本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氢溴酸依立曲坦合成方法。
背景技术：
氢溴酸依立曲坦(EletriptanHydrobromide，商品名：Relpax)，其化学名为(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚氢溴酸盐，分子式为C22H26N2O2S*HBr，α晶型氢溴酸依立曲坦已作为治疗偏头痛的药物上市。结构式如下：。作为第二代曲坦类药物，依立曲坦选择性地激动5HT1B/1D受体，引起颅内血管收缩，有效治疗偏头痛，和其它曲坦类药物相比，依立曲坦具有以下特点：依立曲坦有效率达84%，24小时缓解率高于其他曲坦类。副作用发生率比舒马曲坦略高，但均较轻，无严重副反应。美国纽约头痛研究所的研究人员检查了在女性月经期和泌乳期依立曲坦的药物代谢动力学。结果发现，月经周期没有显著改变药物的效力。在哺乳期，乳汁中的药物非常少，只占母亲服用80mg的0.02%。而且乳母对依立曲坦耐受性很好，未出现血压、脉搏或心电图的异常，也没发生严重副反应。对使用避孕药或激素替代治疗的女性，该药也耐受很好。美国专利US5545644公开了依立曲坦制备方法，合成路线如下：；美国专利US5545644，US5607951中依立曲坦合成都是以(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚作为关键中间体，与苯基乙烯基砜在乙腈中在三(邻甲基苯基)磷和三乙胺存在的条件下，用乙酸钯(Ⅱ)催化缩合得到(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚，再氢还原得到(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚（依立曲坦），该过程具在以下不足：1）(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚易发生聚合反应生成二聚体，从而影响最终产品纯度和收率；2）反应步骤长，从关键中间体(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚共有三步反应，操作复杂，收率较低；3）氢化反应中要用到氢气，氢气是易燃易爆气体，给合成工艺带来安全隐患。为了减少二聚体的产生，美国专利US5607951和国际专利WO0250063公开了依立曲坦的改良制备方法，该方法先将吲哚环上的氮原子进行乙酰化保护，再与苯基乙烯基砜进行缩合反应，氢化还原后再水解脱保护得依立曲坦，这样避免了二聚体产生，但也延长了反应步聚，降低了收率，提高了成本；合成过程仍存在氢化还原过程，存在安全隐患，不利于工业化生产。改良后的合成路线如下：。为更好的满足全球制药需要，开发安全稳定、低成本、选择性好的方法具有较高的商业实用价值。因此有必要寻求安全、操作简便、工艺稳定、成本低、选择性好和收率高的依立曲坦制备方法，以克服现有技术上的缺陷。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种依立曲坦合成方法，该方法操作简单、安全稳定、成本低且收率较高，适合工业化生产。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种氢溴酸依立曲坦合成方法，其包括以下步骤：a）在有机溶剂一中，(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚与金属反应形成金属络合物；b）金属络合物在有机溶剂一中与硼试剂反应形成芳基硼烷或芳基硼酸酯，然后酸催化水解得到芳基硼酸；芳基硼酸再与2-氯乙基苯基砜在有机溶剂二、主催化剂、助催化剂及碱作用下偶联并水解成依立曲坦；或者金属络合物直接与2-氯乙基苯基砜在有机溶剂三、主催化剂、助催化剂及碱作用下偶联并水解成依立曲坦；c）依立曲坦在有机溶剂四中与氢溴酸成盐得到氢溴酸依立曲坦。本发明合成路线如下所示：，或。具体的，步骤a）中，所用的金属为镁、锌或锂，金属用量为(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚摩尔量的1－1.2倍；最佳为1.08倍；所用的有机溶液一为四氢呋喃、二氧六环或1,2-二甲氧基乙烷，有机溶剂一与(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚的体积质量比为3－10ml/g，最佳为6ml/g；反应温度为室温至回流温度，格氏化反应过程用碘引发。具体的，在步骤b）合成芳基硼酸过程中，所用硼试剂为硼烷或硼酸三丁酯，硼试剂用量为金属络合物摩尔量的1.1－3.0倍；所述硼烷由硼氢化钠与三氟化硼或三氯化硼反应新制而得；反应时间为10－30h；所用的有机溶液一为四氢呋喃、二氧六环或1,2-二甲氧基乙烷，有机溶剂一与金属络合物的体积质量比为3－10ml/g，最佳为6ml/g；酸催化水解具体为：芳基硼烷或芳基硼酸酯在pH为0－3的稀盐酸中水解，水解温度为0－10℃，水解时间为0.5－2小时。具体的，在步骤b）芳基硼酸或金属络合物与2-氯乙基苯基砜偶联并水解成依立曲坦过程中，2-氯乙基苯基砜用量为芳基硼酸或金属络合物摩尔量的1.2－2.5倍，最佳为1.5倍；所用的主催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)或双（三苯基膦）氯化镍等钯或镍的配合物，主催化剂用量为芳基硼酸或金属络合物摩尔量的0.01－0.1倍，最佳为0.02倍；所用的助催化剂为三苯基膦和氟化四丁基胺，其中，三苯基膦用量为芳基硼酸或金属络合物摩尔量的0.02－0.2倍，最佳...