技术领域本发明涉及替格瑞洛的制备领域，特别是涉及替格瑞洛的纯化方法，属于医药工业技术领域。
背景技术：
替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡格雷)属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式：C23H28F2N6O4S，CAS号:274693-27-5，结构式如下：替格瑞洛是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2,P2)亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。而因替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。替格瑞洛相比其竞争者氯吡格雷最引人注意的优势是可以显著降低心血管源性和所有原因引起的死亡。是一种前景广阔的抗凝血药。作为一种替代地替格瑞洛的制备方法，本发明的发明人给出了一种全新的替格瑞洛的制备方法，并已经递交了相关的专利申请,受理号CN201310527897.9，该方法合成路线如下：通过该方法制备得到的产品中总杂含量在4.5%。由于目前现有技术中与本发明中所涉及到的制备方法不同，因此所产生的带入产品中的杂质成分不同。因此，基于这一制备方法，配套形成一种适合的精制纯化工艺，对于工业化生产来说具有重要的意义，但是遗憾地是包括国内外的现有技术与中对于这一部分均没有相关的研究和报道。
技术实现要素：
针对目前替格瑞洛的纯化空白，特别是本发明涉及制备方法所获得产品纯化技术的空白，本发明公开了一种替格瑞洛的纯化方法，包括以下步骤：取替格瑞洛粗品热溶解于第一溶剂中，热过滤去除其中固体，并趁热向滤液中加入第二种溶剂，降温至有大量固体析出时低温保温，至不再有固体析出，过滤、干燥，得到替格瑞洛纯品；所述第一溶剂为二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、正丁醇或乙酸乙酯中的一种或几种；所述第二溶剂为正己烷、环己烷、戊烷、异辛烷或环戊烷中的一种或几种。优选地，所述第一溶剂为乙酸乙酯；所述第二溶剂为正己烷。作为一种优选，本发明还进一步公开了所述第一溶剂重量为替格瑞洛粗品重量的5~10倍，优选为5倍。同时，本发明还优选公开所述第二溶剂重量为第一溶剂重量的1~5倍，更为优选地为2倍。同时，本发明还公开了所述低温为25℃以下，优选地这一温度为10℃~15℃。低温保温时间优选为0.5~2小时，特别优选地保温时间为1小时。进一步地，我们还优选所述干燥指40~50℃真空干燥，其中优选为40℃真空干燥，干燥时间优选为8小时。作为另一技术方案，我们还优选在干燥后还包括有淋洗步骤，所述洗涤液为第一溶剂和第二溶剂的混合溶液，混合质量比为1:1~5，优选地这一混合质量比为1:2。并且，我们还给出一种优选方案，即所述替格瑞洛在30℃~60℃溶解于第一溶剂中，优选地这一温度为50℃。本发明的发明人经过大量的研究，利用杂质与成品在混合溶剂中的溶解性差异，对杂质和产品予以分离。采用本发明所公开的纯化方法可以将产品中总杂含量由4.5%降低至0.2%以下，经纯化的替格瑞洛纯度在99.75%以上，最大单杂在0.1%以下。本发明纯化后产品纯度高、纯化工艺中产品流失少，产率高。纯化方法简单、易于控制操作，纯化成本低，适合于工业化应用推广。具体实施方式为进一步理解本发明，下面结合实施对本发明所公开的技术方案进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。以下实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所涉及试剂和材料，如无特殊说明，均为商业途径的市售产品。下述实施例中所用粗品是通过以下方法获得：根据本发明人此前专利，受理号CN201310527897.9中介绍的方法制备得到，所得粗品用于该纯化。实施例1将自制的100g替格瑞洛粗品(HPLC纯度95.5％，异构体1.3%)与500g乙酸乙酯，升温至50oC搅拌溶清。热滤，收集滤液，向滤液中加入1000g正己烷。加毕，降温搅拌析晶，直至析出大量白色固体，10oC～15oC保温搅拌1h。过滤，滤饼用150g乙酸乙酯和300g正己烷混合液淋洗。40oC真空干燥8小时，得87g类白色固体，HPLC纯度达99.89％，异构体0.003％；最大单一杂质量0.005％，总杂质量0.011％。实施例2将自制的100g替格瑞洛粗品(HPLC纯度95.5％，异构体1.3%)与600g丙酮，升温至35oC搅拌溶清。热滤，收集滤液，向滤液中加入1800g异辛烷。加毕，降温搅拌析晶，直至析出大量白色固体，5oC～10oC保温搅拌2h。过滤，滤饼用200g丙酮和600g异辛烷混合液淋洗。45oC真空干燥10小时，得83g类白色固体，HPLC纯度达99.80％，异构体0.006％；最大单一杂质量0.008％，总杂质量0.020％。实施例3将自制的100g替格瑞洛粗品(HPLC纯度95.5％，异构体1.3%)与700g正丁醇，升温至55oC搅拌溶清。热滤，收集滤液，向滤液中加入2800g正己烷。加毕，降温搅拌析晶，直至析出大量白色固体，15oC～20oC保温搅拌2h。过滤，滤饼用230g正丁醇和920g正己烷混合液淋洗。50oC真空干燥12小时，得83g类白色固体，HPLC纯度达99.76％，异构体0.008％；最大单一杂质量0.009％，总杂质量0.024％。实施例4将自制的100g替格瑞洛粗品(HPLC纯度95.5％，异构体1.3%)与800g二氯甲烷，升温至40oC搅拌溶清。热滤，收集滤液，向滤液中加入800g环己烷。加毕，降温搅拌析晶，直至析出大量白色固体，25oC保温搅拌1h。过滤，滤饼用260g二氯甲烷和260g环己烷混合液淋洗。40oC真空干燥8小时，得84g类白色固体，HPLC纯度达99.82％，异构体0.008％；最大单一杂质量0.009％，总杂质量0.018％。实施例5将自制的100g替格瑞洛粗品(HPLC纯度95.5％，异构体1.3%)与1000g乙腈与甲醇的混合液（质量比1:1），升温至60oC搅拌溶清。热滤，收集滤液，向滤液中加入1000g环己烷。加毕，降温搅拌析晶，直至析出大量白色固体，25oC保温搅拌2h。过滤，滤饼用150g乙腈、150g甲醇和300g环己烷混合液淋洗。45oC真空干燥10小时，得85g类白色固体，HPLC纯度达99.83％，异构体0.009％；最大单一杂质量0.009％，总杂质量0.017％。