吗啡啉苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物的制作方法

本发明属于医药领域，具体地，涉及一种吗啡啉苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物，更具体地，涉及N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺、或其药学上可接受的盐的多晶型物。
背景技术：
：N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(N-(cyanomethyl)-4-(2-((4-morpholino)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)benzamide),结构如式I所示：式I式I化合物的分子式为C23H22N6O2，分子量为414.46，该化合物是一类非受体酪氨酸激酶如JAK激酶的抑制剂，适用于制备治疗/预防癌症、骨髓增殖性疾病、炎症以及其它相关疾病的药物。由于药物的不同晶型和盐型可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。目前没有对式I化合物多晶型进行研究，尚没有开发出式I化合物的多晶型物。因此，研发式I化合物的多晶型物是十分必要的。技术实现要素：本发明的目的是提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的多晶型物。本发明的第一方面提供了一种多晶型物，所述多晶型物为式I所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的多晶型物，式I。在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。在另一优选例中，所述式I所示化合物的盐酸盐中，式I所示化合物和盐酸的摩尔比约为1：1或1：2。在另一优选例中，所述溶剂合物为式I所示化合物盐酸盐的一水合物。在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物I，其中，所述多晶型物I具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.427±0.2°，9.968±0.2°，13.437±0.2°，14.726±0.2°，23.921±0.2°，25.068±0.2°，26.470±0.2°和29.452±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物I具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：8.824±0.2°，15.574±0.2°，17.173±0.2°，19.247±0.2°，20.784±0.2°，27.063±0.2°和30.220±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图1a所示的X-射线粉末衍射特征峰。在另一优选例中，所述多晶型物I的差示扫描量热法图谱在219.7℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图1b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。在另一优选例中，所述多晶型物I中，式I化合物和盐酸的摩尔比约为1：2。在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐溶剂合物的多晶型物II，其中，所述多晶型物II具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：17.310±0.2°，18.553±0.2°，19.227±0.2°，22.643±0.2°，23.964±0.2°和29.511±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物II具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：15.278±0.2°，16.699±0.2°，24.617±0.2°，25.600±0.2°，27.119±0.2°和30.282±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物II具有基本如图2a所示的X-射线粉末衍射 特征峰。在另一优选例中，所述多晶型物II的差示扫描量热法图谱在140.87℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)、182.2℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)和234.34℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一优选例中，所述多晶型物II具有基本如图2b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。在另一优选例中，所述多晶型物II中，式I化合物、盐酸和水的摩尔比约为1：2：1。在另一优选例中，所述多晶型物II为式I化合物二盐酸盐的一水合物。在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物III，其中，所述多晶型物III具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：15.217±0.2°，18.847±0.2°，20.724±0.2°，26.372±0.2°和28.107±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物III还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：4.404±0.2°，13.362±0.2°，16.225±0.2°，16.976±0.2°，20.055±0.2°，22.956±0.2°，25.996±0.2°和31.783±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3a所示的X-射线粉末衍射谱图。在另一优选例中，所述多晶型物III的差示扫描量热法图谱在231.1℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。在另一优选例中，所述多晶型物III中，式I化合物和盐酸的摩尔比约为1：1。在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物IV，其中，所述多晶型物IV具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：4.422±0.2°，12.474±0.2°，14.429±0.2°，17.627±0.2°，19.501±0.2°，23.213±0.2°，23.803±0.2°和24.794±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物IV还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：12.949±0.2°，13.778±0.2°，16.600±0.2°，17.018±0.2°，20.625±0.2°，21.003±0.2°，21.891±0.2°，24.377±0.2°，28.718±0.2°，29.550±0.2°和31.739±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物IV具有基本如图4a所示的X-射线粉末衍射谱图。在另一优选例中，所述多晶型物IV的差示扫描量热法图谱在245.24℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一优选例中，所述多晶型物IV具有基本如图4b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。在另一优选例中，所述多晶型物IV中，式I化合物和盐酸的摩尔比约为1：1。在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物的多晶型物V，其中，所述多晶型物V具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：4.342±0.2°，12.753±0.2°，18.161±0.2°和23.193±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物V还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.981±0.2°，9.495±0.2°，14.014±0.2°，19.680±0.2°，21.280±0.2°，24.319±0.2°，25.326±0.2°和30.143±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物V具有基本如图5a所示的X-射线粉末衍射谱图。在另一优选例中，所述多晶型物V的差示扫描量热法图谱在256.79℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一优选例中，所述多晶型物V具有基本如图5b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。本发明第二方面提供了一种本发明第一方面所述的多晶型物的用途，用于制备非受体酪氨酸激酶(如JAK激酶)的药物组合物。在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗和预防癌症、骨髓增殖性和炎症疾病。本发明第三方面提供了一种药物组合物，包含：(a)本发明第一方面所述的多晶型物；和(b)药学上可接受的载体。本发明第四方面提供了一种本发明第一方面所述的多晶型物的制备方法，包括步骤：将式I所示化合物和酸在惰性溶剂中成盐结晶，或将式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在惰性溶剂中重结晶，从而得到本发明第一方面所述的多晶型物。在另一优选例中，所述重结晶在添加晶种或不添加晶种的条件下进行。在另一优选例中，所述的酸为盐酸。在另一优选例中，所述多晶型物I的制法，包括步骤：将式I化合物和盐酸在 惰性溶剂中成盐结晶，从而得到本发明所述的多晶型物I。在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：乙醇、甲醇、异丙醇、醋酸、甲酸或其组合。在另一优选例中，所述多晶型物I的制法，包括步骤：将式I化合物和盐酸在乙醇和/或甲醇中成盐结晶，从而得到本发明所述的多晶型物I。在另一优选例中，所述多晶型物I的制法，包括步骤：将式I化合物和盐酸在醋酸和乙醇混合溶剂中成盐结晶，从而得到本发明所述的多晶型物I。在另一优选例中，所述式I化合物与盐酸的摩尔比约为1:2－1:5。在另一优选例中，所述乙醇和甲醇的体积比为1:50－50:1。在另一优选例中，所述醋酸和乙醇的体积比为1:5－5:1，较佳地，1:2－2:1。在另一优选例中，所述多晶型物II的制法，包括步骤：将式I化合物在和盐酸在二甲亚砜和乙醇混合溶剂、或二甲亚砜和丙酮混合溶剂中成盐结晶，从而得到本发明所述多晶型物II。在另一优选例中，所述二甲亚砜和乙醇的体积比为1:5－5:1；所述二甲亚枫和丙酮的体积比为1:5－5:1。在另一优选例中，所述多晶型物II的制法，包括步骤：将制得的多晶型物I放置于高湿度(如湿度90％)环境中一段时间，从而得到本发明所述多晶型物II。在另一优选例中，所述多晶型物III的制法，包括步骤：将式I化合物和盐酸在N-甲基吡咯烷酮和乙醇混合溶剂中成盐结晶，从而得到本发明所述多晶型物III。在另一优选例中，所述N-甲基吡咯烷酮和乙醇的体积比为3:1-1:3，较佳地，2:1-1:2，更佳地，1:1。在另一优选例中，所述多晶型物III的制法，包括步骤：将制得的多晶型物II在甲醇中结晶，从而得到本发明所述多晶型物III。在另一优选例中，所述多晶型物IV的制法，包括步骤：将制得的多晶型物I在水或盐酸水溶液中重结晶，从而得到本发明所述多晶型物IV。在另一优选例中，所述多晶型物V的制法，包括步骤：将式I化合物在醋酸和水混合溶剂或二甲亚砜和水的混合溶剂中重结晶，从而得到本发明所述多晶型物V。在另一优选例中，所述醋酸与水的体积比为1:3－3:1；所述二甲亚枫与水的体积比为1:3－3:1。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1a显示了多晶型物I的X-射线粉末衍射图。图1b显示了多晶型物I的差示扫描量热法图。图1c显示了多晶型物I的1HNMR图。图2a显示了多晶型物II的X-射线粉末衍射图。图2b显示了多晶型物II的差示扫描量热法图。图2c显示了多晶型物II的1HNMR图。图3a显示了多晶型物III的X-射线粉末衍射图。图3b显示了多晶型物III的差示扫描量热法图。图3c显示了多晶型物III的1HNMR图。图4a显示了多晶型物IV的X-射线粉末衍射图。图4b显示了多晶型物IV的差示扫描量热法图。图4c显示了多晶型物IV的1HNMR图。图5a显示了多晶型物V的X-射线粉末衍射图。图5b显示了多晶型物V的差示扫描量热法图。图5c显示了多晶型物V的1HNMR图。其中，在上述各图中，onset表示初始(初始值)，peak表示峰(峰值)。具体实施方式本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现了式I化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物的多种多晶型物，所述多晶型物具有更佳的药物生物利用度，且所述多晶型物纯度高，且非常稳定，适合用于制备抑制非受体酪氨酸激酶(如JAK激酶)的药物组合物，从而更有利于治疗癌症、骨髓增殖性和炎症等疾病。此外，本发明的多晶型物在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，且有助于保护操作人员的身体健康。在此基础上，发明人完成了本发明。如本文所用，“式I化合物”是指结构式如式I所示的N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺。如本文所用，“惰性溶剂”是指甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、醋酸、甲酸、正己烷、正庚烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、水或上述溶剂的混合物。N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐本发明所述的N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐包括式I化合物的各种盐酸盐形式。优选地，N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐，是指式I化合物与盐酸摩尔比为1：2的盐；或N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物，是指式I化合物与盐酸、水的摩尔比为1：2：1的盐。N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺单盐酸盐，是指式I化合物与盐酸摩尔比为1：1的盐。多晶型物固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。结晶可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或 通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization,第三版,JWMullens,Butterworth-HeinemanLtd.，1993,ISBN0750611294。假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指20±5℃。本发明的多晶型物如本文所用，术语“本发明的多晶型物”包括式I化合物或其药学上可接受的盐(如盐酸盐)，或其各种溶剂合物的多晶型物，还包括相同的盐酸盐或溶剂合物的不同多晶型物。优选的本发明多晶型物包括(但并不限于)：式I化合物的二盐酸盐的多晶型物I；式I化合物的二盐酸盐一水合物的多晶型物II；式I化合物的单盐酸酸盐的多晶型物III和IV；式I化合物的多晶型物V；其中，所述多晶型物I中，式I化合物和盐酸的摩尔比为1：2；所述多晶型物II中，式I化合物、盐酸和水的摩尔比为1：2：1；所述多晶型物III和IV中，式I化合物和盐酸的摩尔比为1：1。多晶型物的鉴定和性质本发明在制备式I化合物的多晶型物后，采用如下多种方式和仪器对其性质进行了研究。X射线粉末衍射测定晶型的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使用RigakuD/max2550VB/PC型号的X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。本发明的式I化合物的多晶型物，具有特定的晶型形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。优选如下：(1)多晶型物I所述多晶型物I具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.427±0.2°，9.968±0.2°，13.437±0.2°，14.726±0.2°，23.921±0.2°，25.068±0.2°，26.470±0.2°和29.452±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物I具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：8.824±0.2°，15.574±0.2°，17.173±0.2°，19.247±0.2°，20.784±0.2°，27.063±0.2°和30.220±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图1a所示的X-射线粉末衍射谱图。(2)多晶型物II所述多晶型物II具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：17.310±0.2°，18.553±0.2°，19.227±0.2°，22.643±0.2°，23.964±0.2°和29.511±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物II具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：15.278±0.2°，16.699±0.2°，24.617±0.2°，25.600±0.2°，27.119±0.2°和30.282±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物II具有基本如图2a所示的X-射线粉末衍射谱图。(3)多晶型物III所述多晶型物III具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：15.217±0.2°，18.847±0.2°，20.724±0.2°，26.372±0.2°和28.107±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物III还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：4.404±0.2°，13.362±0.2°，16.225±0.2°，16.976±0.2°，20.055±0.2°，22.956±0.2°，25.996±0.2°和31.783±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3a所示的X-射线粉末衍射谱图。(4)多晶型物IV所述多晶型物IV具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：4.422±0.2°，12.474±0.2°，14.429±0.2°，17.627±0.2°，19.501±0.2°，23.213±0.2°，23.803±0.2°和24.794±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物IV还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：12.949±0.2°，13.778±0.2°，16.600±0.2°， 17.018±0.2°，20.625±0.2°，21.003±0.2°，21.891±0.2°，24.377±0.2°，28.718±0.2°，29.550±0.2°和31.739±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物IV具有基本如图4a所示的X-射线粉末衍射谱图。(5)多晶型物V所述多晶型物V具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：4.342±0.2°，12.753±0.2°，18.161±0.2°和23.193±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物V还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.981±0.2°，9.495±0.2°，14.014±0.2°，19.680±0.2°，21.280±0.2°，24.319±0.2°，25.326±0.2°和30.143±0.2°。在另一优选例中，所述多晶型物V具有基本如图5a所示的X-射线粉末衍射谱图。示差扫描量热分析又称“差示量热扫描分析”(DSC)，是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用NETZSCHDSC204F1差示扫描量热计，以10℃每分钟的升温速率，从25℃升温至300℃，获得晶型的DSC扫描图谱。本发明的式I化合物的多晶型物，在差示量热扫描分析(DSC)图中具有特定的特征峰。(1)多晶型物I所述多晶型物I的差示扫描量热法图谱在219.7℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图1b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。(2)多晶型物II所述多晶型物II的差示扫描量热法图谱在在140.87℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)、182.2℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)和234.34℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一优选例中，所述多晶型物II具有基本如图2b所示的差示扫描量热 法图谱(DSC)。(3)多晶型物III所述多晶型物III的差示扫描量热法图谱在231.1℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一优选例中，所述多晶型物III具有基本如图3b所示的差示扫描量热法图谱。(4)多晶型物IV所述多晶型物IV的差示扫描量热法图谱在245.24℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一优选例中，所述多晶型物IV具有基本如图4b所示的差示扫描量热法图谱。(5)多晶型物V所述多晶型物V的差示扫描量热法图谱在256.79℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。在另一优选例中，所述多晶型物V具有基本如图5b所示的差示扫描量热法图谱。也可采用核磁共振(NMR)来辅助确定晶型结构，其测定方法在本领域中是已知的。本发明优选地采用BrukerAvanceIIIplus-400MHz。活性成分如本文所用，术语“活性成分”或“活性化合物”指本发明的多晶型物，即式I化合物或其药学上可接受的盐(如其盐酸盐)，或其溶剂合物的多晶型物。药物组合物和施用方法由于本发明的多晶型物具有优异的对非受体酪氨酸激酶例如JAK激酶的抑制活性，因此本发明的多晶型物以及含有本发明的多晶型物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由对非受体酪氨酸激酶例如JAK激酶介导的疾病。根据现有技术，本发明所述的多晶型物可用于治疗以下疾病：癌症，骨髓增殖性和炎症等等。本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的多晶型物及药学 上可以接受的赋形剂或载体。其中，“安全有效量”指的是：化合物(或多晶型物)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的多晶型物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的多晶型物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋 组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。本发明的多晶型物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的多晶型物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选10～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。本发明的主要优点包括：1.提供了一系列新颖的N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物的多晶型物。本发明所述多晶型物包括多晶型物I～V。2.还提供了多种多晶型物的用途，可用于制备抑制非受体酪氨酸激酶(如JAK激酶)的药物组合物，从而用于治疗癌症、骨髓增殖性和炎症等疾病。下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另外指明，所有包括数量、百分比、分数和比例的量被理解为由词“约”所修饰，并且量并不旨在表示有效数字。实施例1制备N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐的多晶型物I取1.0gN-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，加入40ml无水甲醇，室温搅拌，室温下，滴入新制备的盐酸乙醇溶液4.8ml(氯化氢浓度为40mg/ml)，滴完后，过滤，滤液在室温继续搅拌2h，析出固体，过滤，无水甲醇淋洗，固体55±5℃高真空干燥6h，得黄色固体。取样经1HNMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物，称重870mg,收率：74％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.56(t,J＝4.0Hz,1H),8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,2H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(d,J＝4.0Hz,2H),4.10(s,4H),3.57(s,4H)。元素分析：C：56.33％，H：5.33％，N：17.05％。其X-射线粉末衍射图见图1a，各个峰的参数如表1所示，差示扫描量热法图(DSC)见图1b，1HNMR的图谱见1c。表1峰号2θ(°)峰高相对强度(I％)峰号2θ(°)峰高相对强度(I％)15.427123236.71925.0683354100.027.60139411.72026.470196458.638.82458717.52127.063118235.249.968191457.12228.12973722.0512.75746313.82328.93856516.8613.43798529.42429.452125037.3714.726160447.82530.220109932.8815.57494428.12631.10546313.8916.36479023.62732.07342312.61017.173103630.92832.57242212.61117.94386225.72934.17144813.41218.56953716.03036.25837511.21319.247106831.83137.68035310.51419.94536811.03239.02739611.81520.78473421.93339.57837711.21622.30951115.23440.79636911.01722.91673221.83541.76935310.51823.921163548.7实施例2制备N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐的多晶型物I取500mgN-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，加入10ml无水甲醇，室温搅拌，室温滴入新制备的盐酸甲醇溶液2.6ml(氯化氢浓度为40mg/ml)，滴完后，加入多晶型物I晶种，搅拌过夜，过滤，无水甲醇洗涤，固体55±5℃高真空干燥6h，得黄色固体即为标题晶型化合物，称重488mg,收率：81％。其X-射线粉末衍射图与图1a相同。实施例3制备N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐的多晶型物I取1.0gN-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，加入10ml无水乙醇，室温搅拌，室温滴入新制备的盐酸乙醇溶液4.8ml(氯化氢浓度为40mg/ml)，滴完后，继续搅拌2h，过滤，无水乙醇洗涤，固体55±5℃高真空干燥6h，得黄色固体即为标题晶型化合物，称重1.11g,收率：91％。其X-射线粉末衍射图与图1a相同。实施例4制备N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰 胺二盐酸盐的多晶型物I取500mgN-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，加入2.0ml冰醋酸，室温搅拌至溶清，室温滴入新制备的盐酸乙醇溶液2.6ml(氯化氢浓度为40mg/ml)，滴完后继续搅拌2h，固体析出，过滤，无水乙醇洗涤，固体55±5℃高真空干燥6h，得黄色固体即为标题晶型化合物，称重543mg,收率：91％。其X-射线粉末衍射图与图1a相同。实施例5制备N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物的多晶型物II取500mgN-(氰基甲基))-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，加入N-甲基吡咯烷酮1.0ml，室温搅拌至溶清，室温下滴入新制备的盐酸乙醇溶液2.6ml(氯化氢浓度为40mg/ml)，滴完后室温下继续搅拌2h，过滤，无水乙醇快速淋洗，55±5℃高真空干燥6h，得黄色固体。取样经1HNMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物，称重579mg,收率：93％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.57(t,J＝8.0Hz,1H),8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,2H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(brs,2H)，4.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.11(s,4H),3.58(s,4H)。元素分析：C：55.06％，H：5.52％，N：16.34％；其X-射线粉末衍射图见图2a，各个峰的参数如表2所示，差示扫描量热法图(DSC)见图2b，1HNMR的图谱见2c。表2实施例6制备N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物的多晶型物II向四口烧瓶中加入化合物N-(氰基甲基))-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(87.0g,0.21mol)、二甲亚砜(260ml)，室温搅拌至溶清，室温下向其缓慢滴入新制备的盐酸乙醇溶液400ml(氯化氢浓度为40mg/ml)，约30min滴完，滴完后继续搅拌3h，过滤，滤饼用无水乙醇快速淋洗，55±5℃高真空干燥6h，得黄色固体即为标题晶型化合物，称重86.1g,收率：83％。其X-射线粉末衍射图与图2a相同。实施例7制备N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物的多晶型物II向四口烧瓶中加入N-(氰基甲基))-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(4.0g,9.6mmol)、二甲亚砜(14.0ml)，室温搅拌至溶清，向其一次性加入1.7ml37％浓盐酸，搅拌均匀后再加入丙酮(16ml)，混合液澄清，室温下继续搅拌3h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，45±5℃高真空干燥3h，得黄色固体即为标题晶型化合物，称重3.3g，收率：68％。其X-射线粉末衍射图与图2a相同。实施例8制备N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物的多晶型物II向四口烧瓶中加入N-(氰基甲基))-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯 甲酰胺(1.0g)、二甲亚砜(2.5ml)，室温搅拌至溶清，室温下向其缓慢滴入新制备的盐酸甲醇溶液5ml(氯化氢浓度为40mg/ml)，滴完后继续搅拌3h，过滤，滤饼用无水甲醇快速淋洗，55±5℃高真空干燥6h，得黄色固体即为标题晶型化合物，称重0.91g,收率：75％。其X-射线粉末衍射图与图2a相同。实施例9制备N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物的多晶型物II取230.0gN-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(多晶型物I)样品，研钵研细后置于湿度大于90％环境中，密保保存4天，得到黄色固体即为标题晶型化合物，称重237g，收率：99％。X-射线粉末衍射图基本与图2a相同。实施例10N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物III取1.0gN-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺悬浮于N-甲基吡咯烷酮和无水乙醇的混合液中(10ml,v：v＝1:1)，室温下滴入新制备的盐酸乙醇溶液2.6ml(氯化氢浓度为40mg/ml)，滴完后继续搅拌3h，过滤，无水乙醇洗涤，固体55±5℃高真空干燥6h，得灰白固体。取样经1HNMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物，称重836mg,收率：70％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.45(t,J＝4.0Hz,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,2H),8.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.53(m,3H),4.36(d,J＝8.0Hz,2H),3.98(s,4H),3.43(s,4H)。元素分析：C:61.15％H:5.54％N:18.28％。其X-射线粉末衍射图见图3a，各个峰的参数如表3所示，差示扫描量热法图(DSC)见图3b，1HNMR的图谱见3c。表3峰号2θ(°)峰高相对强度(I％)峰号2θ(°)峰高相对强度(I％)14.40474311.01723.964122218.029.23874211.01825.342106515.7310.2825788.51925.996169625.0412.54673010.82026.372255937.8513.362138420.42127.084101014.9614.03574211.02228.107213131.5715.217474770.12329.01274311.0816.225183127.02430.24187212.9916.976157523.32531.22784612.51017.982101815.02631.78395814.11118.847197429.12732.84680611.91220.055184527.22834.6606079.01320.7246774100.02937.3904867.21421.751109216.13038.1364737.01522.188116717.23141.8854696.91622.956196128.9实施例11N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物III取150mgN-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物(多晶型物II)悬浮于6ml无水甲醇中，室温搅拌24h，过滤，无水甲醇洗涤，固体55±5℃高真空干燥6h，得灰白固体即为标题晶型化合物，称重130mg,收率：93％。其X-射线粉末衍射图与图3a相同。实施例12(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物IV取500mgN-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺,滴入新制备的盐酸乙醇溶液2.3ml(氯化氢浓度为40mg/ml)，补加2ml纯化水，室温搅拌3h，过滤，四氢呋喃洗涤，高真空室温干燥3h，得白色固体，取样经1HNMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物，称重425mg，收率：78％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.47(t,J＝4.0Hz,1H),8.62(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,2H),8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.90(d,J＝8.0Hz, 2H),7.55-7.54(m,3H),4.37(d,J＝4.0Hz,2H),4.00(s,4H),3.45(s,4H)。元素分析：C:61.33％，H:5.36％，N:18.54％。其X-射线粉末衍射图见图4a，各个峰的参数如表4所示，差示扫描量热法图(DSC)见图4b，1HNMR的图谱见4c。表4峰号2θ(°)峰高相对强度(I％)峰号2θ(°)峰高相对强度(I％)14.422181660.92026.51796132.228.92141613.92127.08268823.1312.474211771.02227.59678926.4412.94979326.62328.13068122.8513.77865021.82428.71879026.5614.429262387.92529.55099833.5716.60071023.82630.180104535.0817.01897332.62730.76865822.1917.627263388.32831.73966022.11019.5012983100.02933.458132844.51120.62566222.23035.01859119.81221.00364421.63135.74763621.31321.89162521.03237.41956919.11422.404121440.73339.10240913.71523.213202367.83439.77539113.11623.803185262.13540.20848816.41724.37780427.03641.17446215.51824.794179760.23741.86953618.01925.79796132.23842.75652617.6实施例13(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物IV取300mgN-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物(多晶型物II)样品，加入12.0ml纯化水，搅拌下样品溶清，室温搅拌3h，白色固体析出，过滤，四氢呋喃洗涤，室温干燥3h，得白色固体即 为标题晶型化合物，称重185mg,收率：69％。其X-射线粉末衍射图与图4a相同。实施例14氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物IV取1.0gN-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，加入5.0ml1M盐酸，室温搅拌过夜，白色固体析出，过滤，四氢呋喃洗涤，室温高真空干燥3h，得白色固体即为标题晶型化合物，称重为785mg,收率：72％。其X-射线粉末衍射图与图4a相同。实施例15(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺的多晶型物V向反应瓶中加入N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(80.0g)和醋酸(270mL)，搅拌溶解。将上述溶液缓慢滴加到纯水(540mL)中，室温搅拌4h后过滤，滤饼用纯水(0.2Lx3)淋洗，尽量抽干。固体70℃下高真空干燥6h，得黄色固体，取样经1HNMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明，即为标题晶型化合物，称重58.0g，收率：72.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),9.36(t,J＝4.0Hz,1H),8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,2H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),4.37(d,J＝8.0Hz,2H),3.75(t,J＝4.0Hz,4H),3.05(t,J＝4.0Hz,4H)。元素分析：C:66.50％H:5.18％N:20.01％其X-射线粉末衍射图见图5a，各个峰的参数如表5所示，差示扫描量热法图(DSC)见图5b，1HNMR的图谱见5c。表5峰号2θ(°)峰高相对强度(I％)峰号2θ(°)峰高相对强度(I％)14.342531845.81719.680298725.725.981248421.41820.40710639.236.3736495.61921.280195116.849.495199117.12021.729147812.7510.04610729.22123.193542946.7612.0429978.62223.748149612.9712.75311617100.02324.319305126.3813.46210419.02424.826162614.0914.014259722.42525.326288524.81014.309158013.62626.057186816.11115.4766045.22727.3879227.91216.362123310.62828.125130611.21317.705172314.82929.3528947.71418.161537346.33030.143134011.51518.575146212.63138.2385014.31619.285130811.3实施例16N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺的多晶型物V取N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(23.0g)，加入二甲亚砜(105ml)，室温搅拌下溶清；搅拌下将上述混合液缓缓滴入饱和碳酸氢钠溶液(1.1L)中，固体析出，持续搅拌4h；过滤，固体用纯化水(100mlx3)洗涤，65℃左右高真空干燥8h，得黄色固体18.8g，即为标题晶型化合物，收率：96％。其X-射线粉末衍射图与图5a相同。实施例17N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐的多晶型物I的稳定性在经过6个月的加速试验(试验条件40±2℃、75％±5％RH)后，结果表明：多晶型物I的晶型十分稳定，且相比较新制备的(0月)多晶型物I而言，多晶型物I的纯度基本没有变化，始终在99％以上，未见明显降解杂质。实施例18N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物的多晶型物II的稳定性在经过6个月的加速试验(试验条件40±2℃、75％±5％RH)后，结果表明：多晶型物II的晶型十分稳定，且相比较新制备的(0月)多晶型物II而言，多晶型物II的纯度基本没有变化，始终在99％以上，未见明显降解杂质。实施例19N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐 酸盐的多晶型物III的稳定性在经过6个月的加速试验(试验条件40±2℃、75％±5％RH)后，结果表明：多晶型物III的晶型十分稳定，且相比较新制备的(0月)多晶型物III而言，多晶型物III的纯度基本没有变化，始终在99％以上，未见明显降解杂质。实施例20(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物IV的稳定性在经过6个月的加速试验(试验条件40±2℃、75％±5％RH)后，结果表明：多晶型物IV的晶型十分稳定，且相比较新制备的(0月)多晶型物IV而言，多晶型物IV的纯度基本没有变化，始终在99％以上，未见明显降解杂质。实施例21(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺的多晶型物V的稳定性在经过6个月的加速试验(试验条件40±2℃、75％±5％RH)后，结果表明：多晶型物V的晶型十分稳定，且相比较新制备的(0月)多晶型物V而言，多晶型物V的纯度基本没有变化，始终在99％以上，未见明显降解杂质。实施例22药物组合物N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐的多晶型物I(实施例1-4)200g淀粉180g微晶纤维素40g按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。实施例23药物组合物N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物的多晶型物II(实施例5-9)200g淀粉180g微晶纤维素40g按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。实施例24药物组合物N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物III(实施例10-11)200g淀粉180g微晶纤维素40g按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。实施例25药物组合物N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐的多晶型物IV(实施例12-14)200g淀粉180g微晶纤维素40g按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。实施例26药物组合物N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(吗啡啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺的多晶型物V(实施例15-16)200g淀粉180g微晶纤维素40g按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。实施例27多晶型物引湿性实验按照药物引湿性试验指导原则(中国药典2010年版二部附录XIXJ)进行。1.取4只干燥的带盖的玻璃称量瓶(外径为60mm，高为30mm)，于试验前一天置于25℃±1℃的恒温恒湿箱内的下部放置硫酸铵饱和溶液的玻璃干燥器(“恒温恒湿干燥器”)中。2.各空的称量瓶连同盖在“恒温恒湿干燥器”内放置24小时后，以套(称量瓶+盖)为单位精密稳定各自重量，计为m1。3.取多晶型物II样品适量，平铺置于已称重的玻璃称量瓶内(样品厚度约1mm)，盖好盖，精密称定此时各称量瓶(称量瓶+盖+样品)重量，计为m2。3.各样品在“恒温恒湿干燥器”内放置24小时后精密称定此时的各称量瓶的(称量瓶+盖+样品)重量，计为m3。4.计算各样品的引湿增重百分率(计算公式如下)，当引湿增重百分率小于0.2％，界定为无或几乎无引湿性。引湿增重百分率大于等于0.2％，但小于2.0％时，界定为略有引湿性。增重百分率＝[(m3-m2)/(m2-m1)]×100％按上述步骤，测定本发明所述多晶型物II的引湿性，结果表明：多晶型物II的增重百分率[(35.2607-35.2566)/(35.2566-34.1458)]×100％＝0.37％。可见，多晶型物II略有引湿性。重复实施例27操作，不同的是采用本发明所述的多晶型物I、III～V代替多晶型物II，结果发现，本发明所述的多种多晶型物均非常稳定，基本上无引湿性，仅多晶型I略有引湿性。因此，本发明所述的多晶型物非常适合用于药物组合物。而且本发明的多晶型物在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，有助于保护操作人员的身体健康。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页1 2 3