本发明涉及一种化合物的合成方法，尤其涉及他司美琼(Tasimelteon)关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇(如结构式(I)所示)的合成方法。
背景技术：
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褪黑激素受体MT1和MT2(melatonin receptors MT1and MT2)激动剂是一类的昼夜节律调节药物，之前在欧美上市的品种有雷美替胺(商品名Rozerem 2005年获美国FDA批准上市)、缓释褪黑激素(商品名Circadin保健品)、阿戈美拉汀(商品名Valdoxan 2009年获欧盟EMA批准上市)，用于治疗失眠、抑郁，另外一些保健品含有褪黑激素如脑白金。
2014年1月31日FDA批准的治疗盲人非24小时睡眠紊乱的药物他司美琼(Tasimelteon)。由于全盲的人没有分别白天黑夜的能力，难以建立24小时的昼夜节律，从而导致睡眠紊乱。他司美琼是选择性的大脑视交叉核上褪黑激素受体激动剂。他司美琼商品名Hetlioz，由Vanda Pharms研发。其结构式如下所示。
其中(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇(如式I所示)是合成Tasimelteon的关键中间体。关于式I化合物的合成已经有不少的专利和论文报道，其合成的方法可以参见以下文献：US 20070270593 A1；Tetrahedron Asymmetry,2003,14,3569-3574；US 20056887870B1；Organic Process Research and Development,2003,7,821-827；Organic Process Research and Development,2002,6,618-620。
上述文献的合成方法主要存在两个缺点：(1)合成路线长(都超过10步)，效率低。 (2)要么采用结晶拆分的方法构建手性取代环丙基，拆分效果非常差；要么采用昂贵的手性试剂或者难以处理酶拆分来构建手性取代环丙基。
因此本领域需要开发新的高效的，减少合成线性长度，提高合成线性总收率，同时使用廉价易得的手性方法，构建手性二取代环丙基。
技术实现要素：
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本发明要解决的技术问题在于提供一种新颖的他司美琼(Tasimelteon)关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇的合成方法。该方法能减少合成线性长度，提高合成线性总收率，同时使用廉价易得的手性方法，构建手性二取代环丙基。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种他司美琼(Tasimelteon)关键中间体(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇(化合物(I))的合成方法，具体包含如下步骤(scheme 1)：
scheme 1中给出了化合物(I)的合成方法，具体的步骤为：
(1)商品化试剂1,3-二甲氧基苯和环氧乙烷通过碱试剂作用得到化合物1。
于干燥三口瓶中加入1,3-二甲氧基苯、四甲基乙二胺和溶剂，碱作用下加入环氧乙烷反应，得到化合物1。
上述溶剂选用非质子性溶剂，优选甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；碱可选自：正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、三苯基甲基锂、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁中的一种或多种，优选正丁基锂；碱和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-2，优选为1-1.1个当量；环氧乙烷和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-50.0，优选为1-6个当量；四甲基乙二胺和1,3-二甲氧基苯的投料摩尔比为1.0-5.0，优选为1-1.5个当量；反应温度为-40-60℃，优选为0-50℃；反应时间为1-48小时，优选为1-10小时。
(2)化合物1酸化关环得到化合物2。
上述步骤中酸选用无机酸或者有机酸，优选氢溴酸水溶液(40％-48％)、盐酸、稀硫酸、 稀磷酸,多聚磷酸，或三溴化硼；酸和化合物1的投料摩尔比为1.0-100，优选为1-30个当量；反应温度为-40-160℃，优选为0-120℃；反应时间为1-48小时，优选为1-10小时。
(3)化合物2转化为化合物3。
化合物2溶于有机溶剂，碱作用下加入三氟甲磺酸酐，得到化合物3。
上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷中的一种或多种；碱可选有机碱或者无机碱，优选吡啶，或三乙胺；碱和化合物2的投料摩尔比伟1.0-20，优选为1-5个当量；三氟甲磺酸酐和化合物2的投料摩尔比为1-3，优选为1-1.2个当量；反应温度为-40-60℃，优选为0-50℃；反应时间为1-48小时，优选为1-10小时。
(4)化合物3转化为化合物4。
化合物3和丙烯酸乙酯(或丙烯酸甲酯)溶于有机溶剂，碱试剂、钯催化剂作用下和配体反应后得到化合物4。
上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选N、N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；丙烯酸乙酯(或丙烯酸甲酯)和化合物3的投料摩尔比为1.0-20，优选为1-6个当量；钯催化剂可以选用四(三苯基膦)钯、醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯等；钯催化剂和化合物3的投料摩尔比为0.01-1，优选为0.01-0.1个当量；碱可选有机碱或者无机碱，优选三乙胺、碳酸钾、氟化钾、或磷酸钾；碱和化合物3的投料摩尔比为1.0-20，优选为1-5个当量；配体为膦配体和氮卡宾类配体，优选为三苯基膦、三丁基膦、1,3-双(二苯基膦)丙烷中的一种或多种，配体和化合物3的投料摩尔比为0.01-5，优选为0.01-0.1个当量；反应温度为-40-160℃，优选为50-100℃；反应时间为1-48小时，优选为1-12小时。
(5)化合物4转化成化合物5。
化合物4溶于有机溶剂，加入还原试剂得到化合物5。
上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选N、N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；还原试剂可以选用二异丁基氢化铝、红铝、硼烷-二甲硫醚、硼烷-四氢呋喃体系等中的一种；还原试剂和化合物4的投料摩尔比为1-20，优选为1-5个当量；反应温度为-40-160℃，优选为-10-100℃；反应时间为1-48小时，优选为1-12小时。
(6)化合物5转化为化合物(I)。
化合物5溶于有机溶剂，加入二乙基锌、二碘甲烷和手性配体，通过不对称Simmons– Smith反应得到化合物(I)。
Simmons–Smith反应(西蒙斯－史密斯反应)是烯烃或炔烃与类卡宾(英语：carbenoid)发生反应生成环丙烷环系的有机反应。此反应以发现者Howard Ensign Simmons,Jr.(英语：Howard Ensign Simmons,Jr.)和R.D.Smith命名。
上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选乙二醇二甲醚、二氯甲烷、N、N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；手性配体选用2-丁基-1,3,2-二氧硼戊环-4S,5S-二羧酸双(二甲氨基化合物)、双恶唑啉类化合物、2-甲基-1,3,2-二氧硼戊环-4S,5S-二羧酸双(二甲氨基化合物)、2-乙基-1,3,2-二氧硼戊环-4S,5S-二羧酸双(二甲氨基化合物)等；手性配体和化合物5的投料摩尔比为0.01-1，优选为0.01-0.2个当量；乙基锌和化合物5的投料摩尔比为1-5，优选为2-2.5个当量；二碘甲烷和化合物5的投料摩尔比为1-8，优选为2-5个当量；反应温度为-78-160℃，优选-40-105℃；反应时间为1-48小时，优选为1-12小时。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明的方法新颖，减少了合成步骤(相比现有方法合成步骤均超过10个步骤，本发明仅需要6个步骤，能明显减少合成步骤)，简化操作，提高合成线性总收率，将原有路线收率不到15％提高为25.5％，同时不对称合成方法廉价易得高效，明显降低合成成本。
具体实施方式：
我们通过下列的实施例对本发明进行进一步的阐述，本发明的内容并不限于实施例。本领域的专业人员可以理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种修饰和变化。
实施例1：
1、2-(2,6-二甲氧基苯基)乙醇(化合物1)的制备
取1L三口烧瓶，将1,3-二甲氧基苯(55.20g,399.54mmol)溶于300ml无水四氢呋喃中，加入四甲基乙二胺(55.70g,479.44mmol)搅拌30min，0摄氏度下，缓慢滴加2.5M正丁基锂(159.80ml,399.54mmol)，反应3h。保持0摄氏度下，缓慢滴加环氧乙烷(35.20g,799.07 mmol)，反应1h，自然升温至室温，搅拌反应12h，薄层层析色谱跟踪至反应完全。将反应液减压旋旋去溶剂，倒入1.5L水中搅拌1h，过滤，烘干，得到白色固体(65.31g,90％)，即化合物1。LC-MS:183.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t,J＝8.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.3Hz,2H),3.82(s,6H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H).
2、2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(化合物2)的制备
取1L单口瓶，将化合物1(30g,164.80mmol)溶于500ml 40％的HBr水溶液中，105摄氏度下搅拌反应12h，薄层层析色谱跟踪至反应完全。将反应液缓慢倒入3L水中，加入乙酸乙酯萃取三次(每次200ml)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤三次(每次200ml)，无水硫酸钠干燥，减压旋旋去溶剂，快速柱层析分离(PE:EA＝20：1)，得到白色固体(15.01g,67％)，即化合物2。LC-MS:137.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝8.1Hz,1H),5.15(s,1H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),3.17(t,J＝8.7Hz,2H).
3、2,3-二氢苯并呋喃基－4-三氟甲磺酸(化合物3)的制备
取250ml单口瓶，将化合物2(4.85g,35.64mmol)溶于100ml二氯甲烷溶液中，加入三氟甲磺酸酐(20.11g,71.28mmol)和吡啶(8.46ml,106.91mmol)，室温下搅拌反应12h，薄层层析色谱跟踪至反应完全。将反应液缓慢倒入1L水中，加入乙酸乙酯萃取三次(每次200ml)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤三次(每次200ml)，无水硫酸钠干燥，减压旋旋去溶剂，得到棕色糖浆10.6g(即化合物3)，粗品直接用于下一步反应。
4、(3)-乙基-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酸酯(化合物4)的制备
化合物3(10.6g，上一步粗品)、丙烯酸乙酯(7.8mL，71mmol)、三乙胺(10mL，71mmol)三苯基膦(1.04g，3.95mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.527g，0.72mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，100℃搅拌过夜，将反应液缓慢倒入500mL水中，加入乙酸乙酯萃取三次(每次200ml)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤三次(每次200ml)，无水硫酸钠干燥，减压旋旋去溶剂，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝50/1洗脱得白色固体化合物4(6.04g,两步收率84％)。LC-MS:219.00[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝16.1Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(d,J＝16.1Hz,1H),4.62(t,J＝8.7Hz,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(t,J＝8.7Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,4H).
5、(E)-3-(2,3-二氢-4-基)丙-2-烯-1-醇(化合物5)的制备
化合物4(1.53g，7mmol)溶于四氢呋喃(18mL)中，-5℃加入二异丁基氢化铝(36mL，1mol/L四氢呋喃溶液，54mmol)搅拌2小时，加10ml水和50ml乙酸乙酯，硅藻土过滤，分液，硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂得黄色油状物化合物5(840mg,68％)。LC-MS:177.00[M+H]+.
6、(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇(化合物(I))的制备
乙二醇二甲醚(0.24mL，2.28mmol)和无水二氯甲烷(10mL)加入氩气保护的三口瓶中，-10℃加入二乙基锌(2.3mL，2.28mmol)和二碘甲烷(0.4mL，4.54mmol)，-5℃下加入溶于无水二氯甲烷(2mL)中的2-丁基-1,3,2-二氧硼戊环-4S,5S-二羧酸双(二甲氨基化合 物)(0.37g，1.37mmol)和溶于无水二氯甲烷(1mL)中的化合物5(0.2g，1.14mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜，加入10mL氯化铵饱和溶液，分离出有机相，再加入0.1N氢氧化钠溶液5mL和30％双氧水5mL剧烈搅拌5分钟，分离出的有机相用0.1N稀盐酸洗3次，每次5mL，然后再用10mL饱和食盐水洗1次，分离得到的有机相用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗脱得浅黄色液体化合物(I)(0.17g,74％)。LC-MS:219.00[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝16.1Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(d,J＝16.1Hz,1H),4.62(t,J＝8.7Hz,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(t,J＝8.7Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,4H)；ee＝90％.
实施例2：
1、2-(2,6-二甲氧基苯基)乙醇(化合物1)的制备
取1L三口烧瓶，将1,3-二甲氧基苯(55.20g,399.54mmol)溶于300ml甲苯中，加入四甲基乙二胺(55.70g,479.44mmol)搅拌30min，-40摄氏度下，缓慢滴加2.5M叔丁基锂(159.80ml,399.54mmol)，反应3h。保持0摄氏度下，缓慢滴加环氧乙烷(35.20g,799.07mmol)，反应1h，自然升温至室温，搅拌反应8h，薄层层析色谱跟踪至反应完全。将反应液减压旋旋去溶剂，倒入1.5L水中搅拌1h，过滤，烘干，得到白色固体(59.50g,90％)，即化合物1。LC-MS:183.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t,J＝8.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.3Hz,2H),3.82(s,6H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H).
2、2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(化合物2)的制备
取1L单口瓶，将化合物1(30g,164.80mmol)溶于500ml四氢呋喃，冷至零度，滴加 BBr3(165g,658.6mmol)，室温搅拌反应12h，薄层层析色谱跟踪至反应完全。将反应液缓慢倒入3L水中，加入乙酸乙酯萃取三次(每次200ml)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤三次(每次200ml)，无水硫酸钠干燥，减压旋旋去溶剂，快速柱层析分离(PE:EA＝20：1)，得到白色固体(13.66g,61％)，即化合物2。LC-MS:137.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝8.1Hz,1H),5.15(s,1H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),3.17(t,J＝8.7Hz,2H).
3、2,3-二氢苯并呋喃基－4-三氟甲磺酸(化合物3)的制备
取250ml单口瓶，将化合物2(4.85g,35.64mmol)溶于100ml甲苯溶液中，加入三氟甲磺酸酐(20.11g,71.28mmol)和三乙胺(8.46ml,106.91mmol)，50℃下搅拌反应10h，薄层层析色谱跟踪至反应完全。将反应液缓慢倒入1L水中，加入乙酸乙酯萃取三次(每次200ml)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤三次(每次200ml)，无水硫酸钠干燥，减压旋旋去溶剂，得到棕色糖浆10.6g(即化合物3)，粗品直接用于下一步反应。
4、(3)-乙基-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酸酯(化合物4)的制备
化合物3(10.6g，上一步粗品)、丙烯酸乙酯(7.8mL，71mmol)、碳酸钾(9.8g，71mmol)、三丁基膦(1.04g，3.95mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.527g，0.72mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，80℃搅拌1小时，将反应液缓慢倒入500mL水中，加入乙酸乙酯萃取三次(每次200ml)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤三次(每次200ml)，无水硫酸钠干燥，减压旋旋去溶剂，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝50/1洗脱得白色固体化合物4(6.04g,两步收率84％)。LC-MS:219.00[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝16.1Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(d,J＝16.1Hz,1H),4.62(t,J＝8.7Hz,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(t,J＝8.7Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,4H).
5、(E)-3-(2,3-二氢-4-基)丙-2-烯-1-醇(化合物5)的制备
化合物4(1.53g，7mmol)溶于二甲苯(18mL)中，-15℃加入硼烷-二甲硫醚(36mL，1mol/L四氢呋喃溶液，54mmol)搅拌3小时，加10ml水和50ml乙酸乙酯，硅藻土过滤，分液，硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂得黄色油状物化合物5(581mg,50％)。LC-MS:177.00[M+H]+.
6.1、(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇(化合物(I))的制备
N、N-二甲基甲酰胺(10mL)加入氩气保护的三口瓶中，-10℃加入二乙基锌(2.3mL，2.28mmol)和二碘甲烷(0.2mL，2.28mmol)，-5℃下加入溶于无水二氯甲烷(2mL)中的双恶唑啉类化合物(0.37g，1.37mmol)和溶于无水二氯甲烷(1mL)中的化合物5(0.2g，1.14mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜，加入10mL氯化铵饱和溶液，分离出有机相，再加入0.1N氢氧化钠溶液5mL和30％双氧水5mL剧烈搅拌5分钟，分离出的有机相用0.1N稀盐酸洗3次，每次5mL，然后再用10mL饱和食盐水洗1次，分离得到的有机相用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗脱得浅黄色液体化合物(I)(0.136g,60％)。LC-MS:219.00[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝16.1Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(d,J＝16.1Hz,1H),4.62(t,J＝8.7Hz,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(t,J＝8.7Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,4H)；ee＝87％.
6.2、(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇(化合物(I))的制备
乙二醇二甲醚(0.24mL，2.28mmol)和无水二氯甲烷(10mL)加入氩气保护的三口 瓶中，-10℃加入二乙基锌(2.3mL，2.28mmol)和二碘甲烷(0.4mL，4.54mmol)，-5℃下加入溶于无水二氯甲烷(2mL)中的2-乙基-1,3,2-二氧硼戊环-4S,5S-二羧酸双(二甲氨基化合物)(0.31g，1.37mmol)和溶于无水二氯甲烷(1mL)中的化合物5(0.2g，1.14mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜，加入10mL氯化铵饱和溶液，分离出有机相，再加入0.1N氢氧化钠溶液5mL和30％双氧水5mL剧烈搅拌5分钟，分离出的有机相用0.1N稀盐酸洗3次，每次5mL，然后再用10mL饱和食盐水洗1次，分离得到的有机相用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗脱得浅黄色液体化合物(I)(0.119g,53％)。LC-MS:219.00[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝16.1Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(d,J＝16.1Hz,1H),4.62(t,J＝8.7Hz,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(t,J＝8.7Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,4H)；ee＝68％.
实施例3：
1、1、2-(2,6-二甲氧基苯基)乙醇(化合物1)的制备
取1L三口烧瓶，将1,3-二甲氧基苯(55.20g,399.54mmol)溶于300ml乙醚中，加入四甲基乙二胺(55.70g,479.44mmol)搅拌30min，-40摄氏度下，缓慢滴加2.5M异丙基氯化镁(159.80ml,399.54mmol)，反应3h。保持0摄氏度下，缓慢滴加环氧乙烷(35.20g,799.07mmol)，反应1h，自然升温至室温，搅拌反应5h，薄层层析色谱跟踪至反应完全。将反应液减压旋旋去溶剂，倒入1.5L水中搅拌1h，过滤，烘干，得到白色固体(59.50g,90％)，即化合物1。LC-MS:183.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t,J＝8.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.3Hz,2H),3.82(s,6H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H).
2、2,3-二氢苯并呋喃-4-醇(化合物2)的制备
取1L单口瓶，将化合物1(30g,164.80mmol)溶于500ml四氢呋喃，冷至零度，滴加盐酸(165g,658.6mmol)，室温搅拌反应8h，薄层层析色谱跟踪至反应完全。将反应液缓慢倒入3L水中，加入乙酸乙酯萃取三次(每次200ml)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤三次(每次200ml)，无水硫酸钠干燥，减压旋旋去溶剂，快速柱层析分离(PE:EA＝20：1)，得到白色固体(13.66g,61％)，即化合物2。LC-MS:137.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝8.1Hz,1H),5.15(s,1H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),3.17(t,J＝8.7Hz,2H).
3、2,3-二氢苯并呋喃基－4-三氟甲磺酸(化合物3)的制备
取250ml单口瓶，将化合物2(4.85g,35.64mmol)溶于100ml四氢呋喃溶液中，加入三氟甲磺酸酐(20.11g,71.28mmol)和吡啶(8.46ml,106.91mmol)，0℃下搅拌反应48h，薄层层析色谱跟踪至反应完全。将反应液缓慢倒入1L水中，加入乙酸乙酯萃取三次(每次200ml)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤三次(每次200ml)，无水硫酸钠干燥，减压旋旋去溶剂，得到棕色糖浆10.6g(即化合物3)，粗品直接用于下一步反应。
4、(3)-乙基-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酸酯(化合物4)的制备
化合物3(10.6g，上一步粗品)、丙烯酸乙酯(7.8mL，71mmol)、碳酸钾(9.8g，71mmol)和四三苯基膦钯(0.84g，0.72mmol)混合于甲苯(50mL)中，50℃搅拌12小时，将反应液缓慢倒入500mL水中，加入乙酸乙酯萃取三次(每次200ml)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤三次(每次200ml)，无水硫酸钠干燥，减压旋旋去溶剂，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝50/1洗脱得白色固体化合物4(6.04g,两步收率84％)。LC-MS:219.00 [M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝16.1Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(d,J＝16.1Hz,1H),4.62(t,J＝8.7Hz,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(t,J＝8.7Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,4H).
5、(E)-3-(2,3-二氢-4-基)丙-2-烯-1-醇(化合物5)的制备
化合物4(1.53g，7mmol)溶于乙醚(18mL)中，25℃加入硼烷(36mL，1mol/L四氢呋喃溶液，54mmol)搅拌1小时，加10ml水和50ml乙酸乙酯，硅藻土过滤，分液，硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂得黄色油状物化合物5(840mg,68％)。LC-MS:177.00[M+H]+.
6、(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇(化合物(I))的制备
乙二醇二甲醚(0.24mL，2.28mmol)和无水二氯甲烷(10mL)加入氩气保护的三口瓶中，-10℃加入二乙基锌(2.3mL，2.28mmol)和二碘甲烷(0.5mL，5.7mmol)，-5℃下加入溶于无水二氯甲烷(2mL)中的2-甲基-1,3,2-二氧硼戊环-4S,5S-二羧酸双(二甲氨基化合物)(0.37g，1.37mmol)和溶于无水二氯甲烷(1mL)中的化合物5(0.2g，1.14mmol)，缓慢升至室温搅拌过夜，加入10mL氯化铵饱和溶液，分离出有机相，再加入0.1N氢氧化钠溶液5mL和30％双氧水5mL剧烈搅拌5分钟，分离出的有机相用0.1N稀盐酸洗3次，每次5mL，然后再用10mL饱和食盐水洗1次，分离得到的有机相用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗脱得浅黄色液体化合物(I)(0.16g,71％)。LC-MS:219.00[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝16.1Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(d,J＝16.1Hz,1H),4.62(t,J＝8.7Hz,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(t,J＝8.7Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,4H)；ee＝90％.