本发明涉及奎宁类化合物、其光学异构体及其制备方法和含有这些化合物的用于医药目的的组合物，具体涉及新颖的对M受体亚型有选择性作用的M受体阻断剂，这些M受体阻断剂对M3和M1受体亚型有强的作用，对M2受体亚型没有明显作用。
背景技术：
：含奎宁结构的化合物用于抗胆碱作用见于一些专利文件。如中国发明专利CN200810112248.1和中国发明专利CN200910223255.3公开的化合物，其结构如下：R为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；X代表卤原子。法国专利FR2012964公布了如下结构：R是H原子、羟基或1-4碳的烷基；R1是苯基或噻吩；R2是环己烷、环戊烷或噻吩。美国专利US5654314公布了如下结构：世界专利WO01/04118公布了如下的结构：上述化合物在治疗鼻炎、感冒后鼻炎、慢性气管炎、气道高、哮喘、慢阻肺、咳嗽、尿失禁、尿频、不稳定性膀胱综合症(unstablebladder)、膀胱痉挛、膀胱炎、和胃肠道疾病如应急性大肠综合症、痉挛性结肠炎以及十二指肠和胃溃疡时有药效短、起效慢、或毒副作用明显等不足。本发明化合物克服了上述化合物的缺点，尤其在治疗慢性气管炎、气道高、哮喘、慢阻肺时与现有技术比较具有药效更长、起效快、毒副作用低的特点。本发明化合物由于稳定性好，适合于制备一天给药一次用于治疗慢阻肺的吸入剂，尤其适合制备一天给药一次的溶液型定量吸入气雾剂，本发明涉及所述化合物的合成、所述化合物的药物组合物制备及其药学应用。本发明化合物也可以与β2受体激动剂、甾类激素、抗过敏药、抗炎药、抗感染药、磷脂酶ⅳ拮抗剂等联合用于治疗上述呼吸道疾病如鼻炎、感冒后鼻炎、慢性气管炎、气道高、哮喘、慢阻肺等。技术实现要素：本发明新颖的M受体亚型选择性受体拮抗剂化合物可用式(I)结构表示：式(Ⅰ)中：n选择1～7,优选1～3，最优选为1。R1为C3-C7的烃基，以上基团可以是未取代的，也可以但不限于任选地被卤素、烷氧基、烷氧基烃基、杂环、芳基取代；优选未取代的环烷基，最优选为环戊基和环己基。R2为芳基，即苯基、含有一个或多个杂原子(杂原子可以是N、O、S)的杂芳香基、萘基、或联苯基，以上基团可以是未取代的，也可以任选地被取代，取代基可以是一个或多个，如卤素、羟基、苯基、-OR6，-SR6、-NR6R7、-NHCOR6、-CONR6R7、-CN、-NO2、-COOR6、-CF3或C1-C4的直链或支链烃基。优选未取代的苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基。R6、R7可以是氢原子、C1-C4的直链或支链烃基、或共同形成环烃基。R3为羟基、卤素、烷氧基或酰氧基，以上烷氧基或酰氧基可以是未取代的，也可以但不限于任选地被卤素、羟基、烷氧基、烃基、烷氧基烃基、环烃基、杂环、芳基取代；优选羟基和甲氧基，最优选为羟基。R4和R5可以存在或不存在，当存在时分别可以但不限于是卤素、羟基、烃氧基、烃基、烃氧基烃基、杂环、芳基等取代基。Y为C1-C7的直链或支链烷基或-(CH2-O-CH2)m-,m等于1-3，这些基团可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、不饱和烃基、环烃基、杂环取代；优选甲基、乙基、丙基和-(CH2-O-CH2)-；最优选为乙基和丙基。X-为酸根或氢氧根，药学上可接受的酸根，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如但不限于乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。式(Ⅰ)代表的化合物可以含有一个或多个手性中心，其单个的光学异构体或各种光学异构体的混合物都在本发明的专利范围要求之内。下述化合物可以具体说明本专利的
发明内容但并不限制本专利的范围。1、(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷2、(2S,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3、(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷4、(2R,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷5、(2S,3R),(2R,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷6、(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷7、(2S,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷8、(2S,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷9、(2R,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷10、(2R,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷11、(2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷12、(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷13、(2S,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷14、(2S,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷15、(2R,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷16、(2R,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷17、(2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷18、(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷19、(2S,3R)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷20、(2R,3S)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷21、(2S,3S)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷22、(2R,3R)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷23、(2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷24、(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷25、(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(2-苯氧乙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷26、(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(2-苯氧乙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷27、(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-苯氧甲基-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷28、(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-苯氧甲氧甲基-氯化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷29、(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-萘基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷30、(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-邻氯苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷31、(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(3-吡啶基))乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷32、(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(2-呋喃基))乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷33、(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-甲氧基-2-(3吡啶基))乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷本发明提供了合成结构式(Ⅰ)化合物的工艺路线如下：步骤1：根据文献(1-2)(1.文广伶，吴培金.3-(2-苯基-2-环戊基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐合成方法的改进.军事医学科学院院刊，1988:470转402；2.吴培金，恽榴红.抗胆碱药2-(1-萘基)-2环戊基-2-羟基乙氧基环烃胺类化合物的合成.中国药物化学杂志1999.6，9(2)：，p102-105.)的方法制备1-R1-1-R2环氧乙烷，芳基-烃基甲酮(有些种类的芳基-烃基甲酮是将溴化烃基与镁在THF中制成格氏试剂与芳基甲氰反应生成，见下式(1))与硫酸二甲酯、二甲硫醚和氢化钠反应生成1-芳基-1-烃基环氧乙烷，即中间体1(见下式(2))。(1)(2)步骤2：制备3-[(2-R1-2-R2-2-羟基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱中间体1与奎宁醇(或R4取代奎宁醇)在NaH条件下可以获得中间体2。取市售3-奎宁醇衍生物，加入DMSO溶解，加入氢化钠，20-60℃反应，冷至室温，加入1-R1-1-R2-环氧乙烷(自制)与DMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12小时，在冰浴条件下，加入冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，旋蒸除去溶剂，得红色油状物中间体2。步骤3：3-[(2-R1-2-R2-2-羟基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述中间体2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，根据奎宁醇的光学异构体结构，中间体2将成为含有不同光学结构的混合物，如奎宁醇为S构型，中间体2将含有(2R,3S),(2S,3S)两个构型，按洗脱先后可纯化成(2R,3S)和(2S,3S)两种游离碱；如奎宁醇为R构型，中间体2将含有(2R,3R),(2S,3R)两个构型，按洗脱先后可纯化成(2S，3R)和(2R,3R)两种游离碱；如奎宁醇为消旋体，中间体2将含有(2R,3S),(2S,3S)，(2R,3R),(2S,3R)四个构型，按洗脱先后可纯化成(2R,3S),(2S，3R)和(2S,3S)，(2R,3R)两种游离碱。分离后的游离碱称中间体3。步骤4：制备3-Z-Y-氧基苯(中间体4)取苯酚加入三口烧瓶中，加入氢氧化钠，加入Z-Y-Z(此处Z为卤素原子)与无水乙醇组成的溶液，油浴加热回流反应，有白色固体析出。直至TLC检测苯酚基本反应完全(TLC条件:石油醚/乙酸乙酯＝5.0ml/1.0ml)。反应完毕后，过滤除去固体，滤液在50℃以下，水泵减压下除去溶剂，得到有白色固体的油状物，加入石油醚静置过夜，滤除析出的固体，滤液在25-40℃，水泵减压下除去溶剂，得到黄色油状物。将油状物减压蒸馏，收集得到无色透明油状物即为中间体4。步骤5：制备式(Ⅰ)化合物取中间体2或中间体3加入茄瓶中，加入氯仿，溶解得到黄色透明溶液，加入中间体4和乙腈，氮气保护，室温搅拌反应10-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体即式(Ⅰ)目标化合物。上式(Ⅰ)化合物通过与Ag2O反应去除卤素成氢氧化物，与其它酸反应可以转化为其它酸根,药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。任何含有一种或一种以上式(Ⅰ)结构的化合物药用组方均在本发明专利的要求范围内，给药可以是例如口服、局部、静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、直肠、阴道、鼻内、吸入。可将本发明制剂设计为速效、速释或长效。另外，可通过局部而非全身方式给予化合物，按照代表性实施方案，本发明组合物可配制为给予哺乳动物，优选人的药物。可重复给予含一种或多种本发明化合物和合适的赋形剂组成的组合物，或可通过连续给予组合物。给药的合适部位包括但不限于鼻腔、肺部、血管、肌肉、支气管、肠胃。制剂可采用液体剂型、冻干粉末形式、固体或半固体，例如溶液、混悬液、乳液、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、栓剂、滞留型灌肠剂、气雾剂、粉雾剂等，优选适合简单给予准确剂量的单位剂型。合适的赋形剂的实例包括但不限于水、盐水、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸。组合物还可含润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂；悬浮剂；防腐剂例如甲基-、乙基-和丙基-羟基-苯甲酸酯；pH调节剂例如无机和有机酸和碱；甜味剂；和矫味剂。对于肠胃外给药，组合物可为无菌注射液和无菌包装粉末形式。优选，在pH4.5-7.5中配制注射液。本发明药用组合物还可以为任何口服可接受的剂型，它们包括片剂、胶囊剂、扁囊剂、乳液、混悬液、溶液、糖浆、酏剂、喷雾剂、丸剂、锭剂、散剂、颗粒剂和缓释制剂。用于口服给药的合适的赋形剂包括药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。在用于口服的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和微晶纤维素，通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁；对于胶囊剂，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉；当口服用药需要混悬液时，将活性成分与乳化和悬浮剂混合，也可酌情加入一些甜味剂、矫味剂或着色剂。可通过将一种或多种本发明化合物和任选一种或多种药学上可接受的辅料溶于或分散在载体例如盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中，形成例如用于肺吸入、鼻喷、口服、局部或静脉内给药的粉末、溶液或混悬液。制备液体组合物，可用无菌液体例如油、水、乙醇及其组合制备液体混悬液或溶液形式的药物制剂；对于肺吸入、鼻喷、口服或肠胃外给药，可加入药剂上合适的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂；混悬液可含油，例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油；混悬液制剂也可含脂肪酸的酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰脂肪酸甘油酯；混悬液制剂可包含醇，例如乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇；醚例如聚(乙二醇)；石油烃例如矿物油和凡士林；水也可用于混悬液制剂。组合物可采用丸剂、片剂或胶囊剂形式，因此，组合物可含有一种或多种稀释剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸氢二钙等；崩解剂，例如淀粉或其衍生物；润滑剂，例如硬脂酸镁等；和/或粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素及其衍生物。可通过本领域技术人员已知的任何方法制备丸剂、片剂或胶囊剂。或者本发明药用组合物可以为用于直肠给药的栓剂形式。可通过使药物与合适的在室温下为固体但在直肠温度下为液体并从而在直肠中释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合，制备这些栓剂。此类材料包括可可豆脂、蜂蜡、聚乙二醇、硬脂肪和/或氢化椰油甘油酯。适合直肠给药的组合物也可含直肠灌肠剂单位，该单位含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的溶媒(例如50％乙醇水溶液或盐水溶液)，此类溶媒与直肠和/或结肠在生理上相容。直肠灌肠剂单位含被惰性盖保护的涂药器尖端，该尖端优选由聚乙烯组成，用润滑剂例如白凡士林润滑，优选有单向阀保护，以阻止发出的药物回流。直肠灌肠剂单位还具有足够长度，优选2英寸，将其通过肛门插入结肠。本发明药用组合物也可为局部给药形式，尤其是当治疗靶标包括通过局部施用容易进入的区域或器官时，这些器官的疾病包括肺、鼻黏膜、气管的疾病。容易制备用于这些区域或器官中的合适的局部制剂。对于局部给药，含一种或多种本发明化合物的组合物可为喷鼻剂、溶液吸入剂、定量粉雾吸入剂、定量溶液吸入剂、定量混悬液吸入剂等形式。对于通过吸入递药，可通过喷雾器递送干燥粉末或液体形式的组合物。按照药物制剂领域中已知技术制备此类组合物，且可在盐水中，用苯甲醇或其它合适的防腐剂、加强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备溶液形式的组合物。含有一种或多种式(Ⅰ)化合物的溶液型定量吸入气雾剂，其潜溶剂包括无水乙醇、甘油、二醇类中的一种或一种以上的混合物，其中的二醇类包括但不限于乙二醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800等。其抛射剂包括四氟乙烷(HFA-134a)、七氟丙烷(HFA-227ea)中的一种或它们的混合物。其表面活性剂包括油酸；寡聚乳酸(OLA)；脱水山梨醇类，如span20、span65、span80、span85；聚氧乙烯脱水山梨醇类，如吐温20、吐温80；聚氧乙烯脂肪醇类，如Brij30、Brij35、Cremophor；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，如PluronicF-68；聚乙二醇硬脂酸酯类，如SolutolHS15；磷脂类，如大豆磷脂、卵磷脂中的一种或几种。优选油酸、卵磷脂或二者的混合物。气雾剂中，所述式I化合物含量按重量百分比为0.005～1％，优选为0.02～0.5％。吸入气雾剂中的潜溶剂含量按重量百分比为5～40％，优选17.5-29.975％。吸入气雾剂中的表面活性剂含量按重量百分比为0～5％，优选0.005～2％。吸入气雾剂中的抛射剂含量按重量百分比为54～90％，优选70～80％。含有一种或多种式(Ⅰ)化合物的定量粉雾吸入剂，所述惰性载体包含稀释剂和润滑剂，所述稀释剂为葡聚糖、阿拉伯糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、果糖、山梨醇、麦芽糖、氨基酸和葡萄糖中的一种或几种的混合，所述润滑剂为硬脂酸镁或苯甲酸钠。含有一种或多种式(Ⅰ)化合物的定量滴鼻剂或喷鼻剂，所述惰性载体为选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯甲醇、苯甲酸、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸、苯酚、麝香草酚和挥发油中的一种或几种的混合。本发明同时提供所述药物组合物的应用，可将其用于制备预防和治疗哺乳动物和人的各种急慢性气道阻塞性疾病，如慢性阻塞性肺病、支气管哮喘；及急慢性鼻炎和感冒后鼻炎的药物。把式(Ⅰ)化合物与其它的活性成分(如倍氯米松双丙酸酯beclomethasonedipropionate、扑尔敏、奈甲唑啉或非诺特罗fenoterol)做成复方，可被用于各种急慢性气道阻塞性疾病，如慢性阻塞性肺病、支气管哮喘和各种鼻炎的治疗。为迅速有效地获得治疗效果，且保证使用中无毒副作用，建议使用本发明化合物每天剂量为10-1000μg，最佳40-500μg。除上述那些代表性剂型外，本领域技术人员通常还已知其他的药学上可接受的赋形剂、载体和剂型，均包括在本发明中。应理解，任何具体患者的特定剂量和治疗方案要取决于多种因素，它们包括使用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食状况、给药时间、排泄速度、联合药物、治疗医师的判断和所治疗的具体疾病的严重性。活性成分的量还取决于具体化合物和(如果存在的话)组合物中的其它治疗药物。具体实施方式以下化合物及纯光学异构体实施例详尽描述本发明的内容。需说明的是，本发明不限于如下实施例。实施例中组分如无特殊说明均是以重量表示组分比例的。实施例化合物的制备：[实施例1](2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：制备1-苯基-1-环戊基环氧乙烷由市售苯基环戊基甲酮作起始原料按照文献(1)，反应获得1-苯基-1-环戊基环氧乙烷。步骤2：S-3-奎宁醇制备3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售S-3-奎宁醇18.72g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠4.56g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-苯基-1-环戊基环氧乙烷(自制)35.72g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱55.7g，收率97.39％。此为(2R,3S),(2S,3S)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理文献(3)(3.BingdahlB,ResulBandDahlbomR.Facilepreparationoftheenantiomersof3-acetoxyquinuclidineand3-quinuclidinol.ActaPharmSuec,1979；16:281-283)，文献(4-5)(4.高建华，文广伶，张其楷.光学纯羟基醚类化合物的合成和分离.药学学报，1987；22(9):708-710；5.韩翔宇.M受体手性拮抗剂的立体选择性合成研究.军事医学科学院博士后流动站报告，p39-40，2005年，北京.(解放军医学图书室：R914,20050537))报道了用手性R和S型3-奎宁醇为原料，与2-苯基环-2-戊基环氧乙烷的外消旋体或者其R和S构型对映体反应，经过柱分离可以得到的四个光学异构体，上述文献已经确定它们的绝对构型，按照命名原则，将分子中奎宁环上的手性碳原子定为“3”，与芳基相联的手性碳定为“2”，表1为3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱四种纯手性光学异构体的比旋度数据。表1化合物绝对构型和比旋度数据比旋度测定条件：温度为26℃，溶剂为甲醇，测定浓度为0.4％-1％。上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3S),(2S,3S)两个构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3S),和(2S,3S)两种游离碱，获得(2R,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱23.5g，产率为86.46％；获得(2S,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱21.1g，产率为77.63％。(2R,3S)比旋度值[a]D26实测值为+43.95，(2S,3S)比旋度值[a]D26实测值为-9.33。其它纯光学异构体碱基的合成和确定与以上纯光学异构体3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱的合成和分离方法一致，碱基季铵化后即获得目标化合物，下述具体化合物合成的具体实施例将详细说明各种目标化合物的制备过程。另外采用消旋奎宁醇作为起始原料，而获得的碱基不经过柱分离可以获得含有四种光学异构体的混合物，最后的目标化合物也含有四种光学异构体的混合物。所有这些纯光学异构体和不同比例光学异构体的混合物均在权利范围内。步骤4：制备3-溴丙氧基苯取苯酚9.507g(101mmol)加入150ml三口烧瓶中，加入氢氧化钠4.253g(106mmol)，加入1，3-二溴丙烷52.17g(258mmol)与30ml无水乙醇组成的溶液，油浴加热回流反应，有白色固体析出。直至TLC检测苯酚基本反应完全(TLC条件：石油醚/乙酸乙酯＝5.0ml/1.0ml)。反应完毕后，过滤除去固体，滤液在50℃以下，水泵减压下除去溶剂，得到有白色固体的油状物，加入石油醚静置过夜，滤除析出的固体，滤液在25-40℃，水泵减压下除去溶剂，得到黄色油状物。将油状物减压蒸馏，收集121-123℃/8mmHg的馏分，得到无色透明油状物12.786g，收率58.9％，经GC检测，纯度95.60％1HNMR(CDCl3)(ppm):δ7.17-6.77(m,5H),δ3.96(t,2H),δ3.32(t,2H),δ2.21(m,2H)。步骤5：(2R,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取步骤3制备的(2R,3S)构型碱基2.871g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.886g，收率80.5％。(2R,3S)比旋度值[a]D26实测值为+53.56。实施例1化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)(ppm):δ7.20-6.65(m,10H),δ4.15-3.66(m,5H),δ3.43-3.12(m,8H),δ2.13(m,2H),2.01(m,1H),δ1.81-1.40(m,13H)。[实施例2](2S,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1、2、3、4同[实施例1]步骤1、2、3、4步骤5：(2S,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2S,3S)构型碱基2.872g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.032g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2S,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.685g，收率75.96％。(2S,3S)比旋度值[a]D26实测值为+31.71。实施例2化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)(ppm):δ7.22-6.66(m,10H),δ4.17-3.67(m,5H),δ3.45-3.14(m,8H),δ2.15(m,2H),2.03(m,1H),δ1.83-1.41(m,13H)。[实施例3](2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：同[实施例1]步骤1步骤2：R-3-奎宁醇制备3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售R-3-奎宁醇18.721g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.558g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-苯基-1-环戊基环氧乙烷(自制)35.75g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，旋蒸除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱54.67g，收率95.6％。此为(2R,3R),(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3R),(2S,3R)两个构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3R),和(2S,3R)两种游离碱，获得(2R,3R)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱21.5g，产率为79.1％，比旋度值[a]D26实测值为+9.01；获得(2S,3R)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱21.3g，产率为78.37％。比旋度值[a]D26实测值为-44.20。步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2S,3R)构型碱基2.871g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.0340g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2S,3R)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.86g，收率79.95％。比旋度值[a]D26实测值为-58.16。实施例3化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)(ppm):δ7.21-6.86(m,10H),δ4.15-3.66(m,5H),δ3.43-3.13(m,8H),δ2.16(m,2H),2.04(m,1H),δ1.79-1.23(m,13H)。[实施例4](2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：同[实施例1]步骤1步骤2、3：同实施例[3]步骤2、3步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R)构型碱基2.87g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.685g，收率76.34％。比旋度值[a]D26实测值为-31.18。实施例4化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)(ppm):δ7.22-6.87(m,10H),δ4.17-3.65(m,5H),δ3.45-3.15(m,8H),δ2.17(m,2H),2.05(m,1H),δ1.80-1.26(m,13H)。[实施例5](2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1同实施例[1]步骤1步骤2：外消旋奎宁醇制备3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售外消旋奎宁醇18.72g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.59g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-苯基-1-环戊基环氧乙烷(自制)35.68g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，旋蒸除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱51.99g，收率90.92％。此为(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)四个构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3S),(2S,3R)和(2R,3R),(2S,3S)两种外消旋游离碱，柱先洗脱部分为(2R,3S),(2S,3R)消旋体构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱22.05g，产率为81.12％；柱后洗脱部分为(2R,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱21.29g，产率为78.33％步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3S),(2S,3R)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3S),(2S,3R)构型碱基2.871g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.035g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.46g，收率71.66％。实施例5化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.15(m,7H),6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.45(m,5H),3.24-3.12(m,8H),2.15(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.57-1.25(m,12H)。[实施例6](2R,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：同[实施例1]步骤1步骤2、3：同实施例[5]步骤2、3步骤4：同实施例1步骤4步骤5：(2R,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R),(2S,3S)构型碱基2.87g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.58g，收率74.17％。从实施例1和3可以获得(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)四个构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱的纯光学异构体，将这些异构体按任意个数、任意比例混合，加入3-溴丙氧基苯季铵化，将产生含有不同比例(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)构型的3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷混合物。实施例6化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.18-7.16(m,7H),6.81-6.75(m,3H)，3.94-3.45(m,5H),3.25-3.11(m,8H),2.13(m,2H),1.97-1.78(m,2H),1.56-1.24(m,12H)。[实施例7](2S,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：制备1-苯基-1-环己基环氧乙烷由市售苯基环己基甲酮作起始原料参考文献(1)，反应获得1-苯基-1-环己基环氧乙烷。取乙腈1880ml置于3L三口烧瓶中，加入二甲硫醚和硫酸二甲酯，有轻微放热，室温下搅拌1.5小时，静置过液。取NaH(60％)搅拌下分批投入到反应液中，有气体生成(注意外接球冷和无水氯化钙干燥管)，30-40min加毕，室温搅拌1小时，滴加苯基环己基甲酮332.26克，约10min滴毕，室温下搅拌20分钟后油浴40-45℃反应90分钟，室温下冷却，静置过夜。将反应液移到茄瓶中，水泵(40-42℃，-0.095MPa)抽除溶剂，所余固体冰浴到0-5℃，滴加冰水2630ml(内温控制在0-5℃)，约1小时滴毕，用异丙醚提取(650ml×3次)，合并醚层，用水洗涤至中性(测水洗液pH为7.0)，醚层用无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，水泵减压(40-42℃，-0.095MPa)抽除溶剂，再用油泵减压收集117-127℃/3mmHg馏份291.13克。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.18-7.10(m,5H),2.91-2.66(m,2H)，2.13-1.27(m,11H)。步骤2：S-3-奎宁醇制备3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售S-3-奎宁醇18.72g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.59g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-苯基-1-环己基环氧乙烷(自制)38.38g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱47.102g，收率97.39％。此为(2R,3S),(2S,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3S),(2S,3S)两个构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3S),和(2S,3S)两种游离碱，获得(2R,3S)构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱20.282g，产率为86.12％；获得(2S,3S)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱20.63g，产率为87.6％。步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3S)构型碱基2.994g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷4.050g，收率81.82％。实施例7化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.16-7.14(m,7H),6.80-6.77(m,3H)，3.93-3.42(m,5H),3.24-3.19(m,8H),2.14(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.57-1.27(m,14H)。[实施例8](2S,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1、2、3、4同[实施例7]步骤1、2、3、4步骤4同[实施例1]步骤4步骤5：(2S,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2S,3S)构型碱基2.993g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.035g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2S,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷4.115g，收率83.13％。实施例8化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.15-7.14(m,7H),6.82-6.76(m,3H)，3.94-3.41(m,5H),3.23-3.18(m,8H),2.14(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.58-1.27(m,14H)。[实施例9](2R,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：同[实施例7]步骤1步骤2：R-3-奎宁醇制备3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售R-3-奎宁醇18.72g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.591g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-苯基-1-环己基环氧乙烷(自制)38.38g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，旋蒸除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱45.89g，收率96.19％。此为(2R,3R),(2S,3R)构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3R),(2S,3R)两个构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3R),和(2S,3R)两种游离碱，获得(2R,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱19.393g，产率为84.52％；获得(2S,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱18.186g，产率为79.26％。步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2S,3R)构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2S,3R)构型碱基2.993g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.0340g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2S,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷4.11g，收率83.03％。实施例9化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.16-7.14(m,7H),6.80-6.77(m,3H)，3.93-3.42(m,5H),3.24-3.19(m,8H),2.14(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.57-1.27(m,14H)。[实施例10](2R,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：同实施例[7]步骤1步骤2、3同实施例[9]步骤2、3步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R)构型碱基2.995g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷4.205g，收率84.95％。实施例10化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.16-7.14(m,7H),6.81-6.77(m,3H)，3.93-3.42(m,5H),3.24-3.19(m,8H),2.14(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.57-1.27(m,14H)。[实施例11](2R,3S),(2S,3R)构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：同[实施例7]步骤1步骤2：外消旋奎宁醇制备3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售外消旋奎宁醇18.72g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.59g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-苯基-1-环己基环氧乙烷(自制)38.42g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱43.58g，收率90.12％。此为(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)四个构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3S),(2S,3R)和(2R,3R),(2S,3S)两种外消旋游离碱，获得先洗脱部分(2R,3S),(2S,3R)消旋体构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱18.06g，产率为82.88％；获得后洗脱部分(2R,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱17.29g，产率为79.35％步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3S),(2S,3R)构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3S),(2S,3R)构型碱基2.993g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3S),(2S,3R)构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷4.026g，收率81.36％。实施例11化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.15(m,7H),6.82-6.78(m,3H)，3.93-3.42(m,5H),3.24-3.19(m,8H),2.14(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.58-1.26(m,14H)。[实施例12](2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：同[实施例7]步骤1步骤2、3：同[实施例11]步骤2、3步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R),(2S,3S)构型碱基2.994g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷4.125g，收率83.36％。从实施例7和9可以获得(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)四个构型3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱的纯光学异构体，将这些异构体按任意个数、任意比例混合，加入3-溴丙氧基苯季铵化，将产生含有不同比例(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)构型的3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷混合物。实施例12化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.16-7.14(m,7H),6.80-6.77(m,3H)，3.93-3.42(m,5H),3.24-3.19(m,8H),2.14(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.57-1.27(m,14H)。[实施例13](2R,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：制备1-苯基-1-环丁基环氧乙烷由市售苯基环丁基甲酮作起始原料参考文献(1)，反应获得1-苯基-1-环丁基环氧乙烷。取乙腈1880ml置于3L三口烧瓶中，加入二甲硫醚和硫酸二甲酯，有轻微放热，室温下搅拌1.5小时，静置过液。取NaH(60％)搅拌下分批投入到反应液中，有气体生成(注意外接球冷和无水氯化钙干燥管)，30-40min加毕，室温搅拌1小时，滴加苯基环丁基甲酮315.6克，约10min滴毕，室温下搅拌20分钟后油浴40-45℃反应90分钟，室温下冷却，静置过夜。将反应液移到茄瓶中，水泵(40-42℃，-0.095MPa)抽除溶剂，所余固体冰浴到0-5℃，滴加冰水2630ml(内温控制在0-5℃)，约1小时滴毕，用异丙醚提取(650ml×3次)，合并醚层，用水洗涤到中性(测水洗液pH为7.0)，醚层用无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，水泵减压(40-42℃，-0.095MPa)抽除溶剂，再用油泵减压收集113-126℃/3mmHg馏份282.7克，收率82.37％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.19(m,5H),2.92-2.65(m,2H)，2.61(m,1H)，2.03-1.77(m,6H)。步骤2：S-3-奎宁醇制备3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售S-3-奎宁醇18.72g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.59g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-苯基-1-环丁基环氧乙烷(自制)33.054g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱43.473g，收率98.25％。此为(2R,3S),(2S,3S)构型3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3S),(2S,3S)两个构型3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3S),和(2S,3S)两种游离碱，获得(2R,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱17.5548g，产率为80.42％；获得(2S,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱17.31g，产率为79.62％。步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3S)构型碱基2.739g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3S)构型3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.828g，收率81.52％。实施例13化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.15(m,7H),6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,5H),3.49-3.19(m,9H),2.15(m,2H),2.0-1.79(m,11H)。[实施例14](2S,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1、2、3同[实施例13]步骤1、2、3步骤4同[实施例1]步骤4步骤5：(2S,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2S,3S)构型碱基2.739g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2S,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.726g，收率79.34％。实施例14化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.15(m,7H),6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,5H),3.49-3.19(m,9H),2.14(m,2H),2.0-1.79(m,11H)。[实施例15](2S,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1同[实施例13]步骤1步骤2：R-3-奎宁醇制备3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售R-3-奎宁醇18.721g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.591g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-苯基-1-环丁基环氧乙烷(自制)33.054g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱45.91g，收率97.77％。此为(2R,3R),(2S,3R)构型3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3R),(2S,3R)两个构型3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3R),和(2S,3R)两种游离碱，获得(2R,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱18.41g，产率为80.22％；获得(2S,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱18.27g，产率为79.59％。步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2S,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2S,3R)构型碱基2.739g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.0340g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2S,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.790g，收率80.72％。实施例15化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.15(m,7H),6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,5H),3.49-3.19(m,9H),2.15(m,2H),2.0-1.79(m,11H)。[实施例16](2R,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：同实施例[13]步骤1步骤2、3同实施例[15]步骤2、3步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R)构型碱基2.739g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R)构型3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.805g，收率81.02％。实施例16化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.14(m,7H),6.81-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,5H),3.49-3.19(m,9H),2.15(m,2H),2.0-1.77(m,11H)。[实施例17](2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：同实施例[13]步骤1步骤2：外消旋奎宁醇制备3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售外消旋奎宁醇18.72g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.59g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-苯基-1-环丁基环氧乙烷(自制)33.06g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱42.16g，收率95.28％。此为(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)四个构型3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3S),(2S,3R)和(2R,3R),(2S,3S)两种外消旋游离碱，获得先洗脱部分(2R,3S),(2S,3R)消旋体构型3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱17.44g，产率为82.72％；获得后洗脱部分(2R,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱16.73g，产率为79.36％步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3S),(2S,3R)构型碱基2.739g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.0342g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件:氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3S),(2S,3R)构型3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.916g，收率83.38％。实施例17化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.15(m,7H),6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,5H),3.49-3.19(m,9H),2.15(m,2H),2.0-1.79(m,11H)。[实施例18](2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1、2、3同实施例[17]步骤1、2、3步骤4：同实施例1步骤4步骤5：(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R),(2S,3S)构型碱基2.739g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.918g，收率83.42％。从实施例13和15可以获得(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)四个构型3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱的纯光学异构体，将这些异构体按任意个数、任意比例混合，加入3-溴丙氧基苯季铵化，将产生含有不同比例(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)构型的3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷混合物。实施例18化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.15(m,7H),6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,5H),3.49-3.19(m,9H),2.15(m,2H),2.0-1.79(m,11H)。[实施例19](2R,3S)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：制备1-苯基-1-环丙基环氧乙烷由市售苯基环丙基甲酮作起始原料参考文献(1)，反应获得1-苯基-1-环丙基环氧乙烷。取乙腈1880ml置于3L三口烧瓶中，加入二甲硫醚和硫酸二甲酯，有轻微放热，室温下搅拌1.5小时，静置过液。取NaH(60％)搅拌下分批投入到反应液中，有气体生成(注意外接球冷和无水氯化钙干燥管)，30-40min加毕，室温搅拌1小时，滴加苯基环丙基甲酮300.5克，约10min滴毕，室温下搅拌20分钟后油浴40-45℃反应90分钟，室温下冷却，静置过夜。将反应液移到茄瓶中，水泵(40-42℃，-0.095MPa)抽除溶剂，所余固体冰浴到0-5℃，滴加冰水2630ml(内温控制在0-5℃)，约1小时滴毕，用异丙醚提取(650ml×3次)，合并醚层，用水洗涤到中性(测水洗液pH为7.0)，醚层用无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，水泵减压(40-42℃，-0.095MPa)抽除溶剂，再用油泵减压收集111-124℃/3mmHg馏份275.8克，收率83.75％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.19(m,5H),2.91-2.66(m,2H)，0.91(m,1H)，0.31-0.07(m,4H)。步骤2：S-3-奎宁醇制备3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售S-3-奎宁醇18.72g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.59g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-苯基-1-环丙基环氧乙烷(自制)30.35g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱41.40g，收率98.13％。此为(2R,3S),(2S,3S)构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3S),(2S,3S)两个构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3S),和(2S,3S)两种游离碱，获得(2R,3S)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱16.44g，产率为79.43％；获得(2S,3S)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱16.49g，产率为79.68％。步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3S)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3S)构型碱基2.612g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3S)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.725g，收率81.55％。实施例19化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.15(m,7H),6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,4H),3.49-3.19(m,9H),2.15(m,2H),1.82-1.57(m,5H),0.67-0.06(m,5H)。[实施例20](2S,3S)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1、2、3同[实施例19]步骤1、2、3步骤4同[实施例1]步骤4步骤5：(2S,3S)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2S,3S)构型碱基2.612g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2S,3S)构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.776g，收率82.66％。实施例20化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.15(m,7H),6.81-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,4H),3.49-3.19(m,9H),2.15(m,2H),1.82-1.57(m,5H),0.66-0.06(m,5H)。[实施例21](2S,3R)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1同[实施例19]步骤1步骤2：R-3-奎宁醇制备3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售R-3-奎宁醇18.721g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.591g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-苯基-1-环丙基环氧乙烷(自制)30.36g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，旋蒸除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱40.99g，收率97.15％。此为(2R,3R),(2S,3R)构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3R),(2S,3R)两个构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3R),和(2S,3R)两种游离碱，获得(2R,3R)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱16.45g，产率为80.25％；获得(2S,3R)构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱16.26g，产率为79.34％。步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2S,3R)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2S,3R)构型碱基2.612g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.0340g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2S,3R)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.599g，收率78.78％。实施例21化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.15(m,7H),6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,4H),3.49-3.19(m,9H),2.15(m,2H),1.82-1.57(m,5H),0.67-0.06(m,5H)。[实施例22](2R,3R)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1同实施例[19]步骤1步骤2、3同实施例[21]步骤2、3步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3R)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R)构型碱基2.612g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.795g，收率83.07％。实施例22化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.15(m,7H),6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,4H),3.49-3.19(m,9H),2.15(m,2H),1.82-1.57(m,5H),0.67-0.06(m,5H)。[实施例23](2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1同实施例[19]步骤1步骤2：外消旋奎宁醇制备3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售外消旋奎宁醇18.72g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.59g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-苯基-1-环丙基环氧乙烷(自制)30.4g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，旋蒸除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱42.02g，收率99.6％。此为(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)四个构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3S),(2S,3R)和(2R,3R),(2S,3S)两种外消旋游离碱，获得先洗脱部分(2R,3S),(2S,3R)消旋体构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱17.06g，产率为81.22％；获得后洗脱部分(2R,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱16.63g，产率为79.13％步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3S),(2S,3R)构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3S),(2S,3R)构型碱基2.612g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.0342g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3S),(2S,3R)构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.76g，收率82.31％。实施例23化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.15(m,7H),6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,4H),3.49-3.19(m,9H),2.15(m,2H),1.82-1.57(m,5H),0.67-0.06(m,5H)。[实施例24](2R,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1同实施例[19]步骤1步骤2、3同实施例[23]步骤2、3步骤4：同实施例1步骤4步骤5：(2R,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R),(2S,3S)构型碱基2.612g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.034g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R),(2S,3S)构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.54g，收率77.49％。从实施例19和21可以获得(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)四个构型3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱的纯光学异构体，将这些异构体按任意个数、任意比例混合，加入3-溴丙氧基苯季铵化，将产生含有不同比例(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)构型的3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷混合物。实施例24化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-7.15(m,7H),6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,4H),3.49-3.19(m,9H),2.15(m,2H),1.82-1.57(m,5H),0.67-0.06(m,5H)。[实施例25](2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(2-苯氧乙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：同[实施例1]步骤1步骤2、3：同[实施例3]步骤2、3步骤4：制备2-溴乙氧基苯取苯酚9.5g(101mmol)加入150ml三口烧瓶中，加入氢氧化钠4.25g(106mmol)，加入1.2-二溴乙烷47.11g(250mmol)与30ml无水乙醇组成的溶液，油浴加热回流反应，有白色固体析出。直至TLC检测苯酚基本反应完全(TLC条件：石油醚/乙酸乙酯＝5.0ml/1.0ml)。反应完毕后，过滤除去固体，滤液在50℃以下，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有白色固体的油状物，加入石油醚静置过夜，滤除析出的固体，滤液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到黄色油状物。将油状物减压蒸馏，收集8mmHg，118-122℃的馏分，得到无色透明油状物11.31g，收率55.7％，经GC检测，纯度95.6065％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.15-6.77(m,5H),4.45(t,2H),3.79(t,2H)步骤5：(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(2-苯氧乙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2S,3R)构型碱基1.436g(4.55mmol)加入50ml茄瓶中，加入氯仿9ml，溶解得到黄色透明溶液，加入2-溴乙氧基苯5.65g(28.1mmol)和乙腈25ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(2-苯氧乙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷1.857g，收率79.12％。实施例25化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.18-6.76(m,10H),5.86(t,2H),4.39(t,2H),3.98-3.71(s,2H),3.47-3.18(m,7H),1.92(m,1H),1.81-1.66(m,5H),1.59-1.36(m,8H)。[实施例26](2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(2-苯氧乙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：同[实施例1]步骤1步骤2、3同[实施例3]步骤2、3步骤4同[实施例25]步骤4步骤5：(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(2-苯氧乙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R)构型碱基1.435g(4.55mmol)加入50ml茄瓶中，加入氯仿9ml，溶解得到黄色透明溶液，加入2-溴乙氧基苯5.65g(28.1mmol)和乙腈25ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(2-苯氧乙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷1.797g，收率76.56％。实施例26化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-6.78(m,10H),5.88(t,2H),4.38(t,2H),3.99-3.70(s,2H),3.47-3.17(m,7H),1.93(m,1H),1.81-1.67(m,5H),1.60-1.37(m,8H)。[实施例27](2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-苯氧甲基-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：同实施例[1]步骤1步骤2、3同实施例[3]步骤2、3步骤4：制备溴甲氧基苯取苯酚9.5g(101mmol)加入150ml三口烧瓶中，加入氢氧化钠4.25g(106mmol)，加入1，2-二溴甲烷43.51g(250mmol)与30ml无水乙醇组成的溶液，油浴加热回流反应，有白色固体析出。直至TLC检测苯酚基本反应完全(TLC条件：石油醚/乙酸乙酯＝5.0ml/1.0ml)。反应完毕后，过滤除去固体，滤液在50℃以下，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有白色固体的油状物，加入石油醚静置过夜，滤除析出的固体，滤液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到黄色油状物。将油状物减压蒸馏，收集8mmHg，116-120℃的馏分，得到无色透明油状物10.75g，收率56.9％，经GC检测，纯度95.6065％1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.16-6.76(m,5H),5.95(s,2H)步骤5：(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-苯氧甲基-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R)构型碱基2.871g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入溴甲氧基苯10.29g(55mmol)和乙腈25ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(苯氧甲基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.751g，收率80.2％。实施例27化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.21-6.76(m,10H),5.89(s,2H),3.97-3.73(s,2H),3.48-3.18(m,7H),1.95(m,1H),1.80-1.58(m,5H),1.61-1.38(m,8H)。[实施例28](2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-苯氧甲氧甲基-氯化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1同实施例[1]步骤1步骤2、3同实施例[3]步骤2、3步骤4：制备苯基氯甲氧甲基醚取苯酚9.5g(101mmol)加入150ml三口烧瓶中，加入氢氧化钠4.25g(106mmol)，加入1，3-二氯甲醚28.75g(250mmol)与30ml无水乙醇组成的溶液，油浴加热回流反应，有白色固体析出。直至TLC检测苯酚基本反应完全(TLC条件：石油醚/乙酸乙酯＝5.0ml/1.0ml)。反应完毕后，过滤除去固体，滤液在50℃以下，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有白色固体的油状物，加入石油醚静置过夜，滤除析出的固体，滤液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到黄色油状物。将油状物减压蒸馏，收集8mmHg，106-119℃的馏分，得到无色透明油状物8.38g，收率48.1％，经GC检测，纯度97.62％1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.19-6.79(m,5H),6.01(s,2H),5.47(s,2H)步骤5：(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-苯氧甲氧甲基-氯化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R)构型碱基2.871g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入苯基氯甲氧甲基醚9.49g(55mmol)和乙腈25ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件:氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-苯氧甲氧甲基-氯化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.13g，收率69.2％。实施例28化合物通过与Ag2O反应去除氯原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)δ(ppm):7.19-6.77(m,10H),6.02(s,2H),5.32(s,2H),3.98-3.68(s,2H),3.49-3.19(m,7H),1.96(m,1H),1.82-1.57(m,5H),1.60-1.36(m,8H)。[实施例29](2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-萘基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：按照文献(2)的方法获得1-萘基-1-环戊基环氧乙烷230g。步骤2：R-3-奎宁醇制备3-[(2-环戊基-2-羟基-2-萘基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售R-3-奎宁醇18.72g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.59g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-萘基-1-环戊基环氧乙烷(自制)45.15g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环戊基-2-羟基-2-萘基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱51.71g，收率96.38％。此为(2R,3R),(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-萘基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-萘基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3R),(2S,3R)两个构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-萘基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3R),和(2S,3R)两种游离碱，获得(2R,3R)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-萘基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱22.36g，产率为86.5％；获得(2S,3R)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-萘基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱20.05g，产率为77.55％。步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-萘基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R)构型碱基3.322g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.033g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-萘基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷4.238g，收率80.3％。实施例29化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)(ppm):δ7.21-6.66(m,12H),δ4.17-3.65(m,5H),δ3.44-3.13(m,8H),δ2.15(m,2H),2.00(m,1H),δ1.84-1.42(m,13H)。[实施例30](2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-邻氯苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：1-邻氯苯基-1-环戊基环氧乙烷由市售邻氯苯基-环戊基甲酮作起始原料参考文献(1)，反应获得1-邻氯苯基-1-环戊基环氧乙烷。取乙腈1880ml置于3L三口烧瓶中，加入二甲硫醚和硫酸二甲酯，有轻微放热，室温下搅拌1.5小时，静置过液。取NaH(60％)搅拌下分批投入到反应液中，有气体生成(注意外接球冷和无水氯化钙干燥管)，30-40min加毕，室温搅拌1小时，滴加邻氯苯基-环戊基甲酮355克，约10min滴毕，室温下搅拌20分钟后油浴40-45℃反应90分钟，室温下冷却，静置过夜。将反应液移到茄瓶中，水泵(40-42℃，-0.095MPa)抽除溶剂，所余固体冰浴到0-5℃，滴加冰水2630ml(内温控制在0-5℃)，约1小时滴毕，用异丙醚提取(650ml×3次)，合并醚层，用水洗涤到中性(测水洗液pH为7.0)，醚层用无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，水泵减压(40-42℃，-0.095MPa)抽除溶剂，再用油泵减压收集119-132℃/3mmHg馏份315.8克，收率83.36％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.19-7.07(m,4H),2.92-2.64(m,1H)，2.21(s,2H)，1.61-1.37(m,8H)。步骤2：R-3-奎宁醇制备3-[(2-环戊基-2-羟基-2-邻氯苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售R-3-奎宁醇18.72g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.59g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-邻氯苯基-1-环戊基环氧乙烷(自制)42.317g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环戊基-2-羟基-2-邻氯苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱49.48g，收率96.31％。此为(2R,3R),(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-邻氯苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤3：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-邻氯苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤2样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3R),(2S,3R)两个构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-邻氯苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3R),和(2S,3R)两种游离碱，获得(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-邻氯苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱21.03g，产率为85.0％；获得(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-邻氯苯基)乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱21.15g，产率为85.485％。步骤4：同[实施例1]步骤4步骤5：(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-邻氯苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R)构型碱基3.18g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.033g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-邻氯苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷4.25g，收率82.73％。实施例30化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)(ppm):δ7.33-6.65(m,9H),δ4.16-3.63(m,5H),δ3.45-3.12(m,8H),δ2.13(m,2H),2.02(m,1H),δ1.83-1.43(m,13H)。[实施例31](2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(3-吡啶基))乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：制备3-吡啶基-环戊基甲酮取镁屑102.06克置于5L三口烧瓶中，外接球形冷凝管及无水氯化钙干燥管及温度计等，加入THF1600ml和碘1.06克搅拌，取溴代环戊烷78.28克滴加到反应液中，待反应完全启动后5min左右，反应液由浅红棕色逐渐变成无色，内温自行升到63-65℃。开始滴加另外547.93克溴代环戊烷，约35min滴毕，其回流温度逐渐升到75-77℃。油浴回流反应2小时。取3-吡啶基甲腈412.74克加THF1600ml稀释后滴加到上面反应液中，油浴回流反应4小时。将内温降至5-10℃滴加96ml冰水，滴毕后搅拌20min，滴加HCl调节pH＝2.0，加热回流3小时，分出有机层，冷却后用异丙醚提取(200ml×3次)，将有机层合并，依次用1％Na2CO3(500×3次)和水(500×3次)洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，滤除干燥剂，蒸除溶剂(42℃，-0.095MPa)，再用油泵减压蒸馏，收集122-130℃/6-7mmHg油状物332.26克。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):9.31-7.70(m,4H),2.36(m,1H)，1.63-1.47(m,8H)。步骤2：制备1-(3-吡啶基)-1-环戊基环氧乙烷由3-吡啶基-环戊基甲酮作起始原料参考文献(1)，反应获得1-(3-吡啶基)-1-环戊基环氧乙烷。取乙腈1880ml置于3L三口烧瓶中，加入二甲硫醚和硫酸二甲酯，有轻微放热，室温下搅拌1.5小时，静置过液。取NaH(60％)搅拌下分批投入到反应液中，有气体生成(注意外接球冷和无水氯化钙干燥管)，30-40min加毕，室温搅拌1小时，滴加3-吡啶基环戊基甲酮300克，约10min滴毕，室温下搅拌20分钟后油浴40-45℃反应90分钟，室温下冷却，静置过夜。将反应液移到茄瓶中，水泵(40-42℃，-0.095MPa)抽除溶剂，所余固体冰浴到0-5℃，滴加冰水2630ml(内温控制在0-5℃)，约1小时滴毕，用异丙醚提取(650ml×3次)，合并醚层，用水洗涤到中性(测水洗液pH为7.0)，醚层用无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，水泵减压(40-42℃，-0.095MPa)抽除溶剂，再用油泵减压收集121-131℃/3mmHg馏份285.5克。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):8.68-7.50(m,4H),2.91-2.66(m,2H)，2.23-1.29(m,9H)。步骤3：R-3-奎宁醇制备3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(3-吡啶基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售R-3-奎宁醇18.72g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.59g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-(3-吡啶基)-1-环戊基环氧乙烷(自制)35.91g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(3-吡啶基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱45.66g，收率98.3％。此为(2R,3R),(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(3-吡啶基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤4：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(3-吡啶基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤3样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3R),(2S,3R)两个构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(3-吡啶基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3R),和(2S,3R)两种游离碱，获得(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(3-吡啶基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱19.52g，产率为85.5％；获得(2S,3R)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(3-吡啶基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱19.06g，产率为83.47％。步骤5：同[实施例1]步骤4步骤6：(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(3吡啶基))乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R)构型碱基3.18g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.033g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(3-吡啶基))乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.95g，收率81.7％。实施例31化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)(ppm):δ8.72-6.63(m,9H),δ4.13-3.61(m,5H),δ3.44-3.13(m,8H),δ2.14(m,2H),2.01(m,1H),δ1.82-1.45(m,13H)。[实施例32](2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(2-呋喃基))乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1：制备2-呋喃基-环戊基甲酮取镁屑101.5克置于5L三口烧瓶中，外接球形冷凝管及无水氯化钙干燥管及温度计等，加入THF1600ml和碘1.05克搅拌，取溴代环戊烷78.28克滴加到反应液中，待反应完全启动后5min左右，反应液由浅红棕色逐渐变成无色，内温自行升到62-65℃。开始滴加另外548克溴代环戊烷，约35min滴毕，其回流温度逐渐升到75-77℃。油浴回流反应2小时。取2-呋喃基甲腈404克加THF1600ml稀释后滴加到上面反应液中，油浴回流反应4小时。将内温降至5-10℃滴加96ml冰水，滴毕后搅拌20min，滴加HCl调节pH＝2.0，加热回流3小时，分出有机层，冷却后用异丙醚提取(200ml×3次)，将有机层合并，依次用1％Na2CO3(500×3次)和水(500×3次)洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，滤除干燥剂，蒸除溶剂(42℃，-0.095MPa)，再用油泵减压蒸馏，收集108-119℃/6-7mmHg油状物272.6克。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.39-6.70(m,3H),2.36(m,1H)，1.65-1.45(m,8H)。步骤2：制备1-(2-呋喃基)-1-环戊基环氧乙烷由2-呋喃基-环戊基甲酮作起始原料参考文献(1)，反应获得1-(2-呋喃基)-1-环戊基环氧乙烷。取乙腈1780ml置于3L三口烧瓶中，加入二甲硫醚和硫酸二甲酯，有轻微放热，室温下搅拌1.5小时，静置过液。取NaH(60％)搅拌下分批投入到反应液中，有气体生成(注意外接球冷和无水氯化钙干燥管)，30-40min加毕，室温搅拌1小时，滴加2-呋喃基-环戊基甲酮250克，约10min滴毕，室温下搅拌20分钟后油浴40-45℃反应90分钟，室温下冷却，静置过夜。将反应液移到茄瓶中，水泵(40-42℃，-0.095MPa)抽除溶剂，所余固体冰浴到0-5℃，滴加冰水2630ml(内温控制在0-5℃)，约1小时滴毕，用异丙醚提取(650ml×3次)，合并醚层，用水洗涤到中性(测水洗液pH为7.0)，醚层用无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，水泵减压(40-42℃，-0.095MPa)抽除溶剂，再用油泵减压收集111-121℃/3mmHg馏份231.6克。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.35-6.50(m,3H),2.93-2.65(m,2H)，2.26-1.27(m,9H)。步骤3：R-3-奎宁醇制备3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(2-呋喃基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱取市售R-3-奎宁醇18.72g(147mmol)，加入DMSO190ml溶解，加入氢化钠7.59g(190mmol)，20-60℃反应0.5-12h，冷至室温，加入1-(2-呋喃基)-1-环戊基环氧乙烷(自制)33.88g(190mmol)与45mlDMSO组成的溶液，滴毕，油浴加热20-70℃反应0.5-12h，在冰浴条件下，加入120ml冰水，保持内温在30℃以下滴毕。用异丙醚提取，100ml×3次；合并醚层用饱和NaCl水溶液洗涤，100ml*3次。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压除去溶剂，得红色油状物3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(2-呋喃基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱42.74g，收率95.32％。此为(2R,3R),(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(2-呋喃基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱。步骤4：3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(2-呋喃基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱柱层析纯化及相关纯化处理上述步骤3样品在硅胶柱进行分离，用氨化二氯甲烷或三氯甲烷加甲醇为流动相，用TLC板监测样品纯度，在本洗脱体系下，样品(2R,3R),(2S,3R)两个构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(2-呋喃基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱按洗脱先后可纯化成(2R,3R),和(2S,3R)两种游离碱，获得(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(2-呋喃基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱17.84g，产率为83.5％；获得(2S,3R)构型3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(2-呋喃基))乙氧基]-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷游离碱18.03g，产率为84.37％。步骤5：同[实施例1]步骤3步骤6：(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(2-呋喃基))乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R)构型碱基2.78g(9.1mmol)加入100ml茄瓶中，加入氯仿18ml，溶解得到黄色透明溶液，加入3-溴丙氧基苯11.033g(51.3mmol)和乙腈50ml，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(2-呋喃基))乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3.97g，收率83.9％。实施例32化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)(ppm):δ7.32-6.19(m,8H),δ4.14-3.60(m,5H),δ3.42-3.11(m,8H),δ2.11(m,2H),1.97(m,1H),δ1.83-1.46(m,13H)。[实施例33](2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-甲氧基-2-(3吡啶基))乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷步骤1、2、3、4：同[实施例31]步骤1、2、3、4步骤5：同[实施例1]步骤4步骤6：同[实施例31]步骤6步骤7：(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-甲氧基-2-(3吡啶基))乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷取(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-(3-吡啶基))乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷2.655g(4.87mmol)加入100ml茄瓶中，加入乙腈30ml溶解，加入NaH0.5g，滴加溴甲烷乙腈液10ml(含0.5g)，氮气保护，室温搅拌反应20-90h，TLC检测反应完全(TLC条件：氯仿/甲醇/氨水＝5.0ml/1.5ml/2d)。反应完毕后，将反应液在25-40℃，水泵减压下旋蒸除去溶剂，得到有黄色油状物，加入乙醚，析出大量固体，抽滤出固体，得到类白色固体(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-甲氧基-2-(3-吡啶基))乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷2.19g，收率80.37％。实施例33化合物通过与Ag2O反应去除溴原子成为氢氧化物，与其它酸反应可以转化为相应的盐，药学上可接受的酸所成之盐，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。1HNMR(D2O)(ppm):δ8.77-6.66(m,9H),δ4.15-3.65(m,5H),δ3.44-3.13(m,11H),δ2.16(m,2H),2.03(m,1H),δ1.85-1.43(m,13H)。实验例1：实施例化合物拮抗卡巴胆碱(CCh)诱导豚鼠气管平滑肌收缩反应强度1、方法：豚鼠离体气管平滑肌标本制备：豚鼠用乌拉坦麻醉后迅速取出喉与隆突之间气管，置通5％CO2和95％O2混合气的Krebs-Henseleit(K-H)液中(组成(g/L)：NaCl6.92、KCl0.35、CaCl20.28、KH2PO40.16、MgSO4·7H2O0.4568、NaHCO32.1、Glucose2.0)。分离气管周围疏松结缔组织和脂肪后，用手术剪分离成宽约3mm、长20mm的气管片，用4～0号丝线结扎两端，放入含5mlK-H液的37℃恒温浴槽中(pH7.4)，持续通含5％CO2和95％O2的混合气。上端接肌张力换能器，给予标本静息张力1.0g，记录肌张力变化，每20min换1次营养液，平衡60min后开始实验。给药方法：待气管片稳定后，向浴槽中加入3×10-6mol/LCCh，待气管片收缩张力达高峰后，分别以10-9～10-5mol累积剂量加药法在麦式浴槽中加入实施例化合物、异丙托溴铵和噻托溴铵，观察气管条舒张情况，如果不出现反应(阈下浓度)，继续按顺序加入下一剂量，如出现反应，待其达舒张平台后，再加入下一剂量。重复上述操作直至收缩曲线达最小值。最后加入10-6mol/L异丙肾上腺素，使其达最大松弛并记录曲线。统计方法：结果以均数±标准差表示，用SigmaStat统计软件包统计。数据采用方差分析，多个样本均数间比较采用Student-Newman-Keuls(SNK)检验；统计学检验水准α＝0.05(双侧)。EC50(95％可信限)用上海科学技术出版社POMS2.0版软件计算。2、结论：3×10-6mol/LCCh可使豚鼠气管平滑肌产生一个持久稳定的收缩反应。累积剂量加药法在麦式浴槽中加入实施例化合物以及对照药异丙托溴铵和噻托溴铵，各个实施例化合物和对照药均能使舒张由CCh引起的气管平滑肌收缩，结果见表2。3、结果表2：本发明化合物体外对抗浓度为3×10-6mol/L的CCh引起的豚鼠气管平滑肌收缩IC50(μM)化合物IC50(μM)起效时间(min)抑制作用消除时间(min)实施例10.7676.89大于300实施例22.8556.53大于300实施例30.8526.54大于300实施例40.02786.37大于300实施例51.0267.01大于300实施例60.1566.61大于300实施例70.7916.56大于300实施例82.3516.72大于300实施例90.7586.13大于300实施例100.02276.24大于300实施例111.366.77大于300实施例120.2517.13大于300实施例130.9177.25大于300实施例144.8706.34大于300实施例151.5236.29大于300实施例160.05736.38大于300实施例171.5667.05大于300实施例180.1566.92大于300实施例191.7626.68大于300实施例202.3546.32大于300实施例211.3516.79大于300实施例220.3736.45大于300实施例232.0226.78大于300实施例240.4516.58大于300实施例250.8676.36大于300实施例260.02356.14大于300实施例270.03635.89大于300实施例280.02646.06大于300实施例290.7237.14大于300实施例300.03715.98大于300实施例310.02066.37大于300实施例320.03795.85大于300实施例330.1396.17大于300异丙托溴铵0.03616.82185噻托溴铵0.014230.37大于300表2结果显示，各实施例化合物对M均有明显的阻断作用，其中(2R，3R)型化合物作用最强，多种化合物与阳性对照剂异丙托溴铵及噻托溴铵作用强度相当。本发明化合物和异丙托溴铵起效时间都比噻托溴铵快，相反，噻托溴铵起效慢。本发明化合物与噻托溴铵作用持续时间长。实验例2：本发明化合物对M受体三种亚型结合和选择性作用1、方法：将已转染的中国仓鼠卵细胞(CHO)m1、m2、m3细胞分别在DMEM培养基(含15％胎牛血清，L-谷氨酰胺，1％非必需氨基酸，1％抗生素/抗真菌)内，置37℃、5％的CO2培养箱培养。待培养瓶内细胞生长增殖形成单层细胞，至铺满瓶底约90％时，弃培养基，用PBS(pH7.4)缓冲液洗两次，然后用冰冷的磷酸盐缓冲液(pH7.7，含5mmol/LMgCl2)刮下细胞。收集到的细胞用Teflon玻璃匀浆器匀浆，匀浆液低温离心20000r×20min，沉淀加反应缓冲液(pH7.7，含5mmol/LMgCl2)匀浆成膜蛋白悬液。加入每一反应管的蛋白量分别为：m1(约0.05mg)、m2(0.05mg)、m3(0.1mg)；[3H]-QNB的浓度为0.1-2.16nmol/L；非特异结合管加1μmol/L的阿托品；反应总体积为300μL。然后于25℃反应30min，用冰冷的反应缓冲液终止反应，再用多头细胞收集器收集于玻璃纤维滤膜。80℃烘干后，将滤膜片置于液闪瓶中，加入5ml液闪剂，避光过夜，用液体闪烁仪测量cpm。以Graphpadprism软件算出Bmax和Kd值。各实验管加入以对M受体无选择性的3H-QNB为标记配基，各管终浓度为：m1、m3(1.042nmol/L)，m2(1.81nmol/L)；同时加入不同浓度的非标记竞争剂Pirenzepine(PZ，m1选择性竞争剂)或Gallamine(GI，m2选择性竞争剂)或4-DAMP(m3选择性竞争剂)或本发明化合物，终浓度为10-10～10-4mol/L，共11个剂量；再加入相同量膜蛋白标本；反应总体积为300μL，进行竞争结合反应。另设非特异结合管，以大量阿托品(终浓度为1μmol/L)测量非特异结合。25℃反应30min，用冰冷的反应缓冲液终止反应，然后用多头细胞收集器收集于玻璃纤维滤膜。80℃烘干后，将滤膜片置于液闪瓶中，加入5ml液闪剂，避光过夜，用液体闪烁仪测量cpm。以Graphpadprism软件算出竞争剂对3种M受体亚型各自的Ki值，换算成pKi值，比较PZ、GI、4-DAMP和待测化合物对M受体亚型作用的选择性。2、结果表3：三种已知竞争抑制剂和本发明化合物与3种M受体亚型的受体选择性比较(n＝6)3、结论本实验以转染m1、m2、m3三种M受体亚型cDNA的CHO细胞，用于鉴定本发明化合物的M受体亚型选择性。结合Pirenzepine、Gallamine、4-DAMP的药理学特性，以及它们与3种细胞的竞争抑制实验，结果表明这3株细胞可用于药物受体选择性的鉴定。实验结果显示，本受试发明化合物对m3受体的选择性最高，m1受体次之，m2受体的选择性最低；其中对m3和m1受体均有较强的作用。在治疗鼻炎、气道高、老慢支、COPD和肠胃道溃疡性疾病时与现有技术相比具有明显优势。实验例3：实施例化合物对乙酰甲胆碱(Mch)诱导的豚鼠支气管收缩反应的拮抗强度和作用持续时间的测定1、方法：潮气量、气道流速、跨肺压测定：乌拉坦1.5g/kg腹腔注射麻醉豚鼠。将豚鼠仰卧固定，行气管插管，分离颈外静脉插入留置针；将豚鼠装入身体容积描记箱内，用胸腔插管的钝针头插入豚鼠前胸第4～5肋间，可测得胸内压(其标志为水检压计水柱为负值，且随豚鼠呼吸上下波动)。待稳定后，利用MedLab生物信号采集处理系统记录给予Mch前豚鼠潮气量、气道流速和跨肺压值，作为基础值。静脉注射10μg/kg体重Mch。观察5分钟内豚鼠气道流速、潮气量和跨肺压的变化。Raw和Cdyn的计算：计算出气雾吸入Mch后Raw值增加百分率和Cdyn下降百分率的变化。Raw和Cdyn计算公式分别为：量效关系：各实施例化合物27只豚鼠均随机分3组为：溶媒对照组15只豚鼠，实施例化合物4、10、14、261μg/kg、实施例化合物4、10、14、263μg/kg和实施例化合物4、10、14、2610μg/kg组；气道滴入上述浓度药物30min后，静脉注射10μg/kg体重Mch激发，测定5min内的气道阻力(Raw)和肺动态顺应性(Cdyn)。时效关系：豚鼠麻醉后，气道滴入实施例化合物4、10、14、2610μg/kg和5μg/kg。分别于给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h、12h和24h静脉注射10μg/kg体重Mch激发，测定5min内的气道阻力(Raw)和肺动态顺应性(Cdyn)。2、结果：量效关系：实施例化合物4、10、14、26给药剂量分别为1μg/kg、3μg/kg、10μg/kg，气道滴入30min后，静脉注射10μg/kg体重Mch激发，测定5min内的气道阻力(Raw)和肺动态顺应性(Cdyn)，结果见下表：表4.实施例化合物4、10、14、26拮抗Mch诱导的豚鼠支气管收缩反应作用—量效(Mean±S.E.M)关系统计方法：one-wayANOVA，各组间比较Bonferroni法检验；与溶媒对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P<0.001.静脉注射Mch10μg/kg，豚鼠气道阻力上升328％，肺动态顺应性下降73％。豚鼠气道滴入实施例4、10、14、26化合物1、3、10μg/kg，呈剂量依赖性抑制气道阻力的上升以及肺动态顺应性的下降。实施例化合物4三个剂量组对气道阻力上升的抑制率分别为64.2％(p<0.01)、86.1％(p<0.001)和90.8％(p<0.001)；对肺动态顺应性下降的抑制率分别为11.2％(p>0.05)、46.6％(p<0.001)和50.0％(p<0.001)。实施例化合物10三个剂量组对气道阻力上升的抑制率分别为63.7％(p<0.01)、84.5％(p<0.001)和91.3％(p<0.001)；对肺动态顺应性下降的抑制率分别为10.9％(p>0.05)、45.9％(p<0.001)和49.8％(p<0.001)。实施例化合物14三个剂量组对气道阻力上升的抑制率分别为63.5％(p<0.01)、85.4％(p<0.001)和90.5％(p<0.001)；对肺动态顺应性下降的抑制率分别为11.0％(p>0.05)、46.1％(p<0.001)和49.5％(p<0.001)。实施例化合物26三个剂量组对气道阻力上升的抑制率分别为64.4％(p<0.01)、87.2％(p<0.001)和92.1％(p<0.001)；对肺动态顺应性下降的抑制率分别为11.0％(p>0.05)、47.1％(p<0.001)和49.9％(p<0.001)。时效关系：静脉注射Mch10μg/kg，豚鼠气道阻力上升328％。豚鼠气道滴入[实施例化合物4、10、14、26]10μg/kg0.25h后，对气道阻力上升的抑制率为80％以上；1h后即可达到最大抑制率90％以上。随着时间的延长，24h后对气道阻力上升的抑制率仍有85％以上，且与溶媒对照组比较均有统计学差异(p<0.01～0.001)。为确证结果的正确性，将实施例化合物4、10、14、26的给药剂量降低为5μg/kg，结果显示，豚鼠气道滴入实施例化合物4、10、14、265μg/kg，12h后气道阻力抑制率为85％以上(p<0.001)，24h后气道阻力抑制率为65％以上(p<0.01)。气道滴入实施例化合物4、10、14、2610μg/kg与5μg/kg12h后比较，气道阻力抑制率无显著性差异。而24h后，实施例化合物4、10、14、2610μg/kg与5μg/kg比较，气道阻力抑制率有显著性差异(p<0.05)。以上结果提示：[实施例化合物4、10、14、26]10μg/kg和5μg/kg气道滴入给药作用时间均超过了24h，是超长效的M受体阻断药。本发明还制备了如表5所示的化合物，并测定了其抗浓度为3×10-6mol/L的CCh引起的豚鼠气管平滑肌收缩IC50(mM)表5、本发明合成的其它化合物旋光度、体外对抗浓度为3×10-6mol/L的CCh引起的豚鼠气管平滑肌收缩IC50(mM)实验例5：组合物及其制备滴鼻剂、喷鼻剂、气雾剂、粉雾剂、雾化吸入剂和片剂的制备和用法。1、单方滴鼻剂实施例化合物163mg苯扎氯铵3mgH2O10ml在10万级的生产条件下，将活性成分实施例化合物10及抑菌剂(苯扎氯铵)溶于H2O中，灌装于小棕色瓶中，并有纺锤型盖帽，该盖帽可用于滴鼻。该单方滴鼻剂，每10ml水中可溶解2.0-20mg，配制成不同浓度的滴鼻剂；抑菌剂苯扎氯铵用量可在1-5mg范围内变化。单方滴鼻剂每次2-3滴(0.1ml-0.15ml)/鼻孔，约20-300μg/鼻孔剂量。2、复方滴鼻剂在10万级的生产条件下，活性成分(实施例化合物10和非诺特罗)及抑菌剂(苯扎氯铵)溶于H2O中，灌装于小棕色瓶中，并有纺锤型盖帽，该盖帽可用于滴鼻。抑菌剂苯扎氯铵用量可在1-5mg范围内变化。该复方滴鼻剂每次2-3滴(0.1ml-0.15ml)/鼻孔，约25μg/鼻孔剂量。3、定量泵喷鼻剂在10万级的生产条件下，将上述组分溶于纯H2O中，装于瓶中，安装适于鼻腔喷雾的定量泵，该泵每喷为70-90μl。每1-2喷/鼻孔，约21-60μg/鼻孔剂量。为了在治疗严重病人时获得更大的剂量，化合物4的量可增加。4、含有抛射剂的定量气雾剂将实施例化合物4与乙醇和油酸溶解后，一步法灌装充入HFA-134a即得。在10万级的生产条件下，然后与表面活性剂和抛射剂1-氟-3氯甲烷,2-氟-2氯甲烷和4-氟-2氯乙烷按比例混合，然后通过压装机灌封于定量压力容器中即可。每瓶10g，每喷100mg，含实施例化合物4为20μg。5、胶囊型粉雾剂胶囊型粉雾剂由下列要素组成实施例化合物40.05g乳糖98.95g苯甲酸钠1.0g在10万级的生产条件下，将实施例化合物4与乳糖、苯甲酸钠经微粉化处理，粒径应在5μm以下，然后充分混合均匀，灌封于胶囊中即可。每胶囊40mg，吸入一次含本发明化合物20μg。本例治疗呼吸系统疾病的药物组合物，乳糖为稀释剂，稀释剂还可已选用阿拉伯糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、果糖、山梨醇、麦芽糖、氨基酸或葡萄糖等；苯甲酸钠为润滑剂，也可以硬脂酸镁作为润滑剂。6、片剂将实施例化合物6与乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入硬脂酸镁后进一步混合均匀，干法压片，片重100mg。7、吸入溶液实施例化合物10100mg生理盐水1000ml将实施例化合物10溶于800ml生理盐水中，转移入1000ml量瓶中，补充生理盐水至刻度，分装于安瓿中，1ml/支，在115℃加热30min。当前第1页1 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