发明背景
麦草畏是通常用于处理例如玉米、小麦或草地的选择性除草剂。它在它们发芽之前和之后杀死阔叶杂草。俗名麦草畏是指化合物3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸。预期对于麦草畏的全球需求将显著增加。
麦草畏通常以工业规模使用Kolbe-Schmitt条件下的羧化、甲基化和随后的皂化/酸化由2,5-二氯苯酚生产。2,5-二氯苯酚又可由1,4-二氯苯或1,2,4-三氯苯得到。借助1,2,4-三氯苯的合成路线遭受该化合物的有限可得到性以及几种在2,5-二氯苯酚合成中形成的副产物的形成。借助1,4-二氯苯的合成路线包括硝化、至2,5-二氯苯胺的还原、重氮化和随后的重氮盐至2,5-二氯苯酚的转化。然而，由于重氮盐的反应性，在稍后步骤中也形成几种副产物，使得其收率不希望地低。此外，在该步骤中以工业规模产生大量废料。
用于由2,5-二卤代苯胺得到2,5-二卤代苯酚如2,5-二氯苯酚的现有技术方法通常通过在酸的水溶液中加热重氮盐而分批进行。示例性反应条件例如描述于DE 25 09 407中。在常规方法中，通常不将重氮盐加热到高于140℃的温度。得到的收率为约70％。
据此，在本领域中存在对用于得到2,5-二卤素取代的苯酚如2,5-二氯苯酚的改善方法的需要。特别地，在本领域存在对以更好收率提供2,5-二卤素取代的苯酚的方法的特别需要。此外，存在对这种提供提高收率的可以工业规模有利地进行的方法的需要。此外，该方法应优选允许减少废料和/或再循环施用的材料。
本发明的目的是满足上述需要。特别地，本发明的一个目的是提供用于得到2,5-二卤素取代的苯酚如2,5-二氯苯酚的改善方法。本发明方法可以工业规模进行。此外，在一个优选实施方案中，本发明方法产生较少废料，并允许再循环至少部分包含于该方法中的化学品或材料。在一个特别优选的实施方案中，本发明的目的是提供用于以良好收率以工业规模提供2,5-二氯苯酚和最终地麦草畏的方法。
发明概述
本发明涉及一种用于使化合物反应的方法，其包括在约140℃至约250℃的温度下在其中无机酸水溶液具有至少约60％浓度的无机酸水溶液存在下使式(IV)化合物反应以得到式(V)化合物的步骤，
其中Hal独立地选自Cl或Br，且X-为一价阴离子，
其中Hal如上所定义。
本发明方法可提供增加收率的2,5-二卤代苯酚。本发明的发明人发现通过在强酸性介质中在较高温度下使式(IV)的2,5-二卤代重氮盐水解以得到式(V)的2,5-二卤代苯酚可得到更高的收率。
此外，在一些优选实施方案中，利用水蒸汽蒸馏将得到的式(V)产物从反应体系中连续取出。通过将产物从反应混合物连续取出，形成更少的副产物(例如不可溶性树脂)，并且因此可进一步提高收率。本发明的发明人进一步发现水蒸汽蒸馏可有利地用于将2,5-二卤代苯酚从反应体系中取出。
上述方法中施用的无机酸例如选自H2SO4、HCl、HBr和H3PO4。在一个更优选的实施方案中，无机酸为H2SO4。在这些情况下，例如从反应完成后使酸再循环的角度出发，有利的是先前的重氮化步骤也使用H2SO4作为酸而进行。因此，在一个优选实施方案中，本发明涉及一种如上所定义的方法，其中X-为HSO4-，并且H2SO4在重氮盐水解步骤中用作无机酸。在又一优选实施方案中，重氮盐水解步骤中的H2SO4浓度为至少约65％，更优选至少约70％。在另一优选实施方案中，重氮盐水解步骤中的H2SO4浓度为约60％至约85％，更优选约70％至约75％。最优选重氮盐水解步骤中的H2SO4浓度为约72％。在将重氮盐水解产物从反应混合物中连续取出的情况下，优选H2SO4的浓度大于约70％，例如约72％至约75％。
在再一优选实施方案中，本申请涉及一种如上所定义的方法，其中将H2SO4用作无机酸，并且其中使H2SO4至少部分再循环。该程序容许减少废料并因此为更经济的方法。
如上所述，重氮盐水解步骤在更高的温度下，即在约140℃至约250℃的温度下进行。本发明的发明人发现，当进行该步骤的温度越高(即在约140℃以上)时，特别是当将所得反应产物以合适方式从反应体系中连续取出时，重氮盐水解步骤中得到的收率越好。因此，在一个优选实施方案中，上述方法在至少约150℃，更优选至少约160℃，还更优选约170℃的温度下进行。在另一优选实施方案中，重氮盐水解步骤在约150℃至约190℃，更优选约170℃至约180℃的温度下进行。
根据本发明，式(IV)重氮盐可以任何合适的方式得到。通常式(IV)化合物通过使式(III)化合物重氮化而提供，
其中Hal如上所定义。
在本领域中熟知适合用于由式(III)的2,5-二卤素取代的苯胺得到式(IV)化合物的反应条件。通常使式(III)化合物溶解在包含无机酸如H2SO4或HCl的水性介质中，并且加入重氮化试剂。合适的重氮化试剂包括但不限于碱金属亚硝酸盐如NaNO2、亚硝酸(HNO2)或NOHSO4。在本发明的一个优选实施方案中，使式(III)化合物重氮化以得到式(IV)化合物的步骤在H2SO4中进行。在又一优选实施方案中，在重氮化步骤中作为酸使用的H2SO4具有至少约40％的浓度。
在本发明的一些实施方案中，重氮化在高浓度条件下进行。因此，在优选实施方案中，H2SO4与式(III)化合物的摩尔比为约6:1或更低，优选约5:1或更低，例如使用约4:1至约3:1。
此外，根据本发明使用的优选重氮化试剂为NOHSO4。本发明的发明人发现使用NOHSO4作为重氮化试剂的一个具体优点是提供式(IV)化合物的步骤可连续进行。通常基于式(III)的2,5-二卤代苯胺的摩尔量使用约0.95摩尔当量至约1.2摩尔当量的NOHSO4。在一个优选实施方案中，每1摩尔当量的式(III)的2,5-二卤代苯胺，使用约0.96摩尔当量至约1.0摩尔当量的NOHSO4，更优选约0.98摩尔当量的NOHSO4。NOHSO4可作为水溶液，例如具有约20％至约60％，优选30％至约50％，如35％至45％浓度的水溶液提供。
在另一实施方案中，NOSO4通过将NOx气体供入优选具有至少约60％浓度的硫酸而提供。以该方式，可得到已包含重氮化试剂并且在后续反应步骤中适合作为本发明反应介质的浓硫酸。在一个有利的实施方案中，NOx气体料流取自包含废气的氮氧化物。因此，可用于化学反应设备的NOx废气可适合用于避免产生有害废料。在一个优选实施方案中，该NOx气体为摩尔比为约1:1的NO和NO2的混合物。
用于进行重氮化步骤的温度可广泛变化。例如，该反应可在低温，例如约-5℃或约0℃下，或者在提高的温度，例如高达约80℃下进行。在一个优选实施方案中，使式(III)化合物重氮化以得到式(IV)重氮盐的步骤在约45℃至约65℃，优选约50℃至约60℃的温度下进行。
在一个优选实施方案中，将在本发明方法中产生的式(V)的2,5-二卤代苯酚从反应体系中连续取出。本发明的发明人发现当连续取出得到的式(V)产物时，可显著提高重氮盐水解步骤中得到的收率。本发明的发明人进一步发现，蒸汽蒸馏是用于从反应体系中取出式(V)化合物的合适并有利的方法。以该方式，可连续进行所述方法。另一优点是可再循环用于蒸汽蒸馏的水，使得在所述方法中产生更少的废料。因此，在一个优选实施方案中，本发明提供一种如上所定义的方法，其中将至少部分用于蒸汽蒸馏的水在封闭式水环路中再循环。
本发明优选实施方案中用于得到式(IV)重氮盐的式(III)化合物可以本领域中已知的各方式提供。通常，式(III)化合物通过使式(II)化合物还原而得到
其中Hal如上所定义。示例性反应条件包括例如在提高的温度如约200℃至约300℃下在各金属催化剂如氯化亚铁存在下氢化。
在本发明优选实施方案中使用的式(II)化合物可以本领域中已知的各方式得到。通常，式(II)化合物通过使式(I)化合物硝化而得到
其中Hal如上所定义。该反应通常在浓无机酸如与浓硝酸混合的H2SO4中进行。
在本发明的优选实施方案中，将上述式(V)化合物进一步转化成其他有用的中间体和/或最终产物。在一个优选实施方案中，使式(V)化合物反应以得到式(VI)化合物
其中Hal如上所定义，并且R1为碱金属。
上述由式(V)化合物至式(VI)化合物的反应在本领域中作为“Kolbe-Schmitt反应”已知。在Kolbe-Schmitt条件下的反应可以良好收率以工业规模进行。例如，上述转化为用于由2,5-二氯苯酚得到麦草畏的已知反应顺序的一部分。该步骤通常在碱金属氢氧化物和二氧化碳存在下进行。
在一个其他优选实施方案中，本发明方法进一步包括使式(VI)化合物反应以得到式(VII)醚的步骤
其中R2为-(C1-C4)烷基，R1’为碱金属或-(C1-C4)烷基，并且Hal如上所定义。该反应步骤也在用于得到麦草畏的现有技术反应顺序中进行。由于麦草畏为本发明优选终产物，并且麦草畏包含游离的羧酸基团，因此在这些优选实施方案中，在所述反应中使羧酸基团部分转化成相应的酯并部分呈中和形式保留并不相关。
然而，在本发明优选实施方案中，通过使式(VII)的酯(即其中R1’为-(C1-C4)烷基)在碱性条件下水解而使得到的式(VII)产物转化成相应的经中和的羧酸，并且随后酸化以得到式(VIII)化合物，
其中R2和Hal如上所定义。上述反应步骤可类似于用于以工业规模以良好产率由2,5-二氯苯酚得到麦草畏的现有技术反应顺序进行。
在本发明的尤其优选的实施方案中，Hal为Cl。
R1优选选自Na或K。R1衍生自在Kolbe-Schmitt反应步骤期间使用的碱金属氢氧化物，即氢氧化钠或氢氧化钾。可进一步有利的是在如下文所述的本发明优选实施方案中使一种碱金属用另一碱金属代替。在一个优选实施方案中，在上述Kolbe-Schmitt反应步骤中R1为K，即KOH用于提供式(VI)化合物的步骤中。
在本发明又一优选实施方案中，在R1'在上述式(VII)化合物中不是碱金属的情况下，R1'为乙基或甲基。在这些情况下，R1'与R2相同。根据优选实施方案，R2也选自乙基和甲基。在一个更优选实施方案中，R2为甲基，因此R1'在其不是碱金属的情况下更优选为甲基。在R1'为碱金属的情况下，其可与如上所定义的R1相同，或者优选为不同于R1的碱金属，即可在不同反应步骤中不同。例如R1'可以是Na或可以与R2相同。
在尤其优选的实施方案中，本发明方法用于得到麦草畏。在这些优选实施方案中，式(VIII)化合物为
本发明其他优选实施方案从以下详述和所附权利要求中清晰。
发明详述
在下文中，更详细地描述本发明的示例性实施方案。
在本发明上下文中所用术语“碱金属”是指锂、钠或钾。优选钠和钾。
在本发明上下文中，以百分数给出的溶液或酸，特别是水溶液或酸的浓度是指每质量水溶液的化合物或酸的质量。例如，具有60％浓度的硫酸(H2SO4)水溶液意指通过使60g H2SO4与40g水组合而得到的浓度。
本发明涉及一种用于使式(IV)化合物反应以得到式(V)化合物的方法。
根据本发明，Hal独立地选自Cl和Br。在本发明的优选实施方案中，Hal为Cl。
式(IV)化合物中的一价阴离子X-取决于在用于提供式(IV)重氮盐的前述重氮化步骤中的酸。例如，在将HCl用于前述重氮化步骤中的情况下，所述一价阴离子X-为Cl-。此外，如果H2SO4作为酸用于前述重氮化步骤中，则一价阴离子X-为HSO4-。
用于由式(IV)重氮盐得到式(V)化合物的上述反应在强酸性介质中，即在具有至少约60％浓度的无机酸水溶液中进行。无机酸为强无机酸(mineral acid)。合适的实例包括例如H2SO4、HCl、HBr或H3PO4。
在一个优选实施方案中，无机酸为H2SO4。对应于去质子化的H2SO4的阴离子，即硫酸氢根具有低亲核性。因此，当使用H2SO4作为酸时，可避免与高反应性式(IV)重氮盐的副反应，并且可提高得到式(V)的2,5-二卤代苯酚的收率。当使用H2SO4作为无机酸时，进一步有利的是使用H2SO4进行得到式(IV)重氮盐的前述重氮化步骤。在这些情况下，X-为HSO4-。例如从反应完成后使酸再循环的角度来看，有利的是在用于提供式(IV)化合物的重氮化步骤和使重氮盐水解以提供式(V)化合物的步骤中都使用相同的无机酸。因此，在本发明一个优选实施方案中，在两个步骤中都使用H2SO4。
在用于使式(IV)重氮盐水解以得到式(V)苯酚的现有技术方法中，通常使用稀释的无机酸如稀释的H2SO4。相反，该步骤根据本发明在具有高浓度的无机酸水溶液，即具有至少60％，更优选至少70％浓度的无机酸水溶液如H2SO4中进行。在重氮盐水解步骤中，优选的H2SO4的浓度范围包括约60％至约85％，更优选约70％至约75％。在一个优选实施方案中，重氮盐水解步骤中的H2SO4浓度为约72％。本发明的发明者人发现，在使式(IV)重氮盐水解的步骤中强酸性介质导致更高的收率，特别是如果使得到的式(V)产物从反应体系中连续取出的话。
由式(IV)重氮盐得到式(V)苯酚的上述步骤在约140℃至约250℃的温度下进行。该温度比现有技术中用于使式(IV)重氮盐水解以得到式(V)苯酚的常用温度高。本发明的发明人发现，越高的温度导致越好的收率，特别是当使得到的苯酚从反应体系中连续取出时。因此，在优选实施方案中，该步骤在至少约150℃，更优选至少约160℃，仍更优选约170℃的温度下进行。用于进行重氮盐水解步骤的优选温度范围包括约150℃至约190℃，更优选约170℃至约180℃。
在一个尤其优选的实施方案中，上述反应步骤在浓无机酸的沸点下进行。例如，该反应可在约140℃的反应温度和约60％的H2SO4水溶液浓度至250℃的反应温度和约85％的H2SO4水溶液浓度下在大气压力下进行。在优选实施方案中，该反应在约150℃的反应温度和约65％的H2SO4水溶液浓度至190℃的反应温度和约75％的H2SO4水溶液浓度下在大气压力下进行。更优选地，该反应可在约165℃的反应温度和约70％的H2SO4水溶液浓度至180℃的反应温度和约73％的H2SO4水溶液浓度下在大气压力下进行。在又一优选实施方案中，该反应使用具有约72％浓度的H2SO4水溶液和约175℃的反应温度在大气压力下进行。
如上所述，本发明的优选实施方案是在重氮盐水解步骤中使得到的式(V)苯酚从反应体系中连续取出。此外，优选将蒸汽蒸馏用于将式(V)化合物从反应体系中连续取出。蒸汽蒸馏为本领域已知可以以工业规模进行的分离技术。对于蒸汽蒸馏，使水在提高的温度下汽化，并且将得到的水蒸气(蒸汽)引入反应体系中。该蒸汽优选加热至至少等于反应温度的温度，优选比反应温度更高的温度。在本发明的一个实施方案中，将蒸汽在约140℃或更高，优选约150℃或更高，如约160℃或更高，或约170℃或更高的温度下注入反应体系。在一个优选实施方案中，将蒸汽在约175℃或更高的温度下注入反应体系。
根据本发明的优选实施方案，将蒸汽连续加入反应体系以连续取出得到的式(V)产物。包含连续蒸汽加入的反应可在降低的、提高的或大气压力下进行。在一个实施方案中，该反应在约80kPa至约300kPa，例如约90kPa至约200kPa的压力下进行。在一个优选实施方案中，该反应在大气压力下进行。如在本领域中已知，通常被称为“大气压力”的压力为约101.325kPa。然而，当将改变的，即提高的或降低的压力用于进行反应时，可改变H2SO4的浓度和温度，但是如上文根据优选实施方案所述，仍在体系沸点下进行该方法。本领域技术人员熟知调整H2SO4的浓度、反应温度和压力以达到在其沸点下的体系。下文举例说明示例性实施方案。
例如，该反应使用约75％或更高浓度的H2SO4水溶液，在对应于所用具体体系的沸点的温度，即比相应的在大气压力下190℃的沸点低的温度下，在降低的压力，即低于约100kPa，如约80k Pa的压力下进行。以该方式，可使用有利的高浓度H2SO4，可避免提供高温的努力，并且所述方法仍在沸点下进行以通过蒸汽蒸馏改善取出产物的效率。
作为选择，该反应使用约60％或更高浓度的H2SO4水溶液，在对应于体系沸点的温度，即比相应的大气压力下140℃的沸点更高的温度下，在提高的压力，即高于约100kPa，例如达到约300kPa的压力下进行。以该方式，可使用更高的反应温度以改善反应动力学，同时使用蒸汽蒸馏在体系沸点下可实现有效的产物取出。
在通过反应体系之后，与式(V)化合物混合的蒸汽通过出口离开反应体系。蒸汽与式(V)的2,5-二卤代苯酚的混合物可冷却以得到相分离。例如，可将混合物蒸汽和2,5-二卤代苯酚冷却到约50℃以得到包含液体水相和液体2,5-二卤代苯酚相的两相体系。该液/液两相体系可使用本领域已知的方法，例如在水分离器中容易地分离。作为选择，可将蒸汽和式(V)的2,5-二卤代苯酚的混合物冷却到甚至更低的温度以得到液体水相和包含2,5-二卤代苯酚的固体有机相。包含2,5-二卤代苯酚的固体相和液体水相可使用本领域已知的方法，如过滤或离心而容易地分离，以得到式(V)的粗产物。如果需要，则可将式(V)粗产物例如使用蒸馏进一步纯化。以该方式，可在连续方法中以约85％或更多，优选约95％或更多，例如约98％或更多的收率由式(IV)重氮盐得到2,5-二卤代苯酚。
与式(V)产物分离的液体水相可使用适合用于得到剩余2,5-二卤代苯酚的有机溶剂萃取。作为选择，与固体式(V)产物分离的水相可直接再循环以用于例如在封闭式水环路中的蒸汽蒸馏。根据本发明，优选将分离固体式(V)产物后得到的水相直接用于在蒸汽蒸馏中再循环，使得该方法中产生的废料显著减少。在一个优选实施方案中，用于蒸汽蒸馏的水相可完全(即除了残留在粗产物中的水的量之外)再循环。
根据本发明，用于得到式(IV)重氮盐的方法不受特别限制。在一个实施方案中，通过使式(III)化合物重氮化而提供式(IV)化合物，其中Hal如上所定义。
用于由式(III)的2，5-二卤素取代的苯胺得到式(IV)化合物的反应条件如上所述。此外，该反应步骤在本领域中熟知，并且用于在得到2,5-二卤素取代的苯酚的现有技术反应顺序中。
优选使用用于重氮盐水解步骤中的相同无机酸进行重氮化步骤。在一个实施方案中，使用H2SO4作为无机酸而进行重氮化步骤。在另一实施方案中，将H2SO4用作重氮化步骤和重氮盐水解步骤中的无机酸。
用于提供式(IV)化合物的重氮化步骤可根据本发明分批或连续地进行。在一个优选实施方案中，将式(IV)重氮盐连续供入用于使重氮盐水解以得到式(V)苯酚的反应体系。这可例如通过连续进行重氮化步骤而完成。作为选择，重氮盐可分批制备，并且可供入用于使来自储存器的重氮盐水解的反应体系。
在一个实施方案中，通过将式(III)的2,5-二卤代苯胺和NOHSO4供入包含具有约65％浓度的H2SO4水溶液的反应体系而进行重氮盐的合成。NOSO4可例如通过将NOx气体供入硫酸而得到。式(III)的2,5-二卤代苯胺可在将NOx供入硫酸之前、期间或之后加入。重氮化反应可在例如约50℃至约60℃的温度下进行。将得到的式(IV)产物供入使如上所述用于得到苯酚的重氮盐水解的下游反应体系。当将重氮盐供入下游水解反应体系时，从重氮化反应体系中取出的酸可按需通过将H2SO4加入重氮化反应体系而补充。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及其中在第一步中使式(III)的2,5-二卤代苯胺重氮化以得到供入下游反应体系中的式(IV)重氮盐的方法，其中在第二步中使式(IV)重氮盐水解以得到式(V)的2,5-二卤代苯酚，其中两个步骤都使用H2SO4作为无机酸而进行。在一个优选实施方案中，所述H2SO4至少部分再循环。例如，基于高浓度H2SO4的反应介质可从使重氮盐水解以得到苯酚的反应体系中取出。从反应体系中取出的H2SO4可再循环至重氮化反应步骤或重氮盐水解步骤中。就此而言，待再循环的H2SO4的浓度可按需调节。可例如通过加入水或通过加入浓H2SO4或SO3而调整到所需浓度。此外，可任选纯化待再循环的H2SO4。纯化可例如通过真空蒸馏或用合适的有机溶剂萃取而实现。合适的有机萃取溶剂包括例如醚如叔丁基甲基醚，或卤化溶剂如氯仿或二氯甲烷。在另一实施方案中，将待再循环的H2SO4重新使用而不纯化。
在一个实施方案中，将H2SO4再循环至重氮化步骤中。根据在这方面的一个实施方案，任选将剩余的式(V)的2,5-二卤代苯酚从酸中取出。这可例如通过用如上所述的合适溶剂萃取而实现。通常不需要将式(IV)重氮盐或式(III)的2,5-二卤代苯胺从酸中取出。在另一实施方案中，将酸再循环至重氮化步骤而不纯化。可将酸通过加入水而调整到重氮化步骤中所需的浓度。以该方式，可将H2SO4至少部分再循环，例如可将多于50％，如约60％的H2SO4再循环。
用在本发明的一些实施方案中的用于得到式(III)化合物的方法不受特别限制。式(III)化合物可例如通过将其中Hal如上所定义的式(II)化合物还原而得到。
适合于该步骤的反应条件在上文中说明，并在本领域中已知。事实上，该步骤用于得到2,5-二卤代苯酚的常规反应顺序中。
此外，用在本发明的一些实施方案中的用于得到式(II)化合物的方法不受特别限制。在一些实施方案中，式(II)化合物通过使式(I)化合物硝化而得到，其中Hal如上所定义。
合适的反应条件如上所述并且在本领域中已知。该步骤在本领域中用于得到2，5-二卤代苯酚的常规反应顺序中。
在又一实施方案中，使式(V)化合物转化成有价值的化学产物或中间体。在一个具体实施方案中，使式(V)化合物在Kolbe-Schmitt条件下经受羧化反应，以得到式(VI)化合物，其中Hal如上所定义并且R1为碱金属。
在羧化步骤中，首先使式(V)化合物通过用碱金属氢氧化物R1OH处理而转化成相应的酚盐。R1OH可为氢氧化钠或氢氧化钾，例如氢氧化钾。碱金属氢氧化物可在具有例如50重量％浓度的水溶液中以约化学计量量使用。转化可在合适的有机溶剂如二甲苯中进行。水可利用共沸蒸馏而从体系中取出。
随后，使酚盐与气态CO2在高压下接触。例如二甲苯中的酚盐溶液可无需其他后处理而使用。该反应提供式(VI)羧酸盐，其通常不溶于反应介质如二甲苯中，但可溶于水中，因此可容易地分离。
在又一实施方案中，使式(VI)化合物烷基化以得到式(VII)化合物。
该反应通过使式(VI)化合物与其中Z为卤素如Cl、Br或I且R2如上所定义的式ZR2的烷基卤反应而实现。特别地，Z可为Cl或Br，例如Cl。在一个实施方案中，烷基卤为甲基氯。该反应可在水溶液中进行。在反应期间，可控制pH、温度和压力，使得反应在8-12的pH，约90℃至约100℃的温度和/或约500kPa至约1050kPa的压力下进行。通常使用过量的烷基卤。因此，式(IV)化合物可部分酯化。在该情况下，R1'与R2相同。
此外，如果认为适合增加式(VI)化合物的溶解性，则可使双盐在该反应之前通过用不同于前面反应步骤中所用的碱金属氢氧化物的碱金属氢氧化物处理而转化成相应的混合盐。例如，当氢氧化钾用于Kolbe-Schmitt反应步骤中时，式(VI)化合物可在烷基化步骤之前用氢氧化钠处理以得到混合的钾/钠盐。在这些情况下，R1'可为不同于R1的碱金属。在其他情况下，R1'可与R1相同。
在又一实施方案中，将式(VII)化合物转化成式(VIII)化合物。
在其中式(VII)化合物包含其中R1′与R2相同的酯的情况下，所述酯可使用合适的碱在碱性条件下水解以得到相应的羧酸盐。例如，在此可使用碱金属氢氧化物如NaOH。其中R1'为碱金属的式(VII)化合物可在水解中存在而无损害。因此，得到包含其中R1'为碱金属如钠的式(VII)化合物的组合物。
然后可使式(VII)的碱金属盐使用合适的酸如H2SO4或HCl，例如HCl而在溶液中酸化，以提供式(VIII)化合物。在其中R1'为碱金属的式(VII)化合物在前面反应步骤中得到的情况下，所述组合物可直接经受酸化而无需上述水解。
尽管根据如上所述的实施方案的方法可用于提供各种终产物和中间体，但本发明将通过描述用于起始于1,4-二氯苯而得到麦草畏的反应步骤的顺序而说明。本领域技术人员将理解在该顺序中的特定反应步骤是优选的，而不是必需的，并且将进一步能够使本文描述的方法在所附权利要求书的范围内适用于生产其他化合物和中间体。
在一个尤其优选的实施方案中，本发明提供用于起始于1,4-二氯苯而得到麦草畏或在本文中描述的任何其他合适的中间体的方法。在所述反应顺序的第一步中，使1，4-二氯苯经受如上所述的硝化，以得到2，5-二氯硝基苯。
1，4-二氯苯为在如上所定义的式(I)定义之内的化合物，其中Hal在两种情况下均为Cl。此外，2，5-二氯硝基苯为在上式(II)的定义之内的其相应硝化衍生物。
在本发明最优选反应顺序的又一反应步骤中，使2，5-二氯硝基苯经受如上所述的还原，以得到2，5-二氯苯胺。
2，5-二氯苯胺为本发明式(III)化合物，其中Hal在两种情况下均为Cl。
本发明优选反应顺序包括在重氮化试剂如NOHSO4存在下使2，5-二氯苯胺在H2SO4中重氮化以得到2，5-二氯苯重氮硫酸氢盐的又一步骤。
2，5-二氯苯重氮硫酸氢盐为本发明式(IV)定义之内的化合物，其中Hal在两种情况下均为Cl并且X-为HSO4-。该反应可通常如上所述而进行。
在本发明优选反应顺序的又一反应步骤中，使2，5-二氯苯重氮硫酸氢盐水解，以得到2，5-二氯苯酚。
2，5-二氯苯酚为本发明式(V)化合物，其中Hal在两种情况下均为Cl。如上所述，重氮盐水解步骤在较高温度下，即在约140℃至约250℃的温度下，优选在至少约150℃，更优选至少约160℃，仍更优选至少约170℃，最优选约170℃至约180℃的温度下进行。在又一优选实施方案中，将2，5-二氯苯酚借助蒸汽蒸馏从反应混合物中连续取出。
根据本发明的优选实施方案，使2，5-二氯苯酚如上所述利用KOH和CO2在Kolbe-Schmitt条件下进一步经受羧化，以得到3，6-二氯水杨酸的二钾盐。
3，6-二氯水杨酸的二钾盐为本发明式(VI)化合物，其中Hal在两种情况下均为Cl并且R1为K。
进一步优选的是使3，6-二氯水杨酸的二钾盐利用甲基氯在随后的反应步骤中甲基化。如上所述，该转化可包括使二钾盐转化成混合盐，以改善在水中的溶解性。在一个优选实施方案中，将NaOH用于提供混合盐。据此，3，6-二氯水杨酸二钾盐在转化成混合盐之后的甲基化通常提供3，6-二氯-2-甲氧基苯甲酸的钠和/或钾形式与3，6-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的混合物。
反应中得到的产物为本发明式(VII)化合物，其中Hal在两种情况下均为Cl，R2为甲基，且R1′为K、Na或甲基。
随后优选使上述混合物如上所述通过利用NaOH在混合物中使酯化合物水解以及随后如上所述利用HCl使所得产物酸化而转化成麦草畏。
麦草畏为本发明式(VIII)化合物，其中Hal在两种情况下均为Cl，并且R2为甲基。
上述反应顺序可以良好收率以工业规模进行。反应顺序所需的包括1,4-二氯苯的原料易于以低成本获得。因此，在一个优选实施方案中，本发明提供用于起始于易得的1,4-二氯苯以提高的收率以工业规模生产麦草畏的有利合成路线。
实施例
工作实施例1
2,5-二氯苯胺的重氮化通过在60℃下在30分钟时间内将145.8g 2,5-二氯苯胺(4.67摩尔)加入约739.3g具有62％浓度的H2SO4水溶液中以得到呈悬浮液形式的相应的2,5-二氯苯胺硫酸氢盐而进行。冷却至50℃后，在1小时内加入285.9g 40％亚硝基硫酸(0.9摩尔)。使反应混合物再搅拌1小时。然后，将反应混合物加热至150-155℃，同时将得到的2,5-二氯苯酚利用蒸汽蒸馏连续取出。将水相在水分离器中与馏出物分离，并连续再循环以用于蒸汽蒸馏中。蒸汽蒸馏在不再观察到氮气形成后终止。得到量为127.7g的粗2,5-二氯苯酚。最终收率为81％。
工作实施例2
重氮化利用18.1g(0.112摩尔)2,5-二氯苯胺类似于实施例1而进行。然后，得到2,5-二氯苯酚的水解在回流(145-150℃)下进行，直至不再观察到氮气形成。随后，将得到的2,5-二氯苯酚利用蒸汽蒸馏取出。2,5-二氯苯酚的收率为75％。
工作实施例3
2,5-二氯苯胺的重氮化通过在60℃下将40.5g 2,5-二氯苯胺(0.25摩尔)加入约200g具有60％浓度的H2SO4水溶液中，以得到呈悬浮液形式的相应2,5-二氯苯胺硫酸氢盐而进行。冷却至50℃后，在1小时内加入79.5g40％的亚硝基硫酸(0.25摩尔)。使反应混合物再搅拌1小时。将所得重氮盐用于提供2,5-二氯苯酚而不进一步分离。
将上述得到的混合物在150℃的温度下在2小时内加入约300g具有65％浓度的H2SO4。将所得2,5-二氯苯酚利用蒸汽蒸馏从反应体系中连续取出。在此期间，使粗2,5-二氯苯酚在水分离器中与用于蒸汽蒸馏的水分离。使水再循环以用于蒸汽蒸馏。得到的2,5-二氯苯酚的收率为88％。
工作实施例4
2,5-二氯苯胺的重氮化如实施例1中所述进行，不同的是将81g 2,5-二氯苯胺(0.5摩尔)加入约301g具有65％浓度的H2SO4水溶液中(H2SO4：2,5-二氯苯胺的摩尔比约为4:1)。
将上述混合物在175℃的温度下在4小时的时间内加入约820g具有72％浓度的H2SO4中。同时，蒸汽蒸馏在封闭式水环路中进行。包含2,5-二氯苯酚和水的馏出物在50℃下冷凝，并使得到的水相分离并再循环以用于蒸汽蒸馏。得到的2,5-二氯苯酚的收率为98.8％。
工作实施例5
将NO2和NO(约1:1)的气态混合物供入32.5g 2,5-二氯苯胺在98.9g 98％硫酸的悬浮液中。为了模拟氮氧化物工业废气，NO2和NO的混合物通过在-5℃至0℃下使铜片与60％硝酸反应而制备。在NOx形成之后，将混合物用一些水稀释并加热至回流。形成的油可借助1H-NMR确认为是2,5-二氯苯酚。