所以呈现较低的灰度，内层药物含量大，且厚度大，因此呈现较大的灰度。

如图5所示，所述的一种具有药物梯度分布特征的载药纳米纤维为内芯层11、中间层22和外表层33构成的内外包裹的三级芯鞘结构，其中，从外表层33经过中间层33到内芯层22，药物分子44的含量呈梯度增大分布。

实施例3：具有药物梯度分布特征纳米纤维所提供的布洛芬缓控释性能

按中国药典2015版附录ⅩD释放度测定第二法浆法，采用RCZ-8A智能溶出实验仪对上述所得的载药纳米纤维进行体外溶出试验。控制转速为50rpm，温度为37±0.1℃，溶出介质选用900mL的pH7.0磷酸盐缓冲溶液，在此条件下考察具有药物梯度分布特征纳米纤维的药物体外控释性能。按预定时间取样5mL，得到溶出液样品，并立刻补充同体积等温新鲜介质。对样品适当稀释后，在λ_max =264 nm处，采用紫外可见分光光度计进行紫外测定，计算药物布洛芬溶出量和累积溶出百分比，重复6次。结果如图6所示，从图中可以看出，由于药物的梯度分布，外层的药物虽然释放面积大，药物扩散距离短，但是药物含量低，因此纤维能够有效消除药物的初期爆释效应。随着药物释放进入中间层和内层，含药纤维的面积不断减小，同时药物分子从纤维内部进入溶出本体溶液的距离延长，但是由于药物含量的梯度增大，有效地弥补了这些导致药物释放不断减小的因素，保持药物以恒定的速率均匀释放。

通过药物梯度分布而获得的这种零级药物控释方式，有望克服病人初期血药浓度过高而导致的毒副作用从而加强了用药安全性，同时由于药物能够保持较长时间的缓慢均匀释放，避免血药浓度过低而失去治疗效果，避免病人的频繁给药，能够增加病人的耐受性和方便性。

实施例4：具有药物梯度分布特征纳米纤维所提供的水杨酸缓控释性能

按照实施例1的纺丝液调配方法和实施工艺条件，制备水杨酸具有梯度分布特点的三层结构纳米纤维，按照实施例4进行药物体外溶出实验，在λ= 302 nm处对样品中药物的含量进行测定，以检测纤维对药物的控释性能，结果表明，药物水杨酸呈现明显的零级控释特征，以均匀恒定的速率释放16小时。