本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及制备多取代吲哚啉酮的方法。
背景技术：
多取代吲哚啉酮(式I所示化合物)是一类非常重要的多元杂环结构，含有该骨架的衍生物表现了显著的生物活性和药学活性。文献报道的有关该系列化合物的合成方法均是从含有2-取代吡啶的炔基醇出发，而2-取代吡啶的炔基醇无法从商业渠道直接获得，必须通过锂试剂或四丁基氟化铵参与制备，而且条件比较苛刻，比如两种方法都需要无水，锂试剂还需要严格低温。不仅步骤繁琐，而且由于严格的反应条件，不易实现，且成本较高。
因而，目前，关于制备多取代吲哚啉酮的方法仍有待改进。
技术实现要素：
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种可以通过“一锅法”高效制备多取代吲哚啉酮的方法。
本发明提供了一种制备多取代吲哚啉酮的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：使式II所示化合物与式III所示化合物反应，以便获得式I所示化合物，
其中，R′为选自卤代烷基、烷基、环烷基、任选取代的芳基、杂芳基中的任意一种，
R″为选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氨基、硝基、羟基、氨基、氰基、羧基、卤素、羟基烷氧基，羟基烷基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂 芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基或环烷基烷基中的任意一种，
R为选自烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、杂芳基中的任意一种。
发明人发现，利用根据本发明实施例的该方法，能够有效通过“一锅法”制备获得多取代吲哚啉酮，且该方法以吡啶酮和末端炔为起始原料，可以避开2-取代吡啶的炔基醇的制备，从而不需要无水、严格低温等苛刻的反应条件，不仅步骤简单、容易操作，且成本较低。
根据本发明的实施例的制备多取代吲哚啉酮的方法，还可以具有以下附加技术特征：
根据本发明的实施例，R′为选自C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、任选取代的C6-10芳基、C1-9杂芳基中的至少一种，
R″为选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、硝基、羟基、氨基、氰基、羧基、卤素、羟基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-6烷基，C3-10环烷基或C3-10环烷基C1-6烷基中的任意一种，
R为选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C6-10芳基、C1-9杂芳基中的任意一种。
根据本发明的实施例，R′为选自C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、任选取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基中的至少一种，
R″为选自氢、C1-6烷基中的任意一种，
R为选自任选取代的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基中的任意一种。
根据本发明的实施例，R′为选自2-吡啶基、4-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、三氟甲基中的任意一种，
R″为选自氢、甲基中的任意一种，
R为选自苯基、对甲基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-联苯基、萘基、环己基、4-苯基丁基、正己基中的任意一种。
根据本发明的实施例，在溶剂中，使式II所示化合物与式III所示化合物反应，其中，溶剂可以为选自二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、水中的至少一种，优选为二氧六环。
根据本发明的实施例，可以在催化剂和碱存在的条件下，使式II所示化合物与式III所示化合物反应，其中，催化剂可以为铜盐，优选为醋酸铜，碱为无机碱或有机碱，在本发明的一些实施例中，无机碱可以为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种，在本发明的另一些实施例中，有机碱可以为选自三乙胺、三-乙二胺、二-异丙基-乙胺中的至少 一种，优选地，碱可以为三乙胺。
根据本发明的实施例，于110-140摄氏度，优选于110摄氏度条件下，使式II所示化合物与式III所示化合物反应1-96小时。
根据本发明的实施例，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1：1-1：10，优选1：2。
根据本发明的实施例，制备多取代吲哚啉酮的方法进一步包括：通过硅胶柱层析方法，对式I化合物进行分离纯化的步骤。在本发明的一些实施例中，硅胶柱层析方法所采用的硅胶的粒度为100-200目，洗脱剂为体积比5：1-0：1的正己烷与乙酸乙酯的混合溶液。
根据本发明的实施例，通过“一锅法”将式II所示化合物与式III所示化合物反应，以便获得式I所示化合物。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明提供了一种制备多取代吲哚啉酮的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：使式II所示化合物与式III所示化合物反应，以便获得式I所示化合物，
其中，R′可以为选自卤代烷基、烷基、环烷基、任选取代的芳基、杂芳基中的任意一种，
R″可以为选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氨基、硝基、羟基、氨基、氰基、羧基、卤素、羟基烷氧基，羟基烷基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基或环烷基烷基中的任意一种，
R可以为选自烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、杂芳基中的任意一种。
根据本发明的一些实施例，R′可以为选自C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、任选取代的C6-10芳基、C1-9杂芳基中的至少一种，
R″可以为选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、硝基、羟基、 氨基、氰基、羧基、卤素、羟基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-6烷基，C3-10环烷基或C3-10环烷基C1-6烷基中的任意一种，
R可以为选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C6-10芳基、C1-9杂芳基中的任意一种。
根据本发明的一些优选实施例，R′可以为选自C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、任选取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基中的至少一种，
R″可以为选自氢、C1-6烷基中的任意一种，
R可以为选自任选取代的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基中的任意一种。
根据本发明的一些具体示例，R′可以为选自2-吡啶基、4-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基-、三氟甲基中的任意一种，
R″可以为选自氢、甲基中的任意一种，
R可以为选自苯基、对甲基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-联苯基、萘基、环己基、4-苯基丁基、正己基中的任意一种。
根据本发明的实施例，可以在溶剂中，使式II所示化合物与式III所示化合物反应，其中，溶剂可以为选自二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、水中的至少一种，由此，能够为式II所示化合物与式III所示化合物之间的反应提供合适的反应环境，有利于提高反应速率和收率。根据本发明的一个优选实施例，溶剂可以为二氧六环。由此，反应速率较快，收率较高。
根据本发明的实施例，可以在催化剂和碱存在的条件下，使式II所示化合物与式III所示化合物反应。由此，能够使得反应在最适合的条件下进行，从而能够进一步提高反应速率和收率。
根据本发明的一些实施例，采用的催化剂可以为铜盐，根据本发明的优选实施例，催化剂可以为醋酸铜。由此，能够有效促进反应进行，大大提高反应速率，缩短反应时间。
根据本发明的实施例，采用的碱可以为无机碱或有机碱。在本发明的一些实施例中，无机碱可以为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种，在本发明的另一些实施例中，有机碱可以为选自三乙胺、三-乙二胺、二-异丙基-乙胺中的至少一种。在本发明的一个优选实施例中，采用的碱可以为三乙胺。由此，能够为反应提供合适的反应条件，减少副反应发生，有利于提高反应速率和目标产物的收率。
根据本发明的实施例，可以于110-140摄氏度条件下，使式II所示化合物与式III所示 化合物反应1-96小时。由此，能够在最适合的温度条件下进行反应，在保证反应速率的同时，能够有效减少副反应发生，从而能够提高目标产物的收率。发明人经过大量实验验证发现，如果反应温度过高，容易发生副反应，导致目标产物收率降低，且增加目标产物分离纯化的难度，如果温度过低，反应不易发生，或反应速率过慢，反应时间过长；如果反应时间过短，则反应不充分，目标产物收率低，且会造成反应原料的浪费，如果反应时间过长，则反应程度和目标产物收率没有明显变化，经济性较差。在本发明的一个优选实施例中，于110摄氏度条件下，使式II所示化合物与式III所示化合物反应1-96小时。由此，反应速率较快，能够有效减少副反应发生，目标产物收率较高。
根据本发明的实施例，在反应过程中，可以通过薄层色谱(TLC)对反应进程进行实时监测。
根据本发明的实施例，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1：1-1：10。由此，有利于反应充分进行，提高目标产物的收率。发明人经过大量实验发现，如果比例过高，会造成反应原料大大过量，造成原料浪费，如果比例过低，则不利于反应充分进行。在本发明的一个优选实施例中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1：2。由此，能够使得反应进行较充分，且同时经济性较好。
根据本发明实施例的制备多取代吲哚啉酮的方法可以进一步包括：通过硅胶柱层析方法，对式I所示化合物进行分离纯化的步骤。具体而言，通过TLC检测反应结束后，得到反应混合液，接着，将反应混合液进行过滤，所得滤液通过硅胶柱层析方法分离纯化获得式I所示化合物。在本发明的一些实施例中，在进行硅胶柱层析之前，还可以包括将溶剂从过滤所得到的滤液中减压旋干的步骤。在本发明的一些实施例中，硅胶柱层析方法所采用的硅胶的粒度为100-200目，洗脱剂为体积比5：1-0：1的正己烷与乙酸乙酯的混合溶液。由此，能够快速、高效地分离获得式I所示化合物，且得到的产物纯度较高。
根据本发明的实施例，可以通过“一锅法”将式II所示化合物与式III所示化合物反应，以便获得式I所示化合物。由此，能够快速、高效的制备获得式I所示化合物，且操作简单，方便快捷，反应条件温和，适合工业化生产。
下面详细描述本发明的实施例。
实施例1
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、苯乙炔(61mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应4h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)处理，得到目标产物82mg，产率为95％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝4.3Hz,1H),7.68(t,J＝4.8Hz,3H),7.58–7.46(m,4H),7.19(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),6.45(d,J＝9.2Hz,1H),6.12(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.39–5.29(m,1H),5.21(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.22,175.24,158.66,149.50,136.83,131.18,129.49,129.07,128.20,124.58,123.50,122.72,122.03,120.24,108.80,99.51,73.78.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H14N2O+[M+Na]+309.0996,found 309.0998.
实施例2
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、对甲基苯乙炔(69mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应4h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)处理，得到目标产物90mg，产率为100％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.7Hz,1H),7.66(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.20–7.13(m,1H),6.74(d,J＝7.3Hz,1H),6.44(d,J＝9.2Hz,1H),6.10(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.37–5.29(m,1H),5.18(s,1H),2.44(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.1,175.4,158.8,149.5,141.7,136.7,129.7,128.1,126.6,124.7,123.4,122.7,122.1,120.1,108.7,99.2,73.8,21.7.HRMS(ESI): Exact mass calcd for C20H16N2O+[M+Na]+323.1152,found 323.1155.
实施例3
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、对甲氧基苯乙炔(79mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应24h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)处理，得到目标产物81mg，产率为85％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.1Hz,1H),7.70–7.54(m,3H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(dd,J＝6.7,5.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝7.2Hz,1H),6.44(d,J＝9.2Hz,1H),6.10(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),5.39–5.27(m,1H),5.16(s,1H),3.88(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ198.98,175.11,161.93,158.86,149.48,136.74,129.90,124.79,123.39,122.64,122.16,121.65,120.21,114.49,108.71,98.85,73.81,55.51.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C20H16N2O+[M+Na]+339.1101,found 339.1104.
实施例4
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、对硝基苯乙炔(88mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应24h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱 层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)处理，得到目标产物77mg，产率为78％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.3Hz,1H),8.47–8.35(m,2H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.22(dd,J＝7.0,5.3Hz,1H),6.59(d,J＝7.2Hz,1H),6.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.15(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.44–5.33(m,1H),5.27(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.13,172.30,158.25,149.34,137.04,135.69,129.42,124.28,123.92,123.79,122.97,121.72,120.89,109.43,100.56,73.92.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H13N3O3+[M+Na]+354.0842,found 354.0849.
实施例5
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、4-氯苯乙炔(82mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应24h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)处理，得到目标产物89mg，产率为93％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.1Hz,1H),7.74–7.56(m,3H),7.56–7.44(m,3H),7.19(dd,J＝6.6,5.0Hz,1H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),6.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.12(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.41–5.30(m,1H),5.19(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.1,173.9,158.5,149.4,137.4,136.9,129.6,129.4,127.9,124.3,123.6,122.8,121.9,120.5,109.0,99.6,73.8.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H13ClN2O+[M+Na]+343.0605,found 343.0609.
实施例6
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、3-氯苯乙炔(82mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应4h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)处理，得到目标产物89mg，产率为93％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.2Hz,1H),7.74–7.62(m,2H),7.61–7.42(m,4H),7.20(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),6.43(d,J＝9.2Hz,1H),6.13(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),5.43–5.31(m,1H),5.21(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ190.2,173.5,158.5,149.5,136.9,135.2,131.2,130.4,128.2,126.4,124.3,123.6,122.8,121.9,120.5,109.1,88.8,73.8.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H13ClN2O+[M+Na]+343.0605,found 343.0609.
实施例7
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、2-氯苯乙炔(82mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应4h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)处理，得到目标产物92mg，产率为96％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.60–7.51(m,3H),7.45(dtd,J＝14.4,7.3,1.7Hz,2H),7.19(ddd,J＝7.2,4.8,1.0Hz,1H),6.48(d,J＝9.2Hz,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),6.11(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.35(t,J＝6.1Hz,1H),5.19(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.3,171.9,158.3,149.7,136.7,132.5,131.9,130.7,130.4,128.8,127.3,124.2,123.4,122.7,122.5,119.9,109.4,100.5,73.4.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H13ClN2O+[M+Na]+343.0605,found 343.0609.
实施例8
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、4-溴苯乙炔(108mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应24h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)处理，得到目标产物100mg，产率为91％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.2Hz,1H),7.67(dd,J＝10.9,5.0Hz,3H),7.52(dd,J＝15.4,8.2Hz,3H),7.19(dd,J＝6.9,5.4Hz,1H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),6.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.12(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.40–5.29(m,1H),5.19(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.1,173.9,158.5,149.4,136.9,132.4,129.7,128.4,125.7,124.3,123.6,122.8,121.9,120.5,109.0,99.6,73.8.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H13BrN2O+[M+Na]+387.0097,found 387.0104.
实施例9
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、4-吡啶乙炔(62mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到130℃，反应24h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝1：2)处理，得到目标产物56mg，产率为64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝5.7Hz,2H),8.57(d,J＝4.1Hz,1H),7.69(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝6.9,5.3Hz,1H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),6.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.13(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.39(t,J＝6.3 Hz,1H),5.26(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.23,171.99,158.20,150.77,149.39,137.22,136.98,123.92,123.72,122.92,122.26,121.79,120.69,109.39,100.23,73.84.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H13N3O+[M+Na]+310.0949,found 310.0951.
实施例10
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、3-吡啶乙炔(62mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应72h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝1：2)处理，得到目标产物68mg，产率为79％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.78(d,J＝3.7Hz,1H),8.56(d,J＝4.7Hz,1H),8.06–7.93(m,1H),7.67(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.48(dd,J＝7.9,4.1Hz,2H),7.23–7.14(m,1H),6.63(t,J＝5.7Hz,1H),6.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.13(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),5.45–5.32(m,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.1,171.6,158.3,152.1,149.4,148.8,136.9,135.7,125.8,124.0,123.7,122.9,121.9,120.7,109.4,100.2,73.8.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H13N3O+[M+Na]+310.0949,found 310.0951.
实施例11
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、2-吡啶乙炔(62mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到130℃，反应18h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝1：2)处理，得到目标产物53mg，产率为61％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝4.6Hz,1H),8.62(d,J＝4.2Hz,1H),7.88(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.55(t,J＝8.3Hz,2H),7.45(dd,J＝6.5,5.0Hz,1H),7.17(dd,J＝6.5,5.0Hz,1H),6.51(d,J＝9.2Hz,1H),6.11(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),5.44(s,1H),5.42–5.34(m,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.4,171.5,158.5,149.8,149.7,149.1,137.3,136.8,126.1,125.4,125.2,123.5,122.7,122.5,119.9,109.2,99.5,74.2.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H13N3O+[M+Na]+310.0949,found 310.0951.
实施例12
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、2-萘基乙炔(91mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得的混合体系加热到130℃，反应5h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝1：2)处理，得到目标产物100mg，产率为100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.98–7.89(m,2H),7.76–7.65(m,2H),7.65–7.53(m,3H),7.21(dd,J＝6.7,5.3Hz,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),6.14(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.36(t,J＝6.3Hz,1H),5.32(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.26,175.36,158.78,149.54,136.84,134.36,132.86,128.98,128.66,128.48,127.96,127.91,127.21,126.81,124.78,124.69,123.52,122.74,122.05,120.34,108.83,99.79,73.91.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C23H16N2O+[M+Na]+359.1150,found 359.1155.
实施例13
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、4-联苯基乙炔(107mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到130℃，反应1h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)处理，得到目标产物100mg，产率为92％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,4H),7.72–7.61(m,3H),7.55–7.38(m,4H),7.23–7.15(m,1H),6.81(d,J＝7.3Hz,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),6.13(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),5.38(dd,J＝9.3,3.4Hz,1H),5.26(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.16,174.94,158.72,149.49,144.16,139.86,136.83,129.05,128.73,128.26,128.21,127.71,127.20,124.70,123.50,122.73,122.08,120.29,108.84,99.48,73.87.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C25H18N2O+[M+Na]+385.1306,found 385.1311.
实施例14
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、环己基乙炔(65mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应1h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)处理，得到目标产物79mg，产率为90％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.21–7.09(m,1H),6.67(d,J＝7.1Hz,1H),6.41(d,J＝9.1Hz,1H),6.07(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),5.44–5.39(m,1H),4.93(s,1H),2.67-2.63(m,1H),2.21-1.32(m,10H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.3,182.6,158.5,149.3,136.6,123.4,123.0,122.5,119.9,109.3,95.4,72.9,36.4,31.5,30.7,26.1,25.9,25.8.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H20N2O+[M+Na]+315.1464,found 315.1468.
实施例15
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、4-苯基-1-丁炔(78mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应1h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)处理，得到目标产物88mg，产率为94％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.1Hz,1H),7.31(dd,J＝9.0,5.6Hz,3H),7.23(dd,J＝8.3,4.2Hz,2H),7.19–7.12(m,1H),6.60(d,J＝7.1Hz,1H),6.39(d,J＝9.2Hz,1H),6.09(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),5.43–5.36(m,1H),4.98(s,1H),3.13–2.83(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.3,177.0,158.4,149.3,139.7,136.7,128.7,128.4,126.7,123.6,123.0,122.8,122.6,120.4,109.6,97.6,73.1,32.8,29.2.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H18N2O+[M+Na]+337.1307,found 337.1311.
实施例16
将二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、1-辛炔(66mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应1h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析 (100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)处理，得到目标产物70mg，产率为80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.70(s,1H),7.45(s,1H),7.22(s,1H),6.71(s,1H),6.38(d,J＝9.1Hz,1H),6.11(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),5.44(t,J＝6.1Hz,1H),4.97(s,1H),2.81–2.53(m,2H),1.89–0.75(m,13H).；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.3,178.2,158.5,149.3,136.6,123.5,123.1,122.8,122.6,120.3,109.3,97.5,73.1,31.45,29.0,27.4,26.7,22.5,14.0.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H22N2O+[M+Na]+317.1621,found 317.1624.
实施例17
将二-(4-甲基-2-吡啶)-甲酮(42mg,0.2mmol)、苯乙炔(41mg,0.4mmol)、醋酸铜(3.6mg,0.02mmol)，和三乙胺(40mg,0.4mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应1h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)处理，得到目标产物48mg，产率为77％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝4.9Hz,1H),7.73–7.62(m,2H),7.59–7.49(m,3H),7.31(s,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),6.12(d,J＝1.1Hz,1H),5.21(s,1H),5.20(s,1H),2.35(s,3H),1.84(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.88,175.04,158.91,149.03,147.88,132.05,131.06,129.67,129.00,128.23,124.07,123.67,121.33,117.14,112.38,99.89,74.12,21.32,20.69.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H19N2O+[M+H]+315.1489,found 315.1492.
实施例18
将二-(4-甲基-2-吡啶)-甲酮(32mg,0.15mmol)、对甲氧基苯乙炔(40mg,0.3mmol)、醋酸铜(2.7mg,0.015mmol)，和三乙胺(30mg,0.3mmol)溶于1,4-二氧六环(1.5mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应24h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)处理，得到目标产物35mg，产率为68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(s,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(d,J＝4.4Hz,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),6.11(s,1H),5.21(d,J＝7.3Hz,1H),5.17(s,1H),3.88(s,3H),2.34(s,3H),1.83(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.8,175.0,161.9,159.2,149.1,131.9,129.9,124.3,123.6,121.8,121.3,117.3,114.4,112.3,99.2,74.2,55.5,21.3,20.7.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C22H21N2O2+[M+H]+345.1593,found 345.1598.
实施例19
将二-(4-甲基-2-吡啶)-甲酮(32mg,0.15mmol)、2-萘基乙炔(45mg,0.3mmol)、醋酸铜(2.7mg,0.015mmol)，和三乙胺(30mg,0.3mmol)溶于1,4-二氧六环(1.5mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应24h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)处理，得到目标产物45mg，产率为82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz, 1H),7.98–7.89(m,2H),7.76–7.65(m,2H),7.65–7.53(m,3H),7.21(dd,J＝6.7,5.3Hz,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),6.14(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.36(t,J＝6.3Hz,1H),5.32(s,1H).；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ200.0,175.2,159.1,149.1,148.3,134.3,132.9,132.1,128.9,128.7,128.5,127.9,127.8,127.1,127.0,124.8,124.2,123.7,121.4,117.2,112.4,100.2,74.3,21.3,20.7.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C25H21N2O+[M+H]+365.1645,found 365.1648.
实施例20
将二-(4-甲基-2-吡啶)-甲酮(32mg,0.15mmol)、环己基乙炔(32mg,0.3mmol)、醋酸铜(2.7mg,0.015mmol)，和三乙胺(30mg,0.3mmol)溶于1,4-二氧六环(1.5mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应1h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)处理，得到目标产物51mg，产率为80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.17(s,1H),6.94(d,J＝4.0Hz,1H),6.64(d,J＝7.0Hz,1H),6.09(s,1H),5.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.93(s,1H),2.65–2.61(m,1H),2.31(s,3H),2.20–1.27(m,10H),1.81(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ200.1,182.3,158.8,148.9,147.6,131.9,123.4,122.5,121.0,118.2,112.9,95.7,73.4,36.4,31.5,30.8,26.1,25.9,25.8,21.3,20.6.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H25N2O+[M+H]+321.1958,found 321.1961.
实施例21
将三氟代-苯乙酮(53mg,0.3mmol)、苯乙炔(61mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应20h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)处理，得到目标产物58mg，产率为70％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58–7.53(m,5H),6.57(dd,J＝7.4,0.7Hz,1H),6.22(dd,J＝9.4,5.7Hz,1H),5.80(d,J＝9.4Hz,1H),5.37(dd,J＝7.2,1.0Hz,1H),5.35(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.6,178.5,131.8,129.3,128.6,127.9,127.4,126.1,122.7(q,JC-F＝288.0Hz,1C),113.3,108.3,101.8,101.8,69.6.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C15H11F3NO+[M+H]+278.0786,found 278.0787.
实施例22
将三氟代-苯乙酮(53mg,0.3mmol)、2-萘基乙炔(91mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应36h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝12：1)处理，得到目标产物56mg，产率为57％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),8.04–7.86(m,3H),7.66–7.58(m,3H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),6.24(dd,J＝9.4,5.7Hz,1H),5.83(d,J＝9.4Hz,1H),5.47(s,1H),5.38(t,J＝6.6Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ194.6,178.6,134.6,132.8,129.3,128.7,128.5,128.3,128.0,127.44,127.40,126.3,125.9,124.0,122.8(q,JC-F＝288.0Hz,1C),113.4,108.3,102.0,69.6(q,JC-F＝28.5Hz,1C).HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H13F3NO+[M+H]+328.0942,found 328.0944.
实施例23
将三氟代-苯乙酮(53mg,0.3mmol)、环己基乙炔(65mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应96h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝12：1)处理，得到目标产物45mg，产率为53％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.54(d,J＝7.3Hz,1H),6.22(dd,J＝9.3,5.6Hz,1H),5.75(d,J＝9.3Hz,1H),5.50(t,J＝6.3Hz,1H),5.04(s,1H),2.52–2.44(m,1H),2.08-1.26(m,10H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ195.0,185.5,127.5,124.2,122.7(q,JC-F＝288.0Hz,1C),117.0,114.1,109.1,97.6,68.3(q,JC-F＝28.5Hz,1C),36.3,31.4,30.3,26.0,25.70,25.67.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C15H17F3NO+[M+H]+284.1257,found 284.1257.
实施例24
将2-吡啶-4-吡啶-甲酮(55mg,0.3mmol)、苯乙炔(61mg,0.6mmol)、醋酸铜(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)。将所得到的混合体系加热到110℃，反应63h后TLC监测反应已经完全。停止反应，过滤，粗产物经硅胶柱层析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)处理，得到目标产物28mg，产率为33％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(s,2H),7.68–7.52(m,5H),7.46(s,2H),6.74(d,J＝7.3Hz,1H),6.31(d,J＝9.2Hz,1H),6.08(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.46–5.33(m,1H),5.22(s,1H).；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝198.83,175.13,149.83,149.19,131.55,129.28,129.00,128.06,124.37,123.78,121.63,109.61,99.71,71.28.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H15N2O+[M+H]+287.1181,found 287.1179.
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。