一种基于金属烧结多孔微针阵列及其制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医学工程技术领域，更具体的，涉及一种基于金属烧结多孔微针阵列及其制作方法。
【背景技术】
[0002]在现阶段的治疗手段中，药剂治疗是最常见的治疗方式。它的治疗原理是通过一定的输运方式，将药物从体外转移到人体内后产生药效。药剂治疗中较为常见的药剂输运方式主要有注射药剂，口服片剂给药以及经皮药剂。而药物的治疗效果并不仅仅取决于药物本身，在输运方式对药物的影响也是决定治疗效果的关键因素。
[0003]注射药剂是最为直接的给药方式，但是针剂注射会给病人带来一定的痛苦，并且肝脏的首过效应会降低注射药剂的治疗效果。同时，在治疗某些疾病时，医生需要频繁给药，这既增加了患者的痛苦同样也影响治疗的效率，不仅如此注射给药很难再非医护人员的帮助下自主进行，因此这又给患者的治疗提供了极大的不变。口服给药虽然可以解决操作的问题，但是其弊端依然非常明显。目前，很多基于DNA或大分子蛋白质以及其他合成方式的药物不断的被人们研发出来，这些药物具有生物半衰期短，稳定性差、易受胃肠道酶的降解以及肝脏首过效应的影响等特点，口服这类药物容易使药物在胃肠道中被酶解掉，使生物利用度非常的低。不仅如此，口服药剂与注射药剂都会让药物浓度在人体内短时间上升到一个很高的水平，无法达到持久缓慢释药的效果，同时会对人体造成一定的副作用。
[0004]透皮给药系统很好的克服了上文提到的困难，因为透皮给药系统是透过皮肤通过毛细血管吸收而进入人体循环的，所以它避免了药物通过胃肠道时酶对他的酶解以及通过肝脏时候的“首过效应”，同时也避免了由于注射药剂时注射针对皮肤造成的破坏引发的痛感和伤口。通过控制透皮给药系统释放药物的速率，可以使药物在较长时间内以恒定的浓度存在血液中，在一定程度上降低了药物的副作用，增强了药效。因此，透皮给药系统现在受到很多国内外制剂学家的关注。
[0005]在透皮给药系统当中，药物的透皮速率是该研究的关键。它对药物透皮给药系统的好坏提供了依据。影响药物渗透的因素有很多，其中皮肤角质层对药物渗透的阻碍作用是最重要的影响因素之一。由于角质层的屏障作用，绝大部分药物很难直接渗透过皮肤。因此，必须采取一定的手段克服角质层带来的阻碍，促进药物的渗透作用。目前常见的促透技术主要包括离子导入、超声导入法、磁场和电泳以及致孔技术，如电穿孔、热穿孔技术、微针致孔、激光导入技术等方法。微针致孔技术属于物理制孔技术，它通过微针对皮肤的穿刺作用，穿透表皮层的角质层，但不会穿透到真皮层的组织以及神经。因此有着微痛、伤口好愈合，破坏程度小等优点。同时制作工艺相对简单，有着低成本大批量生产的潜力，所以微针致孔技术的发展前景十分可观。
[0006]虽然微针阵列经皮给药技术有着很好的前景，但是微针阵列的制作工艺仍然是摆在科研工作者面前的一大难题。由于微针阵列的尺度处于微米级别，因此这对其加工制造提出了更高的要求。随着微纳技术以及微机电系统的日益成熟，为微针阵列的制造提供了良好的技术支持和保障。
[0007]在微针阵列提出初期微针阵列的制造方式主要是微机电系统，微机电系统是一种将微电子和机械结合在一起的工艺，它的操作范围也是微米级别，因此微机电系统便同样应用到了微针阵列中。早期微针阵列的原材料以硅、金属和聚合物为主，由于硅脆性大，机械强度不高，而且与人体的相容性并不明确。因此即使在微机电系统成熟的情况下，硅材料也很难在现阶段得到广泛应用。对于聚合物而言，高分子聚合物有着优异的机械强度，化学性能相对稳定，但是由于加工成本较高，加工技术不成熟的原因，高分子聚合物在现阶段也无法短时间得到推广。金属微针不仅有着优秀的力学性能，同时某些金属如钛、金、不锈钢等都有着良好的生物相容性，进入人体不会对人体带来过多的伤害。同时金属加工技术已经非常成熟，科研人员可以相对容易的制造出高精度的微针阵列。因此金属是一种理想的微针阵列制作材料，具体如中国专利CN201210316602.9，公开了一种用于透皮给药的钛实心微针的制备方法，其特点为通过墩挤的方法利用模具来制备实心钛合金微针阵列，但是该方案无法有效的输出大量的药物。中国专利CN201010204631.7，公开了一种用于透皮给药的离面空心微针阵列的制备方法，其为了提高孔洞的形成精度，采用掩膜标记的方法进行打孔，形成钛基离面空心阵列，但是该方案得到的微针阵列的微针强度与实心微针的强度差距较大。
[0008]总而言之，经过现在常见的金属加工技术如刻蚀，激光雕刻等加工出来的微针阵列即包括实心针与空心针，虽然实心针有着良好的力学性能，但是在经皮给药治疗中无法传递较大量药物，而空心针可以作为微针注射的装置，但是力学性能有略显不足。
【发明内容】
[0009]本发明的主要目的是提供一种基于金属微米颗粒烧结的多孔微针的制造方法。该方法采用金属钛颗粒作为烧结原材料制作微针阵列，烧结成型之后的微针阵列中具有大量孔洞，在给药过程中既可以保持实心针的力学性能，同时又可以利用孔洞提供的通道进行给药。当在微针阵列两端连上电极，利用金属的导电性，可以进行电渗给药，同时通过调节电压的大小，对给药速率进行控制，达到控释的效果。最后由于烧结工艺相对简单，便于微针阵列的批量生产，带来的经济和社会效益明显。
[0010]本发明提供的技术方案为:一种基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法，包括以下步骤:
[0011 ] SI:制备基底混合液并将基底混合液浇注于基底模具中；
[0012]所述的基底混合液包括:金属钛粉颗粒40-43wt% ;乙醇46-49wt% ;粘合剂6.4-7wt% ;塑化剂2.8-3wt% ;烧结增效剂0.8-lwt% ;分散剂1.0-1.5wt% ；
[0013]所述的基底模具底部设有多个用于制备微针的锥形的孔洞；
[0014]S2:将SI中的浇注有基底混合液的基底模具通风干燥并将干燥成型后得到的微针阵列从基底模具中取出；
[0015]S3:将S2中的微针阵列烧结，得到金属多孔微针阵列。
[0016]在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的基底模具包括聚二甲基硅氧烷材质的模具本体，所述的模具本体内设有凹部，所述的孔洞设置在凹部的底面。
[0017]在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的孔洞的锥形底面直径即锥形的大端端面直径为0.35?0.7mm。
[0018]在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，在SI中，所述的基底混合液在浇注于基底模具中前，将基底混合液超声振荡，待其均匀混合后取出。
[0019]优选地，在SI中，所述的基底混合液在浇注于基底模具中前，将基底混合液超声振荡8?15min。
[0020]在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，在S3中，烧结过程主要包括将放置有浇注有基底混合液的基底模具的炉体抽真空后填充还原性气氛，在升温过程排净有机物分解产物，并在降温前进行保温工作，随后逐渐冷却到室温。
[0021]在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的金属钛粉颗粒的粒径为0.2?0.4um。
[0022]在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的粘合剂为聚乙烯醇缩丁醛(分子量40，000-70，000)、聚乙烯醇(分子量12?15万)、羧甲基纤维素中的至少一种或多种组合;优选为聚乙烯醇缩丁醛。
[0023]在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的塑化剂为酞酸丁基苄酯或聚乙烯或邻苯二甲酸丁苄酯或邻苯二甲酸二己酯或邻苯二甲酸二丁酯，优选为酞酸丁基苄酯。
[0024]在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的分散剂为路润博20000或聚乙二醇(分子量190-210)或甲基苯乙烯。烧结增效剂烧结助燃剂可使烧结后的金属强度增强，节约烧结过程中的燃料比，优选为高岭土。
[0025]在上述的基于金属烧结多孔微针阵列的制作方法中，所述的S3之后还包括:
[0026]S4:在金属多孔微针阵列两端安装电极。
[0027]优选地，为了使微针阵列有更好的生物相容性，所述电极使用的材料是金属银，银是一种导电性和生物相容性都非常优异的材料，在微针给药过程中，电极不会对皮肤造成刺激性反应。
[0028]本发明的有益效果如下:
[0029](I)本发明的方法，通过金属烧结形成多孔微针阵列结构，显著的简化了制备工艺和降低操作难度，特别重要的是，其解决了传统的实心针药剂输入量小和空心针强度差的问题，具有药剂输入剂量大、强度高优点。
[0030](2)本发明的方法，采用自然沉降、通风干燥的方式进行微针阵列的干燥成型操作，对于制备微孔和微针阵列整体完整是至关重要的，传统技术中，粉末冶金或者通过其他方法进行粉末冶金操作中往往采用加压成型，但是在本发明中，传统工艺是无法适用的，通过自然沉降可以保证粉末之间的孔隙率，同时通风干燥的方式避免了微针阵列龟裂，防止在烧制和使用过程中结构稳定性降低。同时，自然沉降、通风干燥是密切联系并配合操作才能达到本发明的技术效果，即孔隙率要求采用自然沉降的方式制备，但是自然沉降导致的整体稳定性的降低，因此需要配合自然风干的方式来改善和提高整体的稳定性。
[0031](3)本发明的方法，采用合适比例的金属钛粉颗粒、乙醇、粘合剂、塑化剂、烧结增效剂、分散剂来形成较为稳定的分散体系，并且通风干燥后整个微针阵列处于粘结牢固结构稳定的状态，这对于微针的硬度的提高和改善是非常重要的。
[0032](4)本发明的方法，采用超声振荡处理基底混合液可以有效的提高混合液中各组分混合的均匀性。
[0033](5)本发明的方法，模具本体采用聚二甲基硅氧烷材质，其主要原因在于，其弹性模量小，且透明适于观察，可以保证微针阵列结构标准可重复操作性强，并且由于材质本身的