异噻唑衍生物作为用于治疗II型糖尿病的GPR120激动剂的制作方法

技术特征：

1.一种式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，

其中

R¹选自环丙基、4-甲基环己-1-烯-1-基、三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为C_1-2烷基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基；

Q选自q1至q3

；

其中

R^B不存在，或者R^B为一个至四个取代基，所述取代基独立地选自甲基、乙基、甲氧基、氟、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；前提条件是R^B具有不超过一个乙基、甲氧基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；

R^C为

R²为羟甲基或羧基；

R⁴为氢或甲基；

G为

i) 氯；

ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、氯和氟；

iii) 苯硫基，所述苯硫基任选地被一个氯取代基取代；

iv) 4-(R^A)苯基，其中R^A选自氢、C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基羰基和环丙基；

其中基团iv)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；

v) 噻唑基，所述噻唑基任选地被一个三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代；或

vi) 异噻唑基，所述异噻唑基任选地被一个三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹选自环丙基、三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为C_1-2烷基、甲氧基、氯或氟。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中R¹选自三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为甲基、甲氧基、氯或氟。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中Q选自q1和q3

；

其中

R^B不存在，或者R^B为一个至四个取代基，所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提条件是R^B具有不超过一个乙基、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；

R^C为

R²为羟甲基或羧基；并且

R⁴为氢或甲基。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中Q为q1

；

其中

R^B不存在，或者R^B为一个至四个取代基，所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提条件是R^B具有不超过一个三氟甲基取代基；

R^C为

R²为羟甲基或羧基；并且

R⁴为氢或甲基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中Q为q1

其中

R^B为一个至两个取代基，所述取代基独立地选自甲基和氟；

R^C为

R²为羟甲基或羧基；并且

R⁴为氢或甲基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中R^C为

R²为羧基；并且

R⁴为氢。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中G为

i) 氯；

ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、氯和氟；

iii) 4-(R^A)苯基，其中R^A选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、氟、氯、氰基和三氟甲基；

其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；或

iv) 噻唑基，所述噻唑基任选地被一个氯或甲氧基取代基取代。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中G为

i) 氯；

ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基、甲氧基、氯和氟；或

iii) 4-(R^A)苯基，其中R^A选自甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基；

其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代。

10.一种式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，

其中

R¹选自环丙基、三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为C_1-2烷基、甲氧基、氯或氟；

Q选自q1和q3

；

其中

R^B不存在，或者R^B为一个至四个取代基，所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提条件是R^B具有不超过一个乙基、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；

R^C为

R²为羟甲基或羧基；

R⁴为氢或甲基；

G为

i) 氯；

ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、氯和氟；

iii) 4-(R^A)苯基，其中R^A选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、氟、氯、氰基和三氟甲基；

其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；或

iv) 噻唑基，所述噻唑基任选地被一个氯或甲氧基取代基取代。

11.一种式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，

其中

R¹选自三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为甲基、甲氧基、氯或氟；

Q为q1

；

其中

R^B不存在，或者R^B为一个至四个取代基，所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、氟和三氟甲基；前提条件是R^B具有不超过一个三氟甲基取代基；

R^C为

R²为羟甲基或羧基；

R⁴为氢或甲基；

G为

i) 氯；

ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、氯和氟；

iii) 4-(R^A)苯基，其中R^A选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、氟、氯、氰基和三氟甲基；

其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；或

iv) 噻唑基，所述噻唑基任选地被一个氯或甲氧基取代基取代。

12.一种式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，

其中

R¹选自三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为甲基、甲氧基、氯或氟；

Q为q1

其中

R^B为一个至两个取代基，所述取代基独立地选自甲基和氟；

R^C为

R²为羟甲基或羧基；

R⁴为氢或甲基；

G为

i) 氯；

ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基、甲氧基、氯和氟；或

iii) 4-(R^A)苯基，其中R^A选自甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基；

其中基团iii)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中R^C为

R²为羧基；并且

R⁴为氢。

14.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式，

所述化合物选自：

化合物252，3-(4-{[3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；

化合物253，3-[4-{[3-氯-5-(2-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；

化合物254，3-(4-{[3-氯-5-(2-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；

化合物255，3-(4-{[3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；

化合物256，3-[4-{[3-氯-5-(2,4-二甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；

化合物257，3-(4-{[3-氯-5-(2-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-甲基苯基)丙酸；

化合物258，3-(4-{[3-氯-5-(2-氟-4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-甲氧基苯基)丙酸；

化合物259，3-[4-{[3-氯-5-(2-氯苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；

化合物260，3-[4-{[3-氯-5-(2-甲氧基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；

化合物261，3-(4-{[3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；

化合物262，3-(4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙-1-醇；

化合物263，3-(4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸甲酯；

化合物264，3-(4-{[3-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；

化合物265，3-(4-{[3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙酸；

化合物266，3-(4-{[3-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3-氟苯基)-2-甲基丙酸；

化合物267，3-(3,5-二氟-4-{[3-(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；

化合物268，3-(4-{[3-(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；

化合物269，3-(4-{[3-(2-氯-1,3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2,3-二甲基苯基)丙酸；

化合物270，3-(4-{[3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；

化合物271，3-(3,5-二氟-4-{[3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；

化合物272，3-(3,5-二氟-4-{[5-(三氟甲基)-3,5'-二异噻唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；

化合物273，3-(4-{[3-(5-乙基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,5-二氟苯基)丙酸；

化合物274，3-[4-{[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(二氟甲基)苯基]丙酸；

化合物275，3-(4-{[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-甲基苯基)丙酸；

化合物276，3-[4-{[3-氯-5-(4-甲基环己-1-烯-1-基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)苯基]丙酸；

化合物277，3-(7-{[3-氯-5-(4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-3,3-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸；

化合物278，3-[4-{[3-氯-5-(4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(1,1-二氟乙基)苯基]丙酸；

化合物279，3-[4-{[3-氯-5-(4-甲基苯基)异噻唑-4-基]甲氧基}-2-(1-氟乙基)苯基]丙酸。

15.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1或14所述的化合物以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。

16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。

17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物为糖浆、酏剂或悬浮液。

18.一种治疗由GPR120受体调节的障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。

19.根据权利要求21所述的方法，其中所述由GPR120受体调节的障碍选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍。

20.一种治疗障碍的方法，所述障碍选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求15所述的组合物。

21.一种治疗病症的方法，所述病症选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。

22.如权利要求1中的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗对其有需要的受试者的障碍或病症，所述障碍或病症选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍。

23.如权利要求1中的化合物用于方法中的用途，所述方法用于治疗对其有需要的受试者的障碍，所述障碍选自肥胖症、肥胖症相关障碍、口服葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、II型糖尿病、代谢综合征、代谢综合征X、血脂异常、LDL升高、甘油三酯升高、肥胖症诱发的炎症、骨质疏松症和肥胖症相关心血管障碍。

24.一种式(II)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，

其中

R¹¹选自环丙基、4-甲基环己-1-烯-1-基、三氟甲基和苯基；其中苯基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基为C_1-2烷基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基；

Q¹选自q11至q13

；

其中

R^B1不存在，或者R^B1为一个至四个取代基，所述取代基独立地选自甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；前提条件是R^B1具有不超过一个乙基、甲氧基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；

R^E为C_1-4烷基；

R^C1为

R²为C_1-4烷氧基羰基；

R⁴为氢或甲基；

G¹为

i) 氯；

ii) 吡啶基，所述吡啶基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、氯和氟；

iii) 苯硫基，所述苯硫基任选地被一个氯取代基取代；

iv) 4-(R^A)苯基，其中R^A选自氢、C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基羰基和环丙基；

其中基团iv)的所述苯基还任选独立地被一个或两个另外的氟或甲氧基取代基取代；

v) 噻唑基，所述噻唑基任选地被一个三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代；或

vi) 异噻唑基，所述异噻唑基任选地被一个三氟甲基、氯、甲基或甲氧基取代基取代。