本发明属于医药化学领域，涉及新型的噁唑烷酮衍生物、制备方法、含有该衍生物的药物组合物，以及此类衍生物在抗感染疾病中的用途。
背景技术：
各类抗生素和抗菌药的耐药菌发展迅速，已严重威胁着感染性疾病患者的生命健康，探索新的抗耐药性革兰氏阳性菌的药物已成为国内外医药界的研究热点。噁唑烷酮类抗菌药是近30年来继磺胺类和氟喹诺酮类后开发的一类新型化学全合成抗菌药，能够通过抑制极早阶段的蛋白质合成而杀死革兰氏阳性病原体，具有抑制多重耐药性革兰氏阳性菌的功效。现有技术中，已公开了多种噁唑烷酮衍生物，但迄今，噁唑烷酮类单个抗菌剂只有利奈唑胺(ZYVOX)已被批准用于治疗微生物感染，但其使用时间较长后部分出现了可逆的血小板减少和其他骨髓抑制反应，且药物的抗菌谱不能充分地覆盖由流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌和非典型病原体引起的上呼吸道感染，所以对新的抗感染剂仍然有着很大的需求。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一类新型、有效的噁唑烷酮衍生物，其异构体、药学上可接受的盐、化学保护的形式，其中：R1为氢、卤素；R2选自OH，NH(C＝O)CH3；q为0、1、2、3、4；m为0、1、2、3、4；当R2为OH时，M为：n为0、1、2、3、4；R3为氢、卤素；优选为氢、氟、氯；R4为氨基，胍基，C3-10杂芳基；优选为氨基，胍基，C3-7杂芳基；最优选为氨基，胍基，咪唑基，1，2，4-三氮唑基，1，2，3-三氮唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，1，3，4-噁二唑基。当R2为NH(C＝O)CH3时，M选自：其中R5选自氢，R8OCO，R9NHCO；R6选自氢，羟基，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，二(C1-6烷基)氨基，＝NOR10；且R5、R6不同时为氢；R7选自氢，卤素取代的C1-6烷基；优选R7为氢、三氟甲基；前述R8和R9选自苯基、苄基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基；或被卤素、C1-6烷基、氰基、硝基取代的苯基、苄基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基；前述R10选自C1-6烷基、任选被卤素取代的苄基；当M为时，R1不为氟。在本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“烷基”、“烷氧基”或“烷氨基”意味着该基团是直链或支链的，优选C1-12烷基、烷氧基或烷氨基或二烷氨基，更优选C1-6烷基、烷氧基或烷氨基或二烷氨基。合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基；烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、戊氧基、己氧基。合适的烷氨基基团包括甲胺基、乙氨基、丙氨基；合适的二烷氨基基团包括二甲氨基。本文中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。优选的卤素是氟和氯。本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“杂芳基”是指含有1-4个选自N、O和S的杂原子的3-10元杂芳族环系，优选3-7元杂芳族环系。这些基团的具体实例包括咪唑基，1，2，4-三氮唑基，1，2，3-三氮唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，1，3，4-噁二唑基。本文所述的“异构体”包括化合物的立体异构体、互变异构体。所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为与下列酸形成的盐：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸或其类似物，或为通式I化合物的碱金属盐、碱土金属盐以及磷酸酯的碱金属盐、碱土金属盐。本发明的第二方面涉及包含通式(I)所示的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。本发明的第三方面涉及通式(I)所示的化合物在治疗人类或动物体的方法中的用途。具体涉及本发明所定义的化合物在制备可用于治疗微生物感染药物中的用途，所述的微生物感染优选耐药性葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌及粪肠球菌感染。本发明提供了以下具体化合物：(R)-3-[4-(4-胺甲基苯基)-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(R)-3-[4-((1，2，4-三氮唑-1-基)甲基苯基)-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(R)-3-[4-(4-胍基甲基苯基)-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(R)-3-[4-(4-吗啉基甲基苯基)-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(R)-3-[4-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(S)-N-[3-氟-4-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[4-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[2，3-二氟-4-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[3-氟-4-(4-苄氧羰基-6-羟基-1，4-二氮杂-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[3-氟-4-(6-羟基-1，4-二氮杂-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[3-氟-4-(4-苄氧羰基-6-乙氧肟醚-1，4-二氮杂-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[3-氟-4-(4-苄氧羰基-6-苄氧肟醚-1，4-二氮杂-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-{3-氟-4-[4-(吡啶-2-基氨甲酰基)-6-羟基-1，4-二氮杂-1-基]苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-{3-氟-4-[4-(噻唑-2-基氨甲酰基)-6-羟基-1，4-二氮杂-1-基]苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-{3-氟-4-[4-(苯氨基甲酰基)-6-羟基-1，4-二氮杂-1-基]苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-{3-氟-4-[4-(噻唑-2-基氨甲酰基)-1，4-二氮杂-1-基]苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-{3-氟-4-[4-(吡啶-2-基氨甲酰基)-1，4-二氮杂-1-基]苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基)乙基苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[3-氟-4-(4-羟乙基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(S)-N-[4-(N，N-二羟乙基胺基)苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基乙酰胺(R)-3-[4-((1，2，4-三氮唑-1-基)甲基苯基)-3，5-二氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮实施方案：本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，特征在于：氨基被保护了的卤代苯胺与未被取代或被一个或多个卤素取代的对羟甲基苯基硼酸或其类似物在碱性条件和钯催化剂催化下偶联，得到联芳基苯胺衍生物，再经含氮基团取代后，与(R)-丁酸缩水甘油酯反应得到噁唑烷酮类化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐。本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，特征在于：卤代硝基苯通过含氮基团亲核取代，硝基还原并用氨基保护基进行保护后，与(S)-3-氯-2-乙酰氧基-1-乙酰胺反应得到噁唑烷酮类化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐。本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，特征在于：卤代硝基苯在一定溶剂中，碱性条件下与1，4-二氮杂衍生物进行亲核取代反应后，通过与取代的咪唑甲酰胺衍生物反应或通过N，N′-羰基二咪唑(CDI)等缩合剂缩合得到N-取代芳基-1，4-二氮杂-N-酰胺衍生物，再经硝基还原和氨基保护后，与(S)-3-氯-2-乙酰氧基-1-乙酰胺反应得到噁唑烷酮类化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐。所述的含氮基团优选吗啉基、1，2，4-三氮唑基、胍基，咪唑基、5，6，7，8-四氢三唑并-[4，3-α]吡嗪基、1，4-二氮杂衍生物、N-羟乙基哌嗪基或N，N-二羟乙基胺基。如上所述化合物的药学上可接受的盐可以采用常规的成盐方式进行。本发明的制备方法具体如下。反应式中R1，R3，R4，R6，R7，R9，m，n，如上文所定义，RA’表示氨基保护基，RB’表示羟基活化基，RC’表示卤素，Base表示含氮基团。1)、羟甲基取代的联芳基噁唑烷酮衍生物的制备：1.1)联芳基苯胺衍生物的制备：联芳基苯胺衍生物的制备，是以未被取代或被一个或多个卤素取代的对溴苯胺为原料，在甲醇与水的混合溶剂中，先与氨基保护试剂在低温条件下反应将氨基进行保护，再与未被取代或被一个或多个卤素取代的对羟甲基苯基硼酸或其类似物在钯催化剂催化下反应，得到联芳基苯胺衍生物。甲醇和水体积比为1∶1～4∶1，优选2∶1。氨基保护基优选苄氧羰基、芴甲氧羰基(FMOC)、叔丁氧羰基，更优选苄氧羰基。反应温度优选低于室温，更优选10℃以下，钯催化剂优选Pd(PPh3)4。反应通式如下：1.2)、羟甲基取代的联芳基噁唑烷酮衍生物的制备：羟甲基取代的联芳基噁唑烷酮衍生物的制备，是将联芳基苯胺衍生物在碱性溶剂中，与羟基活化试剂在低温条件下反应后，将羟基活化产物在碱性溶剂中与含氮试剂反应；再将反应所得物于低温、氮气保护下与强碱和R-缩水甘油丁酸酯，低温反应一定时间后常温继续反应得到联芳基噁唑烷酮衍生物。羟基活化试剂优选甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯，酸酐，酰氯，更优选甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯，碱性溶剂中碱性试剂为吡啶、钠氢、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠等，优选吡啶、钠氢，溶剂优选四氢呋喃、DMF、乙腈。强碱选自正丁基锂、叔丁醇锂，叔丁基锂，含氮试剂见R4定义。反应通式如下：2)、1，4-二氮杂等取代的苯基噁唑烷酮甲基乙酰胺衍生物的制备：1，4-二氮杂等取代的苯基噁唑烷酮甲基乙酰胺衍生物的制备，是以卤代硝基苯衍生物为原料，碱性条件下与1，4-二氮杂取代哌嗪，N，N-二羟乙基胺等含氮试剂在回流条件下进行亲核反应，得到1，4-二氮杂取代哌嗪，N，N-二羟乙基胺等取代的硝基苯衍生物。然后将得到的硝基苯衍生物采用常规的硝基还原方法还原，并将还原得到的氨基用保护基(如苄氧羰基)保护，得到1，4-二氮杂取代哌嗪，N，N-二羟乙基胺等取代的苯胺衍生物。最后将得到的苯胺衍生物在室温以下与强碱搅拌2小时后，5℃下与(S)-3-氯-2-乙酰氧基-1-乙酰胺反应，得到1，4-二氮杂取代哌嗪，N，N-二羟乙基胺等取代的苯基噁唑烷酮乙酰甲胺衍生物。其中，强碱选自正丁基锂、叔丁醇锂，叔丁基锂，优选正丁基锂、叔丁氧基锂。反应通式如下：3)、N-酰胺基1，4-二氮杂等取代的苯基噁唑烷酮甲基乙酰胺衍生物的制备：N-酰胺基1，4-二氮杂等取代的苯基噁唑烷酮甲基乙酰胺衍生物的制备，与1，4-二氮杂等取代的苯基噁唑烷酮甲基乙酰胺衍生物的制备方法类似，但在硝基衍生物还原之前，增加了一步成酰胺反应。成酰胺反应采用常规的成酰胺方法进行，优选CDI缩合法。反应通式如下：具体实施方式给出的实施例仅用于解释目的，而不限于本发明。实施例1(3-氟-4-溴苯基)氨基甲酸苄酯的合成称3-氟-4-溴苯胺20.3g于500ml三颈反应瓶中，加入甲醇140ml，水70ml，搅拌溶解，0～10℃下加入碳酸氢钠18g，氯甲酸苄酯18g，0～10℃下反应1小时。将反应液倾入300ml冰水中，析出大量的白色固体，过滤，干燥，得标题化合物，ESIMS(m/z)：325(M+H)+，计算值：324.1。实施例23-氟-4-(4-羟甲基苯基)苯氨基甲酸苄酯的合成称(3-氟-4-溴苯基)氨基甲酸苄酯17.4g于500ml单颈瓶中，加入甲苯180ml，4-羟甲基苯基硼酸11.4g，碳酸钾22.2g，乙醇60ml，水60ml和Pd(PPh3)43.15g，氮气保护下加热反应至完全后停止反应，冷却至室温。将反应液浓缩后用乙酸乙酯萃取(3×30ml)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残余物经柱层析纯化得标题化合物，ESIMS(m/z)：352(M+H)+，计算值：351.1。实施例3(R)-3-[4-(4-胺甲基苯基)-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的合成步骤A：3-氟-{4-[(异吲哚啉-1，3-二酮基)甲基]苯基}苯氨基甲酸苄酯的合成称3-氟-4-(4-羟甲基苯基)苯氨基甲酸苄酯0.72g于100ml单颈瓶中，0-10℃下加入无水四氢呋喃25ml，邻苯二甲酰亚胺0.88g，三苯基磷1.57g，氮气保护下缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的无水THF溶液(0.5ml溶于5ml中)，0-10℃反应4小时。反应液浓缩后加入二氯甲烷萃取(3×50ml)，5％NaHCO3水溶液洗涤(2×30ml)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，柱层析纯化的标题化合物，ESIMS(m/z)：479(M-H)-，计算值：480.1。步骤B：3-氟-(4-胺甲基苯基)苯氨基甲酸苄酯的合成称步骤A所得物0.8g于250ml单颈瓶中，加入乙醇80ml，80％水合肼0.64g，回流反应至反应完全后，冷却至室温，过滤，滤液浓缩后用二氯甲烷萃取(3×30ml)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水...