一种沙库比曲中间体的改进制备方法与流程

背景技术：

沙库比曲，英文通用名：Sacubitril，又名：AHU-377，化学名：4-{[(2S,4R)-1-([1,1’-联二苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，结构如式I所示，是一种中性内肽酶抑制剂。

当沙库比曲或其盐与血管紧张素IIAT1受体拮抗剂，如缬沙坦等，联合给药时，能够同时抑制脑啡肽酶和血管紧张素受体，即能同时作用于肾素-血管紧张素系统并促进脑钠肽循环，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，阻断施加有害影响的受体，促进保护性机制。诺华公司开发的LCZ-696，即沙库比曲钠与缬沙坦二钠组成的如式II所示的共晶，用于治疗慢性心力衰竭或高血压，其效果显著，安全性良好。LCZ-696已在美国获得上市批准，本品为近10年来获批用于慢性心力衰竭的首个新药。

文献US5217996A、CN101516831A、WO2014032627A1等已公开了沙库比曲的多种制备方法，其中如式III所示的(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸为制备沙库比曲的一种重要中间体。

专利CN101516831A公开了式III化合物的制备方法：式IV化合物经过渡金属催化剂和手性配体催化，在10～20bar氢压下，加氢转化为式III化合物与其非对映异构体(式V化合物)比例为89:11～99:1的产物，具体反应条件见下表。

该方法虽然手性选择性较高，但存在手性催化剂不易得、价格昂贵、氢气压力较高等不利于工业化的因素。因此，有必要对沙库比曲重要中间体式III化合物或其类似物的制备方法进一步改进，使其更适合工业化生产。经研究，本发明提供了式III化合物或其类似物的一种改进制备方法，该改进方法原材料易得、反应条件温和、操作简便，产品质量优良，成本较低，更适合工业化大生产。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供沙库比曲重要中间体式III化合物及类似物或其盐的一种改 进制备方法。该改进方法原材料易得、反应条件温和、操作简便，产品质量优良，成本较低，更适合工业化大生产。

本发明的另一目的在于提供一种用该改进方法制得的式III化合物及类似物或其盐制备沙库比曲(式I化合物)或其盐的方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用了下述的技术方案：

根据本发明的目的，本发明提供了一种式VII化合物或其盐的制备方法，该方法包括将式VI化合物或其盐在钯催化剂存在下氢化。

其中，R₁和R₂分别独立的为氢或氨基保护基团。

所述氨基保护基团选自：叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)等，优选叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。

所述式VI或式VII化合物的盐可选自无机盐，如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、镁盐、钙盐、锶盐、钡盐、锌盐、铁盐等；也可选自有机盐，如二甲胺盐，二乙胺盐，二异丙胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，苯胺盐、乙二胺盐、哌嗪盐、氨基丁三醇盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、(S)-(-)-α-苯乙胺盐、(S)-N-苄基-α-苯乙胺盐、(S)-(4-异丙基)-α-苯乙胺盐、(S)-(4-硝基)-α-苯乙胺盐、(S)-(+)-精氨酸盐、(S)-(+)-苯甘氨酸盐、(S)-对羟基-苯甘氨酸盐、(S)-(-)-脯氨酸盐、L-苯丙氨酰胺盐、(R)-(-)-2苯甘氨醇盐、(S)-(-)-3-苯丙氨醇盐等，优选二异丙胺盐、三乙胺盐或(S)-(-)-α-苯乙胺盐。

所述钯催化剂选自钯/炭、钯黑、胶态钯、氧化钯、氢氧化钯、钯/氧化铝、钯/硫酸钡等，优选钯/炭。

上述式VII化合物或其盐的制备方法具体包括：

(1)、将式VI化合物或其盐、钯催化剂和适宜的溶剂混合；

(2)、加氢反应；

(3)、可选的，反应后，除去不溶物，或再除去溶剂，得到式VII化合物或其盐；

(4)、可选的，将步骤(3)所得的式VII化合物或其盐通过重结晶进一步纯化。

上述方法步骤(1)中，所述式VI化合物或其盐可按照专利文献CN101516831A、US5217996A等中公开方法制得。

上述方法步骤(1)中，所述式VI化合物的盐可在该混合过程中加入相应的碱而形成。比如，加入碳酸钠，可形成式VI化合物的钠盐；加入三乙胺，可形成式VI化合物的三乙胺盐；加入(S)-(-)-α-苯乙胺，可形成式VI化合物的(S)-(-)-α-苯乙胺盐；加入(S)-(+)-精氨酸，可形成(S)-(+)-精氨酸盐。相应碱的加入量一般为式VI化合物摩尔量的0.8～1.5倍。

上述方法步骤(1)中，所述适宜的溶剂可选自乙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷等或它们的混合溶剂，其中优选为乙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或甲苯。

上述方法步骤(1)中，所述钯催化剂的用量一般为式VI化合物或其盐质量的1％～50％，优选为式VI化合物或其盐质量的5％～20％。

上述方法步骤(2)中，所述加氢的氢源一般为氢气，氢气压力一般为1～5个大气压，优选为1～3个大气压。

上述方法步骤(2)中，所述加氢反应的温度一般为-10℃～60℃，优选为10℃～40℃。

上述方法步骤(2)中，所述加氢反应的反应时间的确定可采用本领域的常规方法，如用TLC、LCMS或HPLC监测反应进程来确定反应时间。

上述方法步骤(3)中，所述除去不溶物可采用本领域常规操作进行，包括过滤等。

上述方法步骤(3)中，所述除去溶剂可采用本领域常规操作进行，包括常压浓缩、减压浓缩等。

上述方法步骤(4)中，所述重结晶的方法为本技术领域内常规的方法，包括单一溶剂或混合溶剂降温结晶法，不良溶剂结晶法(先用良溶剂溶解，再加不良溶剂析晶)，浓缩出部分溶剂后结晶法等，这些方法可以单独使用也可以组合使用。所述良溶剂包括乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等，所述不良溶剂包括乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正已烷、正庚烷等。在一实施方案中，采用混合溶剂降温结晶法进行重结晶，其中所述混合溶剂选择为酮类溶剂或酯类溶剂与5～8碳烷烃类溶剂组成的混合溶 剂，其中所述酮类溶剂或酯类溶剂与所述5～8碳烷烃类溶剂的体积比一般为1:2～1:5；其中所述酮类溶剂优选为丙酮，所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯，所述5～8碳烷烃类溶剂优选为正庚烷。

在一实施方案中，本发明提供了一种如式III所示的(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸或其盐的制备方法，该方法包括将式IV化合物或其盐在钯催化剂存在下氢化。

该方法具体包括：

(1)、将式IV化合物或其盐、钯/炭催化剂和适宜的溶剂混合。其中所述式IV化合物或其盐可按照专利文献CN101516831A、US5217996A等中公开方法制得；所述式IV化合物的盐优选二异丙胺盐、三乙胺盐或(S)-(-)-α-苯乙胺盐，形成这些盐的方式可在该混合过程中加入二异丙胺、三乙胺或(S)-(-)-α-苯乙胺，加入量一般为式IV化合物摩尔量的0.8～1.5倍；所述钯/炭催化剂优选含钯5～20％的钯/炭，用量优选为式IV化合物或其盐质量的5％～20％；所述适宜的溶剂优选为乙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或甲苯。

(2)、用氢气作为氢源进行加氢反应。其中所述氢气压力优选为1～3个大气压；所述加氢反应的温度优选为10℃～40℃。

(3)、可选的，反应后，过滤除去不溶物，浓缩再除去溶剂，得到式III化合物或其盐。

(4)、可选的，将步骤(3)所得的式III化合物或其盐通过重结晶进一步纯化，其中所述重结晶优选混合溶剂降温结晶法，所述混合溶剂优选用酮类溶剂或酯类溶剂与5～8碳烷烃类溶剂组成的混合溶剂，其中所述酮类溶剂或酯类溶剂与所述5～8碳烷烃类溶剂的体积比为1:2～1:5；其中所述酮类溶剂优选为丙酮，所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯，所述5～8碳烷烃类溶剂优选为正庚烷。

在本实施方案中，当选用丙酮和正庚烷进一步重结晶纯化式III化合物时，得到了一种结晶态的式III化合物。因此，本发明提供了一种式III化合物的晶型，其粉末X-射线衍射图谱(使用CuKα源)的特征为：在2θ值为7.9±0.2°、10.0±0.2°、12.2°±0.2°、15.8°±0.2°、16.9°±0.2°、20.0°±0.2°、24.2°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。为了表述 方便，本发明中将该晶型称为式III化合物“晶型A”。

进一步的，本发明提供的式III化合物晶型A具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。

在本实施方案中，当选用乙酸乙酯和正庚烷进一步重结晶纯化式III化合物时，得到了另一种结晶态的式III化合物，其粉末X-射线衍射图谱(使用CuKα源)的特征为：在2θ值为6.9°±0.2°、8.5±0.2°、10.1±0.2°、10.7°±0.2°、11.5°±0.2°、13.7°±0.2°、16.7°±0.2°、17.9°±0.2°、18.2°±0.2°、20.6°±0.2°、22.0°±0.2°、23.2°±0.2°、27.3°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。为了表述方便，本发明中将该晶型称为式III化合物“晶型B”。

进一步的，本发明提供的式III化合物晶型B具有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。

本发明提供的式III化合物晶型A、晶型B的晶型纯度(即式III化合物晶型A、晶型B的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。该含量可以通过粉末X-射线衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。

在另一实施方案中，本发明提供了一种如式IX所示的(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-氨基-2-甲基戊酸或其盐的制备方法，该方法包括：将式VIII化合物或其盐在钯催化剂存在下氢化。

该方法具体包括：

(1)、将式VIII化合物或其盐、钯/炭催化剂和适宜的溶剂混合。其中所述式VIII化合物或其盐可按照专利文献CN101516831A、US5217996A等中公开方法制得；所述式VIII化合物的盐优选二异丙胺盐、三乙胺盐或(S)-(-)-α-苯乙胺盐，形成这些盐的方式可在该混合过程中加入二异丙胺、三乙胺或(S)-(-)-α-苯乙胺，加入量一般为式VIII化合物摩尔量的0.8～1.5倍；所述钯/炭催化剂优选含钯5～20％的钯/炭，用量优选为式VIII化合物质量的5％～20％；所述适宜的溶剂优选为乙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或甲苯。

(2)、用氢气作为氢源进行加氢反应。其中所述氢气压力优选为1～3个大气压；所述加氢反应的温度优选为10℃～40℃。

(3)、可选的，反应后，过滤除去不溶物，浓缩再除去溶剂，得到式IX化合物或其盐。

(4)、可选的，将步骤(3)所得的式IX化合物或其盐通过重结晶进一步纯化，其中所述重结晶优选混合溶剂降温结晶法，所述混合溶剂优选用酮类溶剂或酯类溶剂与5～8碳烷烃类溶剂组成的混合溶剂，其中所述酮类溶剂或酯类溶剂与所述5～8碳烷烃类溶剂的体积比为1:2～1:5；其中所述酮类溶剂优选为丙酮，所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯，所述5～8碳烷烃类溶剂优选为正庚烷。

上述方法制得的产物(如式VII化合物、式III化合物、式IX化合物或它们的盐等)的光学纯度一般大于85％，若经重结晶等进一步纯化，光学纯度可提高至99.0％或99.5％或99.7％以上。

根据本发明的目的，本发明提供了一种用上述改进方法制得的式VII化合物或其盐制备沙库比曲(式I化合物)或其盐的方法。该方法包括：先将式VII化合物或其盐转化为式X化合物，然后再将式X化合物与丁二酸酐反应得到沙库比曲(式I化合物)或其盐。

式VII中R₁和R₂的定义同上。

式X中HA为酸，可选自：氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、苯甲酸、丁二酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、草酸等，其中优选氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸或甲磺酸。

所述将式VII化合物或其盐转化为式X化合物时，如果式VII化合物中R₁或R₂为氨基保护基时，那么该转化过程为脱氨基保护基和乙酯化的过程，可采用本领域常规方法进行，比如在乙醇中，在氯化氢、溴化氢、碘化氢、氯化亚砜、三氯氧磷、三溴氧磷、硫酸、甲磺酸、甲磺酰氯、苯磺酸、苯磺酰氯、对甲苯磺酸、对甲苯磺酰氯、草酰氯等活化试剂或催化剂的存在下反应；如果式VII化合物中R₁和R₂均为氢，那么该转化过程为乙酯化过程，可采用本领常规方法进行，比如与乙醇、原酸三乙酯(如原酸三乙酯，包括原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三乙酯、原丁酸三乙酯、原戊酸三乙酯、原苯甲酸三乙酯等)等乙酯化试剂反应，根据情况，还可在反应中加入氯化氢、溴 化氢、碘化氢、氯化亚砜、三氯氧磷、三溴氧磷、硫酸、甲磺酸、甲磺酰氯、苯磺酸、苯磺酰氯、对甲苯磺酸、对甲苯磺酰氯、草酰氯等活化试剂或催化剂。

所述将式X化合物与丁二酸酐反应得到沙库比曲(式I化合物)或其盐时，一般需加入碱性试剂来中和式X化合物中的酸，所述碱性试剂可选自碳酸钠、碳酸钾、二异丙胺，三乙胺，吡啶等；反应溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、二甲苯等。

根据需要，可将沙库比曲转化成所需的盐。盐的转化可按本领域常规方法进行，比如，将沙库比曲与相应的碱反应生成相应的盐。所述沙库比曲(式I化合物)的盐可选自无机盐，如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、镁盐、钙盐、锶盐、钡盐、锌盐、铁盐等；也可选自有机盐，如二甲胺盐，二乙胺盐，二异丙胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，苯胺盐、乙二胺盐、哌嗪盐、氨基丁三醇盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐等。

在一实施方案中，本发明提供了一种用上述改进方法制得的式III化合物或式IX化合制备沙库比曲(式I化合物)或其盐的方法，

该方法包括：

(a)、将式III化合物或式IX化合物在无水乙醇中，二氯亚砜、三氯氧磷或草酰氯存在下反应。所述无水乙醇相对于式III化合物的体积质量比优选为3～7；所述二氯亚砜、三氯氧磷或草酰氯的用量优选为式III化合物摩尔量的1.0～1.5倍；所述反应的温度优选为60～70℃。

(b)、反应结束后，浓缩得到式XI化合物，或直接在反应液中加不良溶剂析出式XI化合物，或浓缩后加不良溶剂析出式XI化合物，或浓缩后加不良溶剂继续浓缩带出反应体系中残余的二氯亚砜、三氯氧磷或草酰氯后得到式XI化合物。所述不良溶剂优选正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷等。

(c)、可选的，将式XI化合物经重结晶进一步纯化。所述重结晶的方式优选混合溶剂降温结晶法，所述混合溶剂优选用酮类溶剂与5～8碳烷烃类溶剂组成的混合溶剂，其中所述酮类溶剂与所述5～8碳烷烃类溶剂的体积比为1:1～1:3；其中所述酮类溶剂优选 为丙酮，所述5～8碳烷烃类溶剂优选为正庚烷。可选的，可进一步将纯化后所得的式XI化合物进行干燥。

(d)、在碱性试剂存在下，将式XI化合物与丁二酸酐反应。所述碱性试剂优选三乙胺或吡啶，其用量优选为式XI化合物摩尔量的1.0～1.5倍；所述丁二酸酐的用量优选为1.2～1.5倍；所所述反应的温度优选为0～10℃；所述反应的溶剂优选二氯甲烷或甲苯。

(e)、反应结束后，分离得到沙库比曲(I)，根据需要，可将所得的沙库比曲进一步纯化或转化成所需的盐。所述分离得到沙库比曲(I)可采用本领域常规后处理进行，比如，反应结束后，酸水溶液或水溶液洗涤反应液除去其中的碱性试剂和未反应完的丁二酸酐，浓缩有机相得沙库比曲(I)；所述可进一步纯化可采用本领域常规的纯化方法进行，如重结晶等。其中所述重结晶优选混合溶剂降温结晶法，所述混合溶剂优选用苯类溶剂与5～8碳烷烃类溶剂组成的混合溶剂，其中所述苯类溶剂与所述5～8碳烷烃类溶剂的体积比为8:1～3；1；其中所述苯类溶剂优选为甲苯，所述5～8碳烷烃类溶剂优选为正庚烷。

在本实施方案中，当用丙酮和正庚烷进一步重结晶纯化式XI化合物时，得到了一种结晶态的式XI化合物。因此，本发明提供了一种XI化合物的晶型，其粉末X-射线衍射图谱(使用CuKα源)的特征为：在2θ值为5.7±0.2°、6.3°±0.2°、7.7°±0.2°、11.3°±0.2°、12.6°±0.2°、16.3°±0.2°、17.2±0.2°、18.5±0.2°、22.4±0.2°、23.0±0.2°、24.2±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。为了表述方便，本发明中将该晶型称为式XI化合物“晶型A”。

进一步的，本发明提供的式XI化合物晶型A具有如图3所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。

本发明提供的式XI化合物晶型A的晶型纯度(即式XI化合物晶型A的质量百分含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。该含量可以通过粉末X-射线衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。

本发明提供的上述式III化合物及其类似物或其盐的改进制备方法，与现有技术相比，在反应条件、产品成本等方面都有改进效果。比如：

总的说来，本发明提供的上述式III化合物及其类似物或其盐的改进制备方法原材料易得、反应条件温和、操作简便，产品质量优良，成本较低，更适合工业化大生产。

附图说明

图1为式III化合物晶型A的晶体粉末X-射线衍射图谱。

图2为式III化合物晶型B的晶体粉末X-射线衍射图谱。

图3为式XI化合物晶型A的晶体粉末X-射线衍射图谱。

具体实施方式

以下结合实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

以下实施例中X-射线粉末衍射是由荷兰帕纳科XPERT-3型X-射线粉末衍射仪测定的。将约10毫克样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，以下述参数进行XRPD测试。扫描范围步长为0.0263°，连续扫描。测试光源为铜靶Kα(Cu-Kα)辐射(波长为)，电压和电流分别为40kV和40mA。

实施例1(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(III)的制备

在35～40℃下，将(E)-(R)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(IV)50.0g(0.131mmol，1eq)、10％钯/碳2.5g与四氢呋喃500ml在氢化反应器中混合。氢气置换后，通入1.5～2个大气压氢气，搅拌反应约3h。过滤，滤液浓缩得到(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(式III化合物)粗品，手性HPLC：85.6％。

将上述(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(式III化合物)粗品中的约20g与丙酮60ml搅拌混合，加热至回流，滴加正庚烷120ml。加毕，自然降至室温，搅拌析晶。抽滤，滤饼在40～45℃下真空干燥，得(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧 基羰基氨基-2-甲基戊酸(式III化合物)，手性HPLC纯度：99.5％。

所测的粉末X-射线衍射图谱见图1，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于1％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：

所得上述晶型命名为式III化合物(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(式III化合物)晶型A。

将上述(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(式III化合物)粗品中的约20g与乙酸乙酸100ml搅拌混合，加热至50～60℃，滴加正庚烷200ml。加毕，自然降至室温，搅拌析晶。抽滤，滤饼在40～45℃下真空干燥，得(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(式III化合物)，手性HPLC纯度：99.7％。

所测的粉末X-射线衍射图谱见图2，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强 度大于1％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度测量值按四舍五入取一位小数)：

所得上述晶型命名为式III化合物(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基 戊酸(式III化合物)晶型B。

实施例2(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸二异丙胺盐(XII)的制备

在30～35℃下，将(E)-(R)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(IV)50.0g(0.131mol，1eq)、二异丙胺14.6g(0.144mol，1.1eq)、10％Pd/C 5.0g与乙醇250ml在氢化反应器中混合。氢气置换后，加入2～2.5个大气压氢气，搅拌反应约3h。过滤，滤液浓缩得到(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸二异丙胺盐(式XII化合物)粗品，手性HPLC：90.8％。

将上述(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸二异丙胺盐(式XII化合物)粗品与丙酮250ml混合，搅拌。加热至回流，滴加正庚烷750ml。加毕，自然降至室温，搅拌析晶。抽滤，滤饼在45～50℃下真空干燥，得到白色(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸二异丙胺盐(式XII化合物)，手性HPLC纯度：99.7％。

实施例3(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(S)-(-)-α-苯乙胺盐(XIII)的制备

在25～30℃，将(E)-(R)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(IV)50.00g(0.131mol，1eq)、(S)-(-)-α-苯乙胺12.7g(0.105mmol，0.8eq)、5％Pd/C 10.0g与甲基四氢呋喃600ml在氢化反应器中混合搅拌。氢气置换后，加入2.5～3个大气压氢气，搅拌反应约3h。过滤，滤液浓缩得到(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2- 甲基戊酸(S)-(-)-α-苯乙胺盐(式XIII化合物)，手性HPLC：99.1％。

实施例4(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸三乙胺盐(XIV)的制备

在10～25℃下，将(E)-(R)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊-2-烯酸(VIII)50.0g(0.131mol，1eq)、三乙胺19.9g(0.197mol，1.5eq)、5％Pd/C 2.5g与甲苯750ml在氢化反应器中混合。氢气置换后，通入1～1.5个大气压氢气，搅拌反应约3h。过滤，滤液浓缩得到(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸三乙胺盐(式XIV化合物)粗品，手性HPLC：88.1％。

将上述(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸三乙胺盐(式XIV化合物)粗品与丙酮150ml搅拌混合，加热至回流，滴加正庚烷600ml。加毕，自然降至室温，搅拌析晶。抽滤，滤饼在40～45℃下真空干燥，得(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸三乙胺盐(式XIV化合物)，手性HPLC纯度：99.6％。

实施例5(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(XI)的制备

将(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(III)10.0g(26.1mmol，1eq)与乙醇30ml混合搅拌。加热至60～65℃，滴加SOCl₂4.0g(26.1mmol，1.0eq)。加毕，在此温度下搅拌反应约1h。浓缩反应液，然后再加入正庚烷160ml，减压浓缩；将浓缩物在约45℃下溶于丙酮50ml，滴加正庚烷50ml。加毕，自然降至室温，搅拌析晶。抽滤，滤饼在40～45℃下真空干燥，得到白色(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(式XI化合物)。HPLC纯度：99.89％，其中杂质式IX化合物为0.02％。

所测的粉末X-射线衍射图谱见图2，其测量值如下(取2θ角4°-40°范围内相对强度大于1％的衍射峰对应的测量值，2θ和d的测量值按四舍五入取三位小数，相对强度 测量值按四舍五入取一位小数)：

所得上述晶型命名为(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(式XI化合物)晶型A。

实施例6(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(XI)的制备

将(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸(IX)10.0g(35.3mmol，1eq)与乙醇70ml混合搅拌。加热至65～70℃，滴加SOCl₂6.3g(52.9mmol，1.5eq)。加毕，在此温度下搅拌反应约1h。浓缩反应液，将浓缩物在约45℃下溶于丙酮50ml，滴加正庚烷150ml。加毕，自然降至室温，搅拌析晶。抽滤，滤饼在40～45℃下真空干燥，得到白色(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(式XI化合物)。

实施例7沙库比曲(I)的制备

将(2R,4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(XI)5.0g(14.4mmol,1eq)、丁二酸酐2.0g(20.10mmol,1.4eq)与甲苯50ml混合搅拌。降温至2～8℃，滴加三乙胺1.75g(17.24mmol，1.2eq)。加毕，升温至20～30℃，继续搅拌约2h。在反应液中加入0.5mol/L稀盐酸25ml，搅拌，静置，分液；分得的有机相经水洗涤中性、减压浓缩得沙库比曲(I)。

将所得的沙库比曲(I)在30～50℃下溶于甲苯25ml，然加滴加正庚烷5ml。加毕，自然降至室温，搅拌析晶。抽滤，滤饼在30～35℃下真空干燥，得沙库比曲(I)，光学HPLC纯度：99.9％，化学HPLC纯度；99.8％。

本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。