胆道癌的检测试剂盒或装置以及检测方法与流程

本发明涉及用于检查受试体有无罹患胆道癌的、包含能够与特定的miRNA特异性结合的核酸的胆道癌的检测用试剂盒或装置、以及包含使用该核酸来测定该miRNA的表达量的胆道癌的检测方法。

背景技术：

胆道是指从肝细胞分泌的胆汁直至流出到十二指肠的总排泄通路，大致分为肝脏内的肝内胆管和肝脏外的肝外胆道系。肝外胆道系大致分为以下三个：将胆汁从肝脏输出直至十二指肠的肝外胆管；暂时保存胆汁并进行浓缩的胆囊；及胆管和主胰腺管向十二指肠内腔开口的部位即十二指肠乳头部或乳头部。

大部分胆道癌是覆盖内腔的胆管上皮细胞发生了癌化，化学疗法、放射线治疗的效果弱，利用早期发现进行手术切除是唯一的根治治疗。然而，初始的胆道癌没有自觉症状，例如癌症进行而胆管闭塞，胆汁逆流至血管而首先发生黄疸、发痒这样的自觉症状，因此通常在进行癌的状态下被发现。此外，对于肝内胆管癌，由于使肝外胆管闭塞的情况少，因此大多数不产生黄疸症状而在无症状的状态下疾病进行。根据国立研究开发法人国立癌症研究中心癌症对策信息中心所公开的2011年的日本国内各部位癌症死亡率的统计，胆道癌的死亡数上升至18,186人，2003～2005年各部位的5年相对生存率男性为22.5％，女性为19.9％，是次于胰腺癌的差。胆道与肝脏、胰腺等重要的脏器密切相关，因此癌症向这些脏器转移而成为使预后恶化的原因。

胆道癌根据发生的部位而大致分为肝外胆管癌、胆囊癌、乳头部癌这3种。进一步肝外胆管癌分为肝脏的入口的肝门部(肝门部胆管癌)、从肝门部直至胆囊的上部(上部胆管癌)、从胆囊直至胰腺的中部(中部胆管癌)以及从胰腺直至十二指肠乳头部的下部(下部胆管癌)这4种，已知越是靠近肝脏的胆管所产生的癌症，手术越困难，预后越差。

基于UICC(Unio Internationalis Contra Cancrum)的肝外胆管癌、胆囊癌和乳头部癌的进行度规定在“胆道癌操作章程第5版”(日本胆道外科研究会编，金原出版株式会社，2003年，p109)，根据淋巴节转移、腹腔外远处其它脏器转移、肉眼的胆管周围进展度等而分类为0期、IA期、IB期、IIA期、IIB期、III期、IVa期、IVb期。基于UICC的肝内胆管癌的进行度规定在“TNM恶性肿瘤的分类第7版日本语版”(UICC日本委员会，TNM委员会译，金原出版株式会社，2012年，p110)，根据淋巴节转移、腹腔外远处其它脏器转移、肉眼的胆管周围进展度等而分类为I期、II期、III期、IVa期、IVb期。

胆道癌的最初的诊断通常使用低侵袭的血液生物化学检查、肿瘤标志物检查和腹部超声波检查(非专利文献1)。在用于检测胆道癌的血液生物化学检查时，使用了例如由于肝功能障碍而上升的碱性磷酸酶、γ-GTP、胆红素等。用于检测胆道癌的肿瘤标志物，已知例如，CEA、CA19-9、DUPAN-2、CA195、CA242、IL-6等。作为这些肿瘤标志物的使用方法，在其血中浓度比预先设定的基准值高或低的情况下怀疑为癌症。例如如非专利文献2所记载的那样，在CEA的基准值被设定为5ng/mL，CA19-9的基准值被设定为37U/mL，显示这些值以上的值的情况下，怀疑为包含胆道癌的癌症。

此外，虽然是研究阶段，但有使用以血液为代表的生物体样品中的蛋白质、基因的表达量来检测胆道癌这样的报告。

专利文献1中记载了使用胆道组织中的蛋白质的表达量来检测胆道癌的方法。

专利文献2中记载了使用从血液中的细胞(单核细胞等)提取的mRNA基因来诊断包含胆道癌的消化道癌的方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2012-237685号公报

专利文献2：日本特开2013-223520号公报

非专利文献

非专利文献1:胆道癌诊疗指导原则制成出版委员会编，“エビデンスに基づいた胆道癌診療ガイドライン(基于证据的胆道癌诊疗指导原则)”，医学图书出版株式会社，2007年，p38-39

非专利文献2:黑川清，临床检查数据手册，2013年，p633，636

技术实现要素：

发明所要解决的课题

本发明的课题在于发现新的胆道癌肿瘤标志物，提供可以使用能够与该标志物特异性结合的核酸而有效地检测胆道癌的方法。如非专利文献1所记载的那样，胆道癌的最初的诊断通常使用低侵袭的血液生物化学检查、肿瘤标志物检查和腹部超声波检查。利用腹部超声波检查进行的胆道癌的肿瘤描出率(通过图像可以发现癌症的概率)为21～90％(非专利文献1)，范围大，特别是在癌症占据部位为下部胆管的情况下，描出率会降低。在血液生物化学检查时，例如胆道癌检测还使用了由于肝功能障碍而上升的碱性磷酸酶、γ-GTP、胆红素等，但这些血液生物化学检查并不能特异性地检测胆道癌。此外，作为胆道癌检测用的肿瘤标志物，已知例如，CEA、CA19-9、DUPAN-2、CA195、CA242、IL-6等。其中，已知CEA在40～70％的胆道癌患者中上升，CA19-9在50～79％的胆道癌患者中上升(非专利文献1)，但对于胆道癌并非特异性的，此外在非专利文献1中记载了难以用于早期诊断。此外，对于DUPAN-2、CA195、CA242、IL-6，在非专利文献1中记载了其临床有用性不清楚。因此，也认为在使用以往的肿瘤标志物的情况下，有误检测为其它癌症、和/或胆道和/或胆道周边脏器的良性肿瘤和/或良性疾病等的可能性。

此外虽然是研究阶段，但使用以血液为代表的生物体样品中的蛋白质、基因的表达量来检测胆道癌这样的报告如下所述，但都未实用化。

专利文献1中记载了使用胆道组织中的蛋白质的表达量来检测胆道癌的方法。然而，在该检测方法中，为了获得检体，需要利用外科手术进行组织切除，该工序给患者带来的肉体的负担重，因此作为检查方法是不优选的。此外专利文献1中，关于该检测方法，没有对于判别胆道癌的具体的准确度、敏感度、特异度等检测性能的记载，缺乏产业的实用性。

专利文献2中记载了使用由血液中的细胞(单核细胞等)提取的mRNA基因来诊断包含胆道癌的消化道癌的方法。然而，该检测方法需要组合使用数十个～数百个的mRNA，在作为实际检查开发的情况下，担心检查费用的增加和判别算法的复杂性。此外，mRNA在血液中易于分解是不稳定的，因此作为检查对象并不优选。

这样，在胆道癌的检测中，现有的肿瘤标志物其性能低，或者对于研究阶段的标志物，性能、检测的方法未具体地示出，因此在利用它们的情况下，有下述可能性：由于将健康体误检测为胆道癌患者而导致实施无益的追加检查、由于看漏胆道癌患者而丧失治疗机会。此外，测定数十个～数百个的基因使检查费用增大，因此难以用于健康诊断那样的大规模的筛选。另外，为了测定肿瘤标志物而采集胆道组织，这给患者带来的侵袭性高，不优选，因此需要下述胆道癌标志物：能够从可以低侵袭地采集的血液中检测，且可以正确地将胆道癌患者判别为胆道癌患者、将健康体判别健康体的准确度高的胆道癌标志物。特别是，胆道癌通过早期发现进行切除成为唯一的根治治疗，因此迫切期望敏感度高的胆道癌标志物。

用于解决课题的方法

本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果从可以低侵袭性地采集的血液中找到了能够用于胆道癌的检测标志物的多个基因，并且发现通过使用能够与其特异性结合的核酸，可以显著地检测胆道癌，由此完成本发明。

＜发明的概要＞

即，本发明具有以下特征。

(1)胆道癌的检测用试剂盒，其包含能够与作为胆道癌标志物的选自miR-125a-3p、miR-6893-5p、miR-204-3p、miR-4476、miR-4294、miR-150-3p、miR-6729-5p、miR-7641、miR-6765-3p、miR-6820-5p、miR-575、miR-6836-3p、miR-1469、miR-663a、miR-6075、miR-4634、miR-423-5p、miR-4454、miR-7109-5p、miR-6789-5p、miR-6877-5p、miR-4792、miR-4530、miR-7975、miR-6724-5p、miR-8073、miR-7977、miR-1231、miR-6799-5p、miR-615-5p、miR-4450、miR-6726-5p、miR-6875-5p、miR-4734、miR-16-5p、miR-602、miR-4651、miR-8069、miR-1238-5p、miR-6880-5p、miR-8072、miR-4723-5p、miR-4732-5p、miR-6125、miR-6090、miR-7114-5p、miR-564、miR-451a、miR-3135b、miR-4497、miR-4665-5p、miR-3622a-5p、miR-6850-5p、miR-6821-5p、miR-5100、miR-6872-3p、miR-4433-3p、miR-1227-5p、miR-3188、miR-7704、miR-3185、miR-1908-3p、miR-6781-5p、miR-6805-5p、miR-8089、miR-665、miR-4486、miR-6722-3p、miR-1260a、miR-4707-5p、miR-6741-5p、miR-1260b、miR-1246、miR-6845-5p、miR-4638-5p、miR-6085、miR-1228-3p、miR-4534、miR-5585-3p、miR-4741、miR-4433b-3p、miR-197-5p、miR-718、miR-4513、miR-4446-3p、miR-619-5p、miR-6816-5p、miR-6778-5p、miR-24-3p、miR-1915-3p、miR-4665-3p、miR-4449、miR-6889-5p、miR-486-3p、miR-7113-3p、miR-642a-3p、miR-7847-3p、miR-6768-5p、miR-1290、miR-7108-5p、miR-92b-5p、miR-663b、miR-3940-5p、miR-4467、miR-6858-5p、miR-4417、miR-3665、miR-4736、miR-4687-3p、miR-1908-5p、miR-5195-3p、miR-4286、miR-3679-3p、miR-6791-5p、miR-1202、miR-3656、miR-4746-3p、miR-3184-5p、miR-3937、miR-6515-3p、miR-6132、miR-187-5p、miR-7111-5p、miR-5787、miR-6779-5p、miR-4516、miR-4649-5p、miR-760、miR-3162-5p、miR-3178、miR-940、miR-4271、miR-6769b-5p、miR-4508、miR-6826-5p、miR-6757-5p、miR-3131和miR-1343-3p中的至少1个以上多核苷酸特异性结合的核酸。

(2)根据(1)所述的试剂盒，其中miR-125a-3p为hsa-miR-125a-3p，miR-6893-5p为hsa-miR-6893-5p，miR-204-3p为hsa-miR-204-3p，miR-4476为hsa-miR-4476，miR-4294为hsa-miR-4294，miR-150-3p为hsa-miR-150-3p，miR-6729-5p为hsa-miR-6729-5p，miR-7641为hsa-miR-7641，miR-6765-3p为hsa-miR-6765-3p，miR-6820-5p为hsa-miR-6820-5p，miR-575为hsa-miR-575，miR-6836-3p为hsa-miR-6836-3p，miR-1469为hsa-miR-1469，miR-663a为hsa-miR-663a，miR-6075为hsa-miR-6075，miR-4634为hsa-miR-4634，miR-423-5p为hsa-miR-423-5p，miR-4454为hsa-miR-4454，miR-7109-5p为hsa-miR-7109-5p，miR-6789-5p为hsa-miR-6789-5p，miR-6877-5p为hsa-miR-6877-5p，miR-4792为hsa-miR-4792，miR-4530为hsa-miR-4530，miR-7975为hsa-miR-7975，miR-6724-5p为hsa-miR-6724-5p，miR-8073为hsa-miR-8073，miR-7977为hsa-miR-7977，miR-1231为hsa-miR-1231，miR-6799-5p为hsa-miR-6799-5p，miR-615-5p为hsa-miR-615-5p，miR-4450为hsa-miR-4450，miR-6726-5p为hsa-miR-6726-5p，miR-6875-5p为hsa-miR-6875-5p，miR-4734为hsa-miR-4734，miR-16-5p为hsa-miR-16-5p，miR-602为hsa-miR-602，miR-4651为hsa-miR-4651，miR-8069为hsa-miR-8069，miR-1238-5p为hsa-miR-1238-5p，miR-6880-5p为hsa-miR-6880-5p，miR-8072为hsa-miR-8072，miR-4723-5p为hsa-miR-4723-5p，miR-4732-5p为hsa-miR-4732-5p，miR-6125为hsa-miR-6125，miR-6090为hsa-miR-6090，miR-7114-5p为hsa-miR-7114-5p，miR-564为hsa-miR-564，miR-451a为hsa-miR-451a，miR-3135b为hsa-miR-3135b，miR-4497为hsa-miR-4497，miR-4665-5p为hsa-miR-4665-5p，miR-3622a-5p为hsa-miR-3622a-5p，miR-6850-5p为hsa-miR-6850-5p，miR-6821-5p为hsa-miR-6821-5p，miR-5100为hsa-miR-5100，miR-6872-3p为hsa-miR-6872-3p，miR-4433-3p为hsa-miR-4433-3p，miR-1227-5p为hsa-miR-1227-5p，miR-3188为hsa-miR-3188，miR-7704为hsa-miR-7704，miR-3185为hsa-miR-3185，miR-1908-3p为hsa-miR-1908-3p，miR-6781-5p为hsa-miR-6781-5p，miR-6805-5p为hsa-miR-6805-5p，miR-8089为hsa-miR-8089，miR-665为hsa-miR-665，miR-4486为hsa-miR-4486，miR-6722-3p为hsa-miR-6722-3p，miR-1260a为hsa-miR-1260a，miR-4707-5p为hsa-miR-4707-5p，miR-6741-5p为hsa-miR-6741-5p，miR-1260b为hsa-miR-1260b，miR-1246为hsa-miR-1246，miR-6845-5p为hsa-miR-6845-5p，miR-4638-5p为hsa-miR-4638-5p，miR-6085为hsa-miR-6085，miR-1228-3p为hsa-miR-1228-3p，miR-4534为hsa-miR-4534，miR-5585-3p为hsa-miR-5585-3p，miR-4741为hsa-miR-4741，miR-4433b-3p为hsa-miR-4433b-3p，miR-197-5p为hsa-miR-197-5p，miR-718为hsa-miR-718，miR-4513为hsa-miR-4513，miR-4446-3p为hsa-miR-4446-3p，miR-619-5p为hsa-miR-619-5p，miR-6816-5p为hsa-miR-6816-5p，miR-6778-5p为hsa-miR-6778-5p，miR-24-3p为hsa-miR-24-3p，miR-1915-3p为hsa-miR-1915-3p，miR-4665-3p为hsa-miR-4665-3p，miR-4449为hsa-miR-4449，miR-6889-5p为hsa-miR-6889-5p，miR-486-3p为hsa-miR-486-3p，miR-7113-3p为hsa-miR-7113-3p，miR-642a-3p为hsa-miR-642a-3p，miR-7847-3p为hsa-miR-7847-3p，miR-6768-5p为hsa-miR-6768-5p，miR-1290为hsa-miR-1290，miR-7108-5p为hsa-miR-7108-5p，miR-92b-5p为hsa-miR-92b-5p，miR-663b为hsa-miR-663b，miR-3940-5p为hsa-miR-3940-5p，miR-4467为hsa-miR-4467，miR-6858-5p为hsa-miR-6858-5p，miR-4417为hsa-miR-4417，miR-3665为hsa-miR-3665，miR-4736为hsa-miR-4736，miR-4687-3p为hsa-miR-4687-3p，miR-1908-5p为hsa-miR-1908-5p，miR-5195-3p为hsa-miR-5195-3p，miR-4286为hsa-miR-4286，miR-3679-3p为hsa-miR-3679-3p，miR-6791-5p为hsa-miR-6791-5p，miR-1202为hsa-miR-1202，miR-3656为hsa-miR-3656，miR-4746-3p为hsa-miR-4746-3p，miR-3184-5p为hsa-miR-3184-5p，miR-3937为hsa-miR-3937，miR-6515-3p为hsa-miR-6515-3p，miR-6132为hsa-miR-6132，miR-187-5p为hsa-miR-187-5p，miR-7111-5p为hsa-miR-7111-5p，miR-5787为hsa-miR-5787，和，miR-6779-5p为hsa-miR-6779-5p，miR-4516为hsa-miR-4516，miR-4649-5p为hsa-miR-4649-5p，miR-760为hsa-miR-760，miR-3162-5p为hsa-miR-3162-5p，miR-3178为hsa-miR-3178，miR-940为hsa-miR-940，miR-4271为hsa-miR-4271，miR-6769b-5p为hsa-miR-6769b-5p，miR-4508为hsa-miR-4508，miR-6826-5p为hsa-miR-6826-5p，miR-6757-5p为hsa-miR-6757-5p，miR-3131为hsa-miR-3131和miR-1343-3p为hsa-miR-1343-3p。

(3)根据(1)或(2)所述的试剂盒，上述核酸为选自下述(a)～(e)所示的多核苷酸中的多核苷酸，

(a)由序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(b)包含序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，

(c)由与序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(d)包含与序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和

(e)与上述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。

(4)根据(1)～(3)的任一项所述的试剂盒，上述试剂盒进一步包含能够与作为其它胆道癌标志物的选自miR-6808-5p、miR-6774-5p、miR-4656、miR-6806-5p、miR-1233-5p、miR-328-5p、miR-4674、miR-2110、miR-6076、miR-3619-3p、miR-92a-2-5p、miR-128-1-5p、miR-638、miR-2861、miR-371a-5p、miR-211-3p、miR-1273g-3p、miR-1203、miR-122-5p、miR-4258、miR-4484、miR-4648和miR-6780b-5p中的至少1个以上多核苷酸特异性结合的核酸。

(5)根据(4)所述的试剂盒，其中miR-6808-5p为hsa-miR-6808-5p，miR-6774-5p为hsa-miR-6774-5p，miR-4656为hsa-miR-4656，miR-6806-5p为hsa-miR-6806-5p，miR-1233-5p为hsa-miR-1233-5p，miR-328-5p为hsa-miR-328-5p，miR-4674为hsa-miR-4674，miR-2110为hsa-miR-2110，miR-6076为hsa-miR-6076，miR-3619-3p为hsa-miR-3619-3p，miR-92a-2-5p为hsa-miR-92a-2-5p，miR-128-1-5p为hsa-miR-128-1-5p，miR-638为hsa-miR-638，miR-2861为hsa-miR-2861，miR-371a-5p为hsa-miR-371a-5p，miR-211-3p为hsa-miR-211-3p，miR-1273g-3p为hsa-miR-1273g-3p，miR-1203为hsa-miR-1203，miR-122-5p为hsa-miR-122-5p，miR-4258为hsa-miR-4258，miR-4484为hsa-miR-4484，miR-4648为hsa-miR-4648和miR-6780b-5p为hsa-miR-6780b-5p。

(6)根据(4)或(5)所述的试剂盒，上述核酸为选自下述(f)～(j)所示的多核苷酸中的多核苷酸，

(f)由序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(g)包含序列号126～148的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，

(h)由与序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(i)包含与序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和

(j)与上述(f)～(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。

(7)根据(1)～(6)的任一项所述的试剂盒，上述试剂盒包含能够与选自(1)或(2)记载的全部胆道癌标志物中的至少2个以上多核苷酸分别特异性结合的至少2个以上核酸。

(8)胆道癌的检测用装置，其包含能够与作为胆道癌标志物的选自miR-125a-3p、miR-6893-5p、miR-204-3p、miR-4476、miR-4294、miR-150-3p、miR-6729-5p、miR-7641、miR-6765-3p、miR-6820-5p、miR-575、miR-6836-3p、miR-1469、miR-663a、miR-6075、miR-4634、miR-423-5p、miR-4454、miR-7109-5p、miR-6789-5p、miR-6877-5p、miR-4792、miR-4530、miR-7975、miR-6724-5p、miR-8073、miR-7977、miR-1231、miR-6799-5p、miR-615-5p、miR-4450、miR-6726-5p、miR-6875-5p、miR-4734、miR-16-5p、miR-602、miR-4651、miR-8069、miR-1238-5p、miR-6880-5p、miR-8072、miR-4723-5p、miR-4732-5p、miR-6125、miR-6090、miR-7114-5p、miR-564、miR-451a、miR-3135b、miR-4497、miR-4665-5p、miR-3622a-5p、miR-6850-5p、miR-6821-5p、miR-5100、miR-6872-3p、miR-4433-3p、miR-1227-5p、miR-3188、miR-7704、miR-3185、miR-1908-3p、miR-6781-5p、miR-6805-5p、miR-8089、miR-665、miR-4486、miR-6722-3p、miR-1260a、miR-4707-5p、miR-6741-5p、miR-1260b、miR-1246、miR-6845-5p、miR-4638-5p、miR-6085、miR-1228-3p、miR-4534、miR-5585-3p、miR-4741、miR-4433b-3p、miR-197-5p、miR-718、miR-4513、miR-4446-3p、miR-619-5p、miR-6816-5p、miR-6778-5p、miR-24-3p、miR-1915-3p、miR-4665-3p、miR-4449、miR-6889-5p、miR-486-3p、miR-7113-3p、miR-642a-3p、miR-7847-3p、miR-6768-5p、miR-1290、miR-7108-5p、miR-92b-5p、miR-663b、miR-3940-5p、miR-4467、miR-6858-5p、miR-4417、miR-3665、miR-4736、miR-4687-3p、miR-1908-5p、miR-5195-3p、miR-4286、miR-3679-3p、miR-6791-5p、miR-1202、miR-3656、miR-4746-3p、miR-3184-5p、miR-3937、miR-6515-3p、miR-6132、miR-187-5p、miR-7111-5p、miR-5787、miR-6779-5p、miR-4516、miR-4649-5p、miR-760、miR-3162-5p、miR-3178、miR-940、miR-4271、miR-6769b-5p、miR-4508、miR-6826-5p、miR-6757-5p、miR-3131和miR-1343-3p中的至少1个以上多核苷酸特异性结合的核酸。

(9)根据(8)所述的装置，其中miR-125a-3p为hsa-miR-125a-3p，miR-6893-5p为hsa-miR-6893-5p，miR-204-3p为hsa-miR-204-3p，miR-4476为hsa-miR-4476，miR-4294为hsa-miR-4294，miR-150-3p为hsa-miR-150-3p，miR-6729-5p为hsa-miR-6729-5p，miR-7641为hsa-miR-7641，miR-6765-3p为hsa-miR-6765-3p，miR-6820-5p为hsa-miR-6820-5p，miR-575为hsa-miR-575，miR-6836-3p为hsa-miR-6836-3p，miR-1469为hsa-miR-1469，miR-663a为hsa-miR-663a，miR-6075为hsa-miR-6075，miR-4634为hsa-miR-4634，miR-423-5p为hsa-miR-423-5p，miR-4454为hsa-miR-4454，miR-7109-5p为hsa-miR-7109-5p，miR-6789-5p为hsa-miR-6789-5p，miR-6877-5p为hsa-miR-6877-5p，miR-4792为hsa-miR-4792，miR-4530为hsa-miR-4530，miR-7975为hsa-miR-7975，miR-6724-5p为hsa-miR-6724-5p，miR-8073为hsa-miR-8073，miR-7977为hsa-miR-7977，miR-1231为hsa-miR-1231，miR-6799-5p为hsa-miR-6799-5p，miR-615-5p为hsa-miR-615-5p，miR-4450为hsa-miR-4450，miR-6726-5p为hsa-miR-6726-5p，miR-6875-5p为hsa-miR-6875-5p，miR-4734为hsa-miR-4734，miR-16-5p为hsa-miR-16-5p，miR-602为hsa-miR-602，miR-4651为hsa-miR-4651，miR-8069为hsa-miR-8069，miR-1238-5p为hsa-miR-1238-5p，miR-6880-5p为hsa-miR-6880-5p，miR-8072为hsa-miR-8072，miR-4723-5p为hsa-miR-4723-5p，miR-4732-5p为hsa-miR-4732-5p，miR-6125为hsa-miR-6125，miR-6090为hsa-miR-6090，miR-7114-5p为hsa-miR-7114-5p，miR-564为hsa-miR-564，miR-451a为hsa-miR-451a，miR-3135b为hsa-miR-3135b，miR-4497为hsa-miR-4497，miR-4665-5p为hsa-miR-4665-5p，miR-3622a-5p为hsa-miR-3622a-5p，miR-6850-5p为hsa-miR-6850-5p，miR-6821-5p为hsa-miR-6821-5p，miR-5100为hsa-miR-5100，miR-6872-3p为hsa-miR-6872-3p，miR-4433-3p为hsa-miR-4433-3p，miR-1227-5p为hsa-miR-1227-5p，miR-3188为hsa-miR-3188，miR-7704为hsa-miR-7704，miR-3185为hsa-miR-3185，miR-1908-3p为hsa-miR-1908-3p，miR-6781-5p为hsa-miR-6781-5p，miR-6805-5p为hsa-miR-6805-5p，miR-8089为hsa-miR-8089，miR-665为hsa-miR-665，miR-4486为hsa-miR-4486，miR-6722-3p为hsa-miR-6722-3p，miR-1260a为hsa-miR-1260a，miR-4707-5p为hsa-miR-4707-5p，miR-6741-5p为hsa-miR-6741-5p，miR-1260b为hsa-miR-1260b，miR-1246为hsa-miR-1246，miR-6845-5p为hsa-miR-6845-5p，miR-4638-5p为hsa-miR-4638-5p，miR-6085为hsa-miR-6085，miR-1228-3p为hsa-miR-1228-3p，miR-4534为hsa-miR-4534，miR-5585-3p为hsa-miR-5585-3p，miR-4741为hsa-miR-4741，miR-4433b-3p为hsa-miR-4433b-3p，miR-197-5p为hsa-miR-197-5p，miR-718为hsa-miR-718，miR-4513为hsa-miR-4513，miR-4446-3p为hsa-miR-4446-3p，miR-619-5p为hsa-miR-619-5p，miR-6816-5p为hsa-miR-6816-5p，miR-6778-5p为hsa-miR-6778-5p，miR-24-3p为hsa-miR-24-3p，miR-1915-3p为hsa-miR-1915-3p，miR-4665-3p为hsa-miR-4665-3p，miR-4449为hsa-miR-4449，miR-6889-5p为hsa-miR-6889-5p，miR-486-3p为hsa-miR-486-3p，miR-7113-3p为hsa-miR-7113-3p，miR-642a-3p为hsa-miR-642a-3p，miR-7847-3p为hsa-miR-7847-3p，miR-6768-5p为hsa-miR-6768-5p，miR-1290为hsa-miR-1290，miR-7108-5p为hsa-miR-7108-5p，miR-92b-5p为hsa-miR-92b-5p，miR-663b为hsa-miR-663b，miR-3940-5p为hsa-miR-3940-5p，miR-4467为hsa-miR-4467，miR-6858-5p为hsa-miR-6858-5p，miR-4417为hsa-miR-4417，miR-3665为hsa-miR-3665，miR-4736为hsa-miR-4736，miR-4687-3p为hsa-miR-4687-3p，miR-1908-5p为hsa-miR-1908-5p，miR-5195-3p为hsa-miR-5195-3p，miR-4286为hsa-miR-4286，miR-3679-3p为hsa-miR-3679-3p，miR-6791-5p为hsa-miR-6791-5p，miR-1202为hsa-miR-1202，miR-3656为hsa-miR-3656，miR-4746-3p为hsa-miR-4746-3p，miR-3184-5p为hsa-miR-3184-5p，miR-3937为hsa-miR-3937，miR-6515-3p为hsa-miR-6515-3p，miR-6132为hsa-miR-6132，miR-187-5p为hsa-miR-187-5p，miR-7111-5p为hsa-miR-7111-5p，miR-5787为hsa-miR-5787，和，miR-6779-5p为hsa-miR-6779-5p，miR-4516为hsa-miR-4516，miR-4649-5p为hsa-miR-4649-5p，miR-760为hsa-miR-760，miR-3162-5p为hsa-miR-3162-5p，miR-3178为hsa-miR-3178，miR-940为hsa-miR-940，miR-4271为hsa-miR-4271，miR-6769b-5p为hsa-miR-6769b-5p，miR-4508为hsa-miR-4508，miR-6826-5p为hsa-miR-6826-5p，miR-6757-5p为hsa-miR-6757-5p，miR-3131为hsa-miR-3131和miR-1343-3p为hsa-miR-1343-3p。

(10)根据(8)或(9)所述的装置，上述核酸为选自下述(a)～(e)所示的多核苷酸中的多核苷酸，

(a)由序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(b)包含序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，

(c)由与序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(d)包含与序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和

(e)与上述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。

(11)根据(8)～(10)的任一项所述的装置，上述装置进一步包含能够与作为其它胆道癌标志物的选自miR-6808-5p、miR-6774-5p、miR-4656、miR-6806-5p、miR-1233-5p、miR-328-5p、miR-4674、miR-2110、miR-6076、miR-3619-3p、miR-92a-2-5p、miR-128-1-5p、miR-638、miR-2861、miR-371a-5p、miR-211-3p、miR-1273g-3p、miR-1203、miR-122-5p、miR-4258、miR-4484、miR-4648和miR-6780b-5p中的至少1个以上多核苷酸特异性结合的核酸。

(12)根据(11)所述的装置，其中miR-6808-5p为hsa-miR-6808-5p，miR-6774-5p为hsa-miR-6774-5p，miR-4656为hsa-miR-4656，miR-6806-5p为hsa-miR-6806-5p，miR-1233-5p为hsa-miR-1233-5p，miR-328-5p为hsa-miR-328-5p，miR-4674为hsa-miR-4674，miR-2110为hsa-miR-2110，miR-6076为hsa-miR-6076，miR-3619-3p为hsa-miR-3619-3p，miR-92a-2-5p为hsa-miR-92a-2-5p，miR-128-1-5p为hsa-miR-128-1-5p，miR-638为hsa-miR-638，miR-2861为hsa-miR-2861，miR-371a-5p为hsa-miR-371a-5p，miR-211-3p为hsa-miR-211-3p，miR-1273g-3p为hsa-miR-1273g-3p，miR-1203为hsa-miR-1203，miR-122-5p为hsa-miR-122-5p，miR-4258为hsa-miR-4258，miR-4484为hsa-miR-4484，miR-4648为hsa-miR-4648和miR-6780b-5p为hsa-miR-6780b-5p。

(13)根据(11)或(12)所述的装置，上述核酸为选自下述(f)～(j)所示的多核苷酸中的多核苷酸，

(f)由序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(g)包含序列号126～148的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，

(h)由与序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(i)包含与序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和

(j)与上述(f)～(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。

(14)根据(8)～(13)的任一项所述的装置，上述装置是用于通过杂交技术进行测定的装置。

(15)根据(14)所述的装置，上述杂交技术为核酸阵列技术。

(16)根据(8)～(15)的任一项所述的装置，上述装置包含能够与选自(8)或(9)记载的全部胆道癌标志物中的至少2个以上多核苷酸分别特异性结合的至少2个以上核酸。

(17)胆道癌的检测方法，其包括：使用(1)～(7)的任一项所述的试剂盒或(8)～(16)的任一项所述的装置，测定受试体的检体中的靶核酸的表达量，使用该测得的表达量和同样地测得的健康体的对照表达量对受试体罹患胆道癌或未罹患胆道癌进行体外评价。

(18)根据(17)所述的方法，上述受试体为人。

(19)根据(17)或(18)所述的方法，上述检体为血液、血清或血浆。

＜用语的定义＞

本说明书中所使用的用语具有以下定义。

在本说明书中“胆道癌”，是指胆道中形成的全部恶性肿瘤。具体而言，包含肝外胆管癌、胆囊癌、乳头部癌、十二指肠乳头部癌和肝内胆管癌等。

在本说明书中“胆道和/或胆道周边脏器的良性肿瘤和/或良性疾病”，是指与胆道、肝脏、胰腺相关的非恶性肿瘤的疾病。

核苷酸、多核苷酸、DNA、RNA等缩写的表示，按照“塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作成のためのガイドライン(制作包含碱基序列或氨基酸序列的说明书等的指导原则)”(日本特许厅编)和本技术领域中的惯用。

本说明书中“多核苷酸”，对包含RNA、DNA和RNA/DNA(嵌合体)的任一者的核酸使用。另外，上述DNA中包含cDNA、基因组DNA、和合成DNA的任一种。此外，上述RNA中包含总RNA、mRNA、rRNA、miRNA、siRNA、snoRNA、snRNA、非编码(non-coding)RNA和合成RNA的任一种。本说明书中“合成DNA”和“合成RNA”是指基于规定的碱基序列(可以为天然型序列或非天然型序列的任一种)，使用例如自动核酸合成仪，人工地制作的DNA和RNA。本说明书中“非天然型序列”意图以广义的含义使用，包含与天然型序列不同的、例如包含1个以上核苷酸的替换、缺失、插入和/或添加的序列(即，突变序列)，包含1个以上修饰核苷酸的序列(即，修饰序列)等。此外，本说明书中，多核苷酸与核酸互换地使用。

本说明书中“片段”，是具有多核苷酸的连续的一部分的碱基序列的多核苷酸，期望具有15个碱基以上，优选为17个碱基以上，更优选为19个碱基以上的长度。

本说明书中“基因”，意图不仅包含RNA和双链DNA，而且包含构成它们的正链(或有义链)或互补链(或反义链)等各单链DNA而使用。此外对其长度不特别限制。

因此，本说明书中“基因”，只要没有特别说明，包含：包含人基因组DNA的双链DNA、包含cDNA的单链DNA(正链)、具有与该正链互补的序列的单链DNA(互补链)、微小RNA(miRNA)、和它们的片段、以及转录产物的任一种。此外，该“基因”不仅是特定的碱基序列(或序列号)所示的“基因”，而且包含与由它们编码的RNA生物学功能同等的RNA，例如编码同族体(即，同源物或直向同源物(ortholog))、基因多态性等的突变体、以及衍生物的“核酸”。作为这样的编码同族体、突变体或衍生物的“核酸”，具体而言，可举出具有在后面记载的严格条件下，与序列号1～509的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列的互补序列杂交的碱基序列的“核酸”。另外，“基因”不考虑功能区的差别，可以包含例如表达控制区、编码区、外显子或内含子。此外，“基因”可以包含于细胞，可以释放到细胞外而单独地存在，此外也可以处于内包于被称为外来体的小泡的状态。

本说明书中“外来体”(别称“Exosome”)，是被由细胞分泌的脂双层包围的小泡。外来体来源于多泡内体，释放到细胞外环境时有时在内部包含RNA、DNA等“基因”、蛋白质等生物体物质。已知外来体包含于血液、血清、血浆、血清、淋巴液等体液。

本说明书中“转录产物”，是指将基因的DNA序列作为模板而合成的RNA。RNA聚合酶与位于基因上游的被称为启动子的部位结合，以与DNA的碱基序列互补地使核糖核苷酸结合于3’末端下去的形式合成RNA。该RNA不仅包含基因本身，而且包含以表达控制区、编码区、外显子或内含子为代表的从转录起始点到多聚A序列的末端的全序列。

此外，本说明书中“微小RNA(miRNA)”只要没有特别说明，则意图作为发夹样结构的RNA前体被转录，被具有RNase III切割活性的dsRNA切割酶切割，被称为RISC的蛋白质复合体包入，参与mRNA的翻译抑制的15～25个碱基的非编码RNA来使用。此外，本说明书中使用的“miRNA”不仅包含特定的碱基序列(或序列号)所示的“miRNA”，而且包含该“miRNA”的前体(pre-miRNA、pri-miRNA)、以及与它们生物学功能同等的miRNA，例如同族体(即，同源物或直向同源物)、基因多态性等的突变体、和衍生物。作为这样的前体、同族体、突变体或衍生物，具体而言，可举出能够通过miRBase版本20(http：//www.mirbase.org/)来鉴定，具有在后面记载的严格条件下与序列号1～509的任一项所示的任一特定碱基序列的互补序列杂交的碱基序列的“miRNA”。此外，本说明书中使用的“miRNA”可以为miR基因的基因产物，这样的基因产物包含成熟miRNA(例如，上述那样的参与mRNA的翻译抑制的15～25个碱基、或19～25个碱基的非编码RNA)或miRNA前体(例如，上述那样的pre-miRNA或pri-miRNA)。

本说明书中“探针”，包含用于特异性地检测通过基因表达而产生的RNA或来源于该RNA的多核苷酸的多核苷酸和/或与其互补的多核苷酸。

本说明书中“引物”，包含特异性地判别、扩增通过基因表达而产生的RNA或来源于该RNA的多核苷酸的多核苷酸和/或与其互补的多核苷酸。

这里互补的多核苷酸(互补链、负链)，是指对由通过序列号1～509的任一项定义的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸的全长序列、或其部分序列(这里为了方便，将其称为正链)，基于A:T(U)、G:C这样的碱基对关系而处于碱基上互补的关系的多核苷酸。然而，这样的互补链不限于与成为对象的正链的碱基序列完全形成互补序列的情况，还可以具有与成为对象的正链在严格条件下能杂交的程度的互补关系。

本说明书中“严格条件”，是指核酸探针以与针对其它序列相比更大的程度(例如背景测定值的平均+背景测定值的标准误差×2以上的测定值)对其目标序列杂交的条件。严格条件为序列依赖性的，根据杂交进行的环境的不同而不同。通过控制杂交和/或洗涤条件的严格性，从而可以鉴定出对核酸探针为100％互补的目标序列。“严格条件”的具体例见后述。

本说明书中“Tm值”，是指多核苷酸的双链部分变性成单链，双链与单链以1:1的比存在的温度。

本说明书中“突变体”，在核酸的情况下，是指由多态性、突变等引起的天然的突变体，或在序列号1～509的任一碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列、或其部分序列中包含1个或2个以上碱基的缺失、替换、添加或插入的突变体，或与该各个碱基序列或其部分序列显示约90％以上、约95％以上、约97％以上、约98％以上、约99％以上的％同一性的突变体，或与包含该碱基序列或其部分序列的多核苷酸或寡核苷酸在上述定义的严格条件下杂交的核酸。

本说明书中“多个”，是指约10、9、8、7、6、5、4、3或2个的整数。

本说明书中突变体，能够使用定点诱变法、利用了PCR法的突变引入法等公知的技术来制作。

本说明书中“％同一性”，可以使用上述的利用BLAST、FASTA的蛋白质或基因的检索系统，在导入空位或不导入空位的情况下确定(Zheng Zhang等，2000年，J.Comput.Biol.，7卷，p203-214；Altschul，S.F.等，1990年，Journal of Molecular Biology，第215卷，p403-410；Pearson，W.R.等，1988年，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，第85卷，p2444-2448)。

本说明书中“衍生物”，是指修饰核酸，非限定地包含例如，利用荧光团等的标记化衍生物、包含修饰核苷酸(例如包含卤素、甲基等烷基、甲氧基等烷氧基、硫代、羧甲基等基团的核苷酸和受到了碱基的重构、双键的饱和、脱氨基化、氧分子向硫分子的替换等的核苷酸等)的衍生物、PNA(肽核酸；Nielsen，P.E.等，1991年，Science，254卷，p1497-500)，LNA(锁核酸；Obika，S.等，1998年，Tetrahedron Lett.，39卷，p5401-5404)等。

本说明书中能够与选自上述的作为胆道癌标志物的miRNA群中的多核苷酸特异性结合的“核酸”，是合成或调制的核酸，具体而言，包含“核酸探针”或“引物”，为了检测受试体中的胆道癌有无存在、或为了诊断胆道癌的罹患的有无、罹患的程度、胆道癌有无改善、改善的程度、对胆道癌治疗的敏感性，或为了筛选对胆道癌的预防、改善或治疗有用的候选物质，而直接或间接利用。它们中包含可以特异性地判别并结合与胆道癌的罹患相关的在生物体内特别是血液、尿等体液等检体中的序列号1～509的任一项所示的转录产物或其cDNA合成核酸的核苷酸、寡核苷酸和多核苷酸。这些核苷酸、寡核苷酸和多核苷酸基于上述性质可以作为用于检测生物体内、组织、细胞内等表达的上述基因的探针有效地利用，此外作为用于扩增生物体内表达的上述基因的引物有效地利用。

本说明书中使用的“检测”这样的用语可以用检查、测定、检测或判定支援这样的用语替换。此外，本说明书中“评价”这样的用语以包含基于检查结果或测定结果来支援诊断或评价的含义来使用。

本说明书中使用的“受试体”，是指包含人、黑猩猩的灵长类、犬、猫等宠物动物、牛、马、绵羊、山羊等家畜动物、小鼠、大鼠等啮齿类等哺乳动物。此外，“健康体”也是这样的哺乳动物，是指未罹患要检测的癌症的动物。

本说明书中使用的“P”或“P值”，表示在统计学检验中，在原假设下，与实际由数据计算出的统计量相比，极端的统计量被观测到的概率。因此“P”或“P值”越小，则视为在比较对象间有显著性差异。

本说明书中“敏感度”是指(真阳性的数)/(真阳性的数+假阴性的数)的值。如果敏感度高，则能够早期发现胆道癌，致使完全的癌症部的切除、复发率的降低。

本说明书中“特异度”，是指(真阴性的数)/(真阴性的数+假阳性的数)。如果特异度高，则防止由将健康体误判别成胆道癌患者引起的无益的追加检查的实施，致使患者的负担减轻、医疗费减少。

本说明书中“准确度”是指(真阳性的数+真阴性的数)/(总病例数)的值。准确度表示对于全部检体的判别结果正确的比例，为评价检测性能的第一指标。

本说明书中作为判定、检测或诊断的对象的“检体”，是指随着胆道癌的发生、胆道癌的进行和对胆道癌的治疗效果的发挥，本发明的基因表达变化的组织和生物体材料。具体而言，是指胆道组织和其周边的血管、淋巴节和脏器，此外还指怀疑转移的脏器、皮肤、和血液、尿、唾液、汗、组织浸出液等体液，由血液调制的血清、血浆、以及粪便、毛发等。进一步是指由它们提取的生物体试样，具体而言，指RNA、miRNA等基因。

本说明书中使用的“hsa-miR-125a-3p基因”或“hsa-miR-125a-3p”这样的用语包含序列号1所记载的hsa-miR-125a-3p基因(miRBase登录号MIMAT0004602)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-125a-3p基因可以通过Lagos-Quintana M等，2002年，Curr Biol，12卷，p735-739所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-125a-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-125a”(miRBase登录号MI0000469，序列号149)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6893-5p基因”或“hsa-miR-6893-5p”这样的用语包含序列号2所记载的hsa-miR-6893-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027686)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6893-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6893-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6893”(miRBase登录号MI0022740，序列号150)。

本说明书中使用的“hsa-miR-204-3p基因”或“hsa-miR-204-3p”这样的用语包含序列号3所记载的hsa-miR-204-3p基因(miRBase登录号MIMAT0022693)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-204-3p基因可以通过Lim LP等，2003年，Science，299卷，p1540所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-204-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-204”(miRBase登录号MI0000284，序列号151)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4476基因”或“hsa-miR-4476”这样的用语包含序列号4所记载的hsa-miR-4476基因(miRBase登录号MIMAT0019003)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4476基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4476”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4476”(miRBase登录号MI0016828，序列号152)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4294基因”或“hsa-miR-4294”这样的用语包含序列号5所记载的hsa-miR-4294基因(miRBase登录号MIMAT0016849)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4294基因可以通过Goff LA等，2009年，PLoS One，4卷，e7192所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4294”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4294”(miRBase登录号MI0015827，序列号153)。

本说明书中使用的“hsa-miR-150-3p基因”或“hsa-miR-150-3p”这样的用语包含序列号6所记载的hsa-miR-150-3p基因(miRBase登录号MIMAT0004610)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-150-3p基因可以通过Lagos-Quintana M等，2002年，Curr Biol，12卷，p735-739所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-150-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-150”(miRBase登录号MI0000479，序列号154)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6729-5p基因”或“hsa-miR-6729-5p”这样的用语包含序列号7所记载的hsa-miR-6729-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027359)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6729-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6729-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6729”(miRBase登录号MI0022574，序列号155)。

本说明书中使用的“hsa-miR-7641基因”或“hsa-miR-7641”这样的用语包含序列号8所记载的hsa-miR-7641基因(miRBase登录号MIMAT0029782)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7641基因可以通过Yoo JK等，2013年，Arch Pharm Res，36卷，p353-358所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-7641”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-7641-1”、“hsa-mir-7641-2”(miRBase登录号MI0024975，MI0024976，序列号156，157)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6765-3p基因”或“hsa-miR-6765-3p”这样的用语包含序列号9所记载的hsa-miR-6765-3p基因(miRBase登录号MIMAT0027431)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6765-3p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6765-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6765”(miRBase登录号MI0022610，序列号158)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6820-5p基因”或“hsa-miR-6820-5p”这样的用语包含序列号10所记载的hsa-miR-6820-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027540)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6820-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6820-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6820”(miRBase登录号MI0022665，序列号159)。

本说明书中使用的“hsa-miR-575基因”或“hsa-miR-575”这样的用语包含序列号11所记载的hsa-miR-575基因(miRBase登录号MIMAT0003240)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-575基因可以通过Cummins JM等，2006年，Proc Natl Acad Sci U S A，103卷，p3687-3692所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-575”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-575”(miRBase登录号MI0003582，序列号160)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6836-3p基因”或“hsa-miR-6836-3p”这样的用语包含序列号12所记载的hsa-miR-6836-3p基因(miRBase登录号MIMAT0027575)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6836-3p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6836-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6836”(miRBase登录号MI0022682，序列号161)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1469基因”或“hsa-miR-1469”这样的用语包含序列号13所记载的hsa-miR-1469基因(miRBase登录号MIMAT0007347)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1469基因可以通过Kawaji H等，2008年，BMC Genomics，9卷，p157所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1469”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1469”(miRBase登录号MI0007074，序列号162)。

本说明书中使用的“hsa-miR-663a基因”或“hsa-miR-663a”这样的用语包含序列号14所记载的hsa-miR-663a基因(miRBase登录号MIMAT0003326)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-663a基因可以通过Cummins JM等，2006年，Proc Natl Acad Sci U S A，103卷，p3687-3692所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-663a”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-663a”(miRBase登录号MI0003672，序列号163)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6075基因”或“hsa-miR-6075”这样的用语包含序列号15所记载的hsa-miR-6075基因(miRBase登录号MIMAT0023700)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6075基因可以通过Voellenkle C等，2012年，RNA，18卷，p472-484所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6075”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6075”(miRBase登录号MI0020352，序列号164)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4634基因”或“hsa-miR-4634”这样的用语包含序列号16所记载的hsa-miR-4634基因(miRBase登录号MIMAT0019691)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4634基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4634”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4634”(miRBase登录号MI0017261，序列号165)。

本说明书中使用的“hsa-miR-423-5p基因”或“hsa-miR-423-5p”这样的用语包含序列号17所记载的hsa-miR-423-5p基因(miRBase登录号MIMAT0004748)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-423-5p基因可以通过Kasashima K等，2004年，Biochem Biophys Res Commun，322卷，p403-410所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-423-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-423”(miRBase登录号MI0001445，序列号166)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4454基因”或“hsa-miR-4454”这样的用语包含序列号18所记载的hsa-miR-4454基因(miRBase登录号MIMAT0018976)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4454基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4454”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4454”(miRBase登录号MI0016800，序列号167)。

本说明书中使用的“hsa-miR-7109-5p基因”或“hsa-miR-7109-5p”这样的用语包含序列号19所记载的hsa-miR-7109-5p基因(miRBase登录号MIMAT0028115)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7109-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-7109-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-7109”(miRBase登录号MI0022960，序列号168)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6789-5p基因”或“hsa-miR-6789-5p”这样的用语包含序列号20所记载的hsa-miR-6789-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027478)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6789-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6789-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6789”(miRBase登录号MI0022634，序列号169)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6877-5p基因”或“hsa-miR-6877-5p”这样的用语包含序列号21所记载的hsa-miR-6877-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027654)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6877-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6877-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6877”(miRBase登录号MI0022724，序列号170)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4792基因”或“hsa-miR-4792”这样的用语包含序列号22所记载的hsa-miR-4792基因(miRBase登录号MIMAT0019964)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4792基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4792”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4792”(miRBase登录号MI0017439，序列号171)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4530基因”或“hsa-miR-4530”这样的用语包含序列号23所记载的hsa-miR-4530基因(miRBase登录号MIMAT0019069)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4530基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4530”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4530”(miRBase登录号MI0016897，序列号172)。

本说明书中使用的“hsa-miR-7975基因”或“hsa-miR-7975”这样的用语包含序列号24所记载的hsa-miR-7975基因(miRBase登录号MIMAT0031178)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7975基因可以通过Velthut-Meikas A等，2013年，Mol Endocrinol，在线版所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-7975”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-7975”(miRBase登录号MI0025751，序列号173)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6724-5p基因”或“hsa-miR-6724-5p”这样的用语包含序列号25所记载的hsa-miR-6724-5p基因(miRBase登录号MIMAT0025856)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6724-5p基因可以通过Li Y等，2012年，Gene，497卷，p330-335所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6724-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6724”(miRBase登录号MI0022559，序列号174)。

本说明书中使用的“hsa-miR-8073基因”或“hsa-miR-8073”这样的用语包含序列号26所记载的hsa-miR-8073基因(miRBase登录号MIMAT0031000)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8073基因可以通过Wang HJ等，2013年，Shock，39卷，p480-487所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-8073”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-8073”(miRBase登录号MI0025909，序列号175)。

本说明书中使用的“hsa-miR-7977基因”或“hsa-miR-7977”这样的用语包含序列号27所记载的hsa-miR-7977基因(miRBase登录号MIMAT0031180)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7977基因可以通过Velthut-Meikas A等，2013年，Mol Endocrinol，在线版所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-7977”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-7977”(miRBase登录号MI0025753，序列号176)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1231基因”或“hsa-miR-1231”这样的用语包含序列号28所记载的hsa-miR-1231基因(miRBase登录号MIMAT0005586)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1231基因可以通过Berezikov E等，2007年，Mol Cell，28卷，p328-336所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1231”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1231”(miRBase登录号MI0006321，序列号177)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6799-5p基因”或“hsa-miR-6799-5p”这样的用语包含序列号29所记载的hsa-miR-6799-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027498)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6799-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6799-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6799”(miRBase登录号MI0022644，序列号178)。

本说明书中使用的“hsa-miR-615-5p基因”或“hsa-miR-615-5p”这样的用语包含序列号30所记载的hsa-miR-615-5p基因(miRBase登录号MIMAT0004804)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-615-5p基因可以通过Cummins JM等，2006年，Proc Natl Acad Sci U S A，103卷，p3687-3692所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-615-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-615”(miRBase登录号MI0003628，序列号179)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4450基因”或“hsa-miR-4450”这样的用语包含序列号31所记载的hsa-miR-4450基因(miRBase登录号MIMAT0018971)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4450基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4450”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4450”(miRBase登录号MI0016795，序列号180)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6726-5p基因”或“hsa-miR-6726-5p”这样的用语包含序列号32所记载的hsa-miR-6726-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027353)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6726-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6726-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6726”(miRBase登录号MI0022571，序列号181)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6875-5p基因”或“hsa-miR-6875-5p”这样的用语包含序列号33所记载的hsa-miR-6875-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027650)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6875-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6875-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6875”(miRBase登录号MI0022722，序列号182)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4734基因”或“hsa-miR-4734”这样的用语包含序列号34所记载的hsa-miR-4734基因(miRBase登录号MIMAT0019859)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4734基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4734”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4734”(miRBase登录号MI0017371，序列号183)。

本说明书中使用的“hsa-miR-16-5p基因”或“hsa-miR-16-5p”这样的用语包含序列号35所记载的hsa-miR-16-5p基因(miRBase登录号MIMAT0000069)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-16-5p基因可以通过Lagos-Quintana M等，2001年，Science，294卷，p853-858所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-16-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-16-1”、“hsa-mir-16-2”(miRBase登录号MI0000070，MI0000115，序列号184，185)。

本说明书中使用的“hsa-miR-602基因”或“hsa-miR-602”这样的用语包含序列号36所记载的hsa-miR-602基因(miRBase登录号MIMAT0003270)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-602基因可以通过Cummins JM等，2006年，Proc Natl Acad Sci U S A，103卷，p3687-3692所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-602”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-602”(miRBase登录号MI0003615，序列号186)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4651基因”或“hsa-miR-4651”这样的用语包含序列号37所记载的hsa-miR-4651基因(miRBase登录号MIMAT0019715)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4651基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4651”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4651”(miRBase登录号MI0017279，序列号187)。

本说明书中使用的“hsa-miR-8069基因”或“hsa-miR-8069”这样的用语包含序列号38所记载的hsa-miR-8069基因(miRBase登录号MIMAT0030996)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8069基因可以通过Wang HJ等，2013年，Shock，39卷，p480-487所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-8069”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-8069”(miRBase登录号MI0025905，序列号188)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1238-5p基因”或“hsa-miR-1238-5p”这样的用语包含序列号39所记载的hsa-miR-1238-5p基因(miRBase登录号MIMAT0022947)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1238-5p基因可以通过Berezikov E等，2007年，Mol Cell，28卷，p328-336所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1238-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1238”(miRBase登录号MI0006328，序列号189)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6880-5p基因”或“hsa-miR-6880-5p”这样的用语包含序列号40所记载的hsa-miR-6880-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027660)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6880-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6880-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6880”(miRBase登录号MI0022727，序列号190)。

本说明书中使用的“hsa-miR-8072基因”或“hsa-miR-8072”这样的用语包含序列号41所记载的hsa-miR-8072基因(miRBase登录号MIMAT0030999)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8072基因可以通过Wang HJ等，2013年，Shock，39卷，p480-487所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-8072”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-8072”(miRBase登录号MI0025908，序列号191)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4723-5p基因”或“hsa-miR-4723-5p”这样的用语包含序列号42所记载的hsa-miR-4723-5p基因(miRBase登录号MIMAT0019838)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4723-5p基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4723-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4723”(miRBase登录号MI0017359，序列号192)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4732-5p基因”或“hsa-miR-4732-5p”这样的用语包含序列号43所记载的hsa-miR-4732-5p基因(miRBase登录号MIMAT0019855)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4732-5p基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4732-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4732”(miRBase登录号MI0017369，序列号193)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6125基因”或“hsa-miR-6125”这样的用语包含序列号44所记载的hsa-miR-6125基因(miRBase登录号MIMAT0024598)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6125基因可以通过Smith JL等，2012年，J Virol，86卷，p5278-5287所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6125”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6125”(miRBase登录号MI0021259，序列号194)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6090基因”或“hsa-miR-6090”这样的用语包含序列号45所记载的hsa-miR-6090基因(miRBase登录号MIMAT0023715)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6090基因可以通过Yoo JK等，2012年，Stem Cells Dev，21卷，p2049-2057所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6090”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6090”(miRBase登录号MI0020367，序列号195)。

本说明书中使用的“hsa-miR-7114-5p基因”或“hsa-miR-7114-5p”这样的用语包含序列号46所记载的hsa-miR-7114-5p基因(miRBase登录号MIMAT0028125)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7114-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-7114-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-7114”(miRBase登录号MI0022965，序列号196)。

本说明书中使用的“hsa-miR-564基因”或“hsa-miR-564”这样的用语包含序列号47所记载的hsa-miR-564基因(miRBase登录号MIMAT0003228)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-564基因可以通过Cummins JM等，2006年，Proc Natl Acad Sci U S A，103卷，p3687-3692所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-564”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-564”(miRBase登录号MI0003570，序列号197)。

本说明书中使用的“hsa-miR-451a基因”或“hsa-miR-451a”这样的用语包含序列号48所记载的hsa-miR-451a基因(miRBase登录号MIMAT0001631)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-451a基因可以通过Altuvia Y等，2005年，Nucleic Acids Res，33卷，p2697-2706所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-451a”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-451a”(miRBase登录号MI0001729，序列号198)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3135b基因”或“hsa-miR-3135b”这样的用语包含序列号49所记载的hsa-miR-3135b基因(miRBase登录号MIMAT0018985)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3135b基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3135b”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3135b”(miRBase登录号MI0016809，序列号199)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4497基因”或“hsa-miR-4497”这样的用语包含序列号50所记载的hsa-miR-4497基因(miRBase登录号MIMAT0019032)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4497基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4497”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4497”(miRBase登录号MI0016859，序列号200)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4665-5p基因”或“hsa-miR-4665-5p”这样的用语包含序列号51所记载的hsa-miR-4665-5p基因(miRBase登录号MIMAT0019739)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4665-5p基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4665-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4665”(miRBase登录号MI0017295，序列号201)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3622a-5p基因”或“hsa-miR-3622a-5p”这样的用语包含序列号52所记载的hsa-miR-3622a-5p基因(miRBase登录号MIMAT0018003)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3622a-5p基因可以通过Witten D等，2010年，BMC Biol，8卷，p58所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3622a-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3622a”(miRBase登录号MI0016013，序列号202)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6850-5p基因”或“hsa-miR-6850-5p”这样的用语包含序列号53所记载的hsa-miR-6850-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027600)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6850-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6850-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6850”(miRBase登录号MI0022696，序列号203)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6821-5p基因”或“hsa-miR-6821-5p”这样的用语包含序列号54所记载的hsa-miR-6821-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027542)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6821-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6821-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6821”(miRBase登录号MI0022666，序列号204)。

本说明书中使用的“hsa-miR-5100基因”或“hsa-miR-5100”这样的用语包含序列号55所记载的hsa-miR-5100基因(miRBase登录号MIMAT0022259)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5100基因可以通过Tandon M等，2012年，Oral Dis，18卷，p127-131所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-5100”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-5100”(miRBase登录号MI0019116，序列号205)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6872-3p基因”或“hsa-miR-6872-3p”这样的用语包含序列号56所记载的hsa-miR-6872-3p基因(miRBase登录号MIMAT0027645)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6872-3p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6872-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6872”(miRBase登录号MI0022719，序列号206)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4433-3p基因”或“hsa-miR-4433-3p”这样的用语包含序列号57所记载的hsa-miR-4433-3p基因(miRBase登录号MIMAT0018949)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4433-3p基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4433-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4433”(miRBase登录号MI0016773，序列号207)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1227-5p基因”或“hsa-miR-1227-5p”这样的用语包含序列号58所记载的hsa-miR-1227-5p基因(miRBase登录号MIMAT0022941)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1227-5p基因可以通过Berezikov E等，2007年，Mol Cell，28卷，p328-336所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1227-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1227”(miRBase登录号MI0006316，序列号208)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3188基因”或“hsa-miR-3188”这样的用语包含序列号59所记载的hsa-miR-3188基因(miRBase登录号MIMAT0015070)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3188基因可以通过Stark MS等，2010年，PLoS One，5卷，e9685所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3188”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3188”(miRBase登录号MI0014232，序列号209)。

本说明书中使用的“hsa-miR-7704基因”或“hsa-miR-7704”这样的用语包含序列号60所记载的hsa-miR-7704基因(miRBase登录号MIMAT0030019)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7704基因可以通过Swaminathan S等，2013年，Biochem Biophys Res Commun，434卷，p228-234所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-7704”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-7704”(miRBase登录号MI0025240，序列号210)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3185基因”或“hsa-miR-3185”这样的用语包含序列号61所记载的hsa-miR-3185基因(miRBase登录号MIMAT0015065)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3185基因可以通过Stark MS等，2010年，PLoS One，5卷，e9685所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3185”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3185”(miRBase登录号MI0014227，序列号211)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1908-3p基因”或“hsa-miR-1908-3p”这样的用语包含序列号62所记载的hsa-miR-1908-3p基因(miRBase登录号MIMAT0026916)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1908-3p基因可以通过Bar M等，2008年，Stem Cells，26卷，p2496-2505所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1908-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1908”(miRBase登录号MI0008329，序列号212)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6781-5p基因”或“hsa-miR-6781-5p”这样的用语包含序列号63所记载的hsa-miR-6781-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027462)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6781-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6781-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6781”(miRBase登录号MI0022626，序列号213)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6805-5p基因”或“hsa-miR-6805-5p”这样的用语包含序列号64所记载的hsa-miR-6805-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027510)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6805-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6805-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6805”(miRBase登录号MI0022650，序列号214)。

本说明书中使用的“hsa-miR-8089基因”或“hsa-miR-8089”这样的用语包含序列号65所记载的hsa-miR-8089基因(miRBase登录号MIMAT0031016)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-8089基因可以通过Wang HJ等，2013年，Shock，39卷，p480-487所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-8089”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-8089”(miRBase登录号MI0025925，序列号215)。

本说明书中使用的“hsa-miR-665基因”或“hsa-miR-665”这样的用语包含序列号66所记载的hsa-miR-665基因(miRBase登录号MIMAT0004952)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-665基因可以通过Berezikov E等，2006年，Genome Res，16卷，p1289-1298所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-665”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-665”(miRBase登录号MI0005563，序列号216)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4486基因”或“hsa-miR-4486”这样的用语包含序列号67所记载的hsa-miR-4486基因(miRBase登录号MIMAT0019020)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4486基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4486”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4486”(miRBase登录号MI0016847，序列号217)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6722-3p基因”或“hsa-miR-6722-3p”这样的用语包含序列号68所记载的hsa-miR-6722-3p基因(miRBase登录号MIMAT0025854)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6722-3p基因可以通过Li Y等，2012年，Gene，497卷，p330-335所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6722-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6722”(miRBase登录号MI0022557，序列号218)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1260a基因”或“hsa-miR-1260a”这样的用语包含序列号69所记载的hsa-miR-1260a基因(miRBase登录号MIMAT0005911)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1260a基因可以通过Morin RD等，2008年，Genome Res，18卷，p610-621所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1260a”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1260a”(miRBase登录号MI0006394，序列号219)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4707-5p基因”或“hsa-miR-4707-5p”这样的用语包含序列号70所记载的hsa-miR-4707-5p基因(miRBase登录号MIMAT0019807)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4707-5p基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4707-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4707”(miRBase登录号MI0017340，序列号220)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6741-5p基因”或“hsa-miR-6741-5p”这样的用语包含序列号71所记载的hsa-miR-6741-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027383)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6741-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6741-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6741”(miRBase登录号MI0022586，序列号221)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1260b基因”或“hsa-miR-1260b”这样的用语包含序列号72所记载的hsa-miR-1260b基因(miRBase登录号MIMAT0015041)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1260b基因可以通过Stark MS等，2010年，PLoS One，5卷，e9685所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1260b”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1260b”(miRBase登录号MI0014197，序列号222)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1246基因”或“hsa-miR-1246”这样的用语包含序列号73所记载的hsa-miR-1246基因(miRBase登录号MIMAT0005898)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1246基因可以通过Morin RD等，2008年，Genome Res，18卷，p610-621所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1246”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1246”(miRBase登录号MI0006381，序列号223)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6845-5p基因”或“hsa-miR-6845-5p”这样的用语包含序列号74所记载的hsa-miR-6845-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027590)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6845-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6845-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6845”(miRBase登录号MI0022691，序列号224)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4638-5p基因”或“hsa-miR-4638-5p”这样的用语包含序列号75所记载的hsa-miR-4638-5p基因(miRBase登录号MIMAT0019695)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4638-5p基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4638-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4638”(miRBase登录号MI0017265，序列号225)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6085基因”或“hsa-miR-6085”这样的用语包含序列号76所记载的hsa-miR-6085基因(miRBase登录号MIMAT0023710)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6085基因可以通过Voellenkle C等，2012年，RNA，18卷，p472-484所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6085”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6085”(miRBase登录号MI0020362，序列号226)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1228-3p基因”或“hsa-miR-1228-3p”这样的用语包含序列号77所记载的hsa-miR-1228-3p基因(miRBase登录号MIMAT0005583)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1228-3p基因可以通过Berezikov E等，2007年，Mol Cell，28卷，p328-336所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1228-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1228”(miRBase登录号MI0006318，序列号227)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4534基因”或“hsa-miR-4534”这样的用语包含序列号78所记载的hsa-miR-4534基因(miRBase登录号MIMAT0019073)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4534基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4534”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4534”(miRBase登录号MI0016901，序列号228)。

本说明书中使用的“hsa-miR-5585-3p基因”或“hsa-miR-5585-3p”这样的用语包含序列号79所记载的hsa-miR-5585-3p基因(miRBase登录号MIMAT0022286)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5585-3p基因可以通过Friedlander MR等，2012年，Nucleic Acids Res，40卷，p37-52所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-5585-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-5585”(miRBase登录号MI0019142，序列号229)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4741基因”或“hsa-miR-4741”这样的用语包含序列号80所记载的hsa-miR-4741基因(miRBase登录号MIMAT0019871)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4741基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4741”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4741”(miRBase登录号MI0017379，序列号230)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4433b-3p基因”或“hsa-miR-4433b-3p”这样的用语包含序列号81所记载的hsa-miR-4433b-3p基因(miRBase登录号MIMAT0030414)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4433b-3p基因可以通过Ple H等，2012年，PLoS One，7卷，e50746所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4433b-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4433b”(miRBase登录号MI0025511，序列号231)。

本说明书中使用的“hsa-miR-197-5p基因”或“hsa-miR-197-5p”这样的用语包含序列号82所记载的hsa-miR-197-5p基因(miRBase登录号MIMAT0022691)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-197-5p基因可以通过Lagos-Quintana M等，2003年，RNA，9卷，p175-179所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-197-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-197”(miRBase登录号MI0000239，序列号232)。

本说明书中使用的“hsa-miR-718基因”或“hsa-miR-718”这样的用语包含序列号83所记载的hsa-miR-718基因(miRBase登录号MIMAT0012735)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-718基因可以通过Artzi S等，2008年，BMC Bioinformatics，9卷，p39所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-718”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-718”(miRBase登录号MI0012489，序列号233)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4513基因”或“hsa-miR-4513”这样的用语包含序列号84所记载的hsa-miR-4513基因(miRBase登录号MIMAT0019050)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4513基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4513”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4513”(miRBase登录号MI0016879，序列号234)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4446-3p基因”或“hsa-miR-4446-3p”这样的用语包含序列号85所记载的hsa-miR-4446-3p基因(miRBase登录号MIMAT0018965)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4446-3p基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4446-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4446”(miRBase登录号MI0016789，序列号235)。

本说明书中使用的“hsa-miR-619-5p基因”或“hsa-miR-619-5p”这样的用语包含序列号86所记载的hsa-miR-619-5p基因(miRBase登录号MIMAT0026622)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-619-5p基因可以通过Cummins JM等，2006年，Proc Natl Acad Sci U S A，103卷，p3687-3692所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-619-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-619”(miRBase登录号MI0003633，序列号236)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6816-5p基因”或“hsa-miR-6816-5p”这样的用语包含序列号87所记载的hsa-miR-6816-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027532)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6816-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6816-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6816”(miRBase登录号MI0022661，序列号237)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6778-5p基因”或“hsa-miR-6778-5p”这样的用语包含序列号88所记载的hsa-miR-6778-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027456)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6778-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6778-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6778”(miRBase登录号MI0022623，序列号238)。

本说明书中使用的“hsa-miR-24-3p基因”或“hsa-miR-24-3p”这样的用语包含序列号89所记载的hsa-miR-24-3p基因(miRBase登录号MIMAT0000080)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-24-3p基因可以通过Lagos-Quintana M等，2001年，Science，294卷，p853-858所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-24-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-24-1”、“hsa-mir-24-2”(miRBase登录号MI0000080，MI0000081，序列号239，240)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1915-3p基因”或“hsa-miR-1915-3p”这样的用语包含序列号90所记载的hsa-miR-1915-3p基因(miRBase登录号MIMAT0007892)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1915-3p基因可以通过Bar M等，2008年，Stem Cells，26卷，p2496-2505所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1915-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1915”(miRBase登录号MI0008336，序列号241)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4665-3p基因”或“hsa-miR-4665-3p”这样的用语包含序列号91所记载的hsa-miR-4665-3p基因(miRBase登录号MIMAT0019740)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4665-3p基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4665-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4665”(miRBase登录号MI0017295，序列号201)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4449基因”或“hsa-miR-4449”这样的用语包含序列号92所记载的hsa-miR-4449基因(miRBase登录号MIMAT0018968)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4449基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4449”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4449”(miRBase登录号MI0016792，序列号242)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6889-5p基因”或“hsa-miR-6889-5p”这样的用语包含序列号93所记载的hsa-miR-6889-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027678)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6889-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6889-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6889”(miRBase登录号MI0022736，序列号243)。

本说明书中使用的“hsa-miR-486-3p基因”或“hsa-miR-486-3p”这样的用语包含序列号94所记载的hsa-miR-486-3p基因(miRBase登录号MIMAT0004762)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-486-3p基因可以通过Fu H等，2005年，FEBS Lett，579卷，p3849-3854所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-486-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-486，hsa-mir-486-2”(miRBase登录号MI0002470，MI0023622，序列号244，245)。

本说明书中使用的“hsa-miR-7113-3p基因”或“hsa-miR-7113-3p”这样的用语包含序列号95所记载的hsa-miR-7113-3p基因(miRBase登录号MIMAT0028124)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7113-3p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-7113-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-7113”(miRBase登录号MI0022964，序列号246)。

本说明书中使用的“hsa-miR-642a-3p基因”或“hsa-miR-642a-3p”这样的用语包含序列号96所记载的hsa-miR-642a-3p基因(miRBase登录号MIMAT0020924)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-642a-3p基因可以通过Cummins JM等，2006年，Proc Natl Acad Sci U S A，103卷，p3687-3692所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-642a-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-642a”(miRBase登录号MI0003657，序列号247)。

本说明书中使用的“hsa-miR-7847-3p基因”或“hsa-miR-7847-3p”这样的用语包含序列号97所记载的hsa-miR-7847-3p基因(miRBase登录号MIMAT0030422)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7847-3p基因可以通过Ple H等，2012年，PLoS One，7卷，e50746所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-7847-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-7847”(miRBase登录号MI0025517，序列号248)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6768-5p基因”或“hsa-miR-6768-5p”这样的用语包含序列号98所记载的hsa-miR-6768-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027436)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6768-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6768-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6768”(miRBase登录号MI0022613，序列号249)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1290基因”或“hsa-miR-1290”这样的用语包含序列号99所记载的hsa-miR-1290基因(miRBase登录号MIMAT0005880)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1290基因可以通过Morin RD等，2008年，Genome Res，18卷，p610-621所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1290”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1290”(miRBase登录号MI0006352，序列号250)。

本说明书中使用的“hsa-miR-7108-5p基因”或“hsa-miR-7108-5p”这样的用语包含序列号100所记载的hsa-miR-7108-5p基因(miRBase登录号MIMAT0028113)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7108-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-7108-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-7108”(miRBase登录号MI0022959，序列号251)。

本说明书中使用的“hsa-miR-92b-5p基因”或“hsa-miR-92b-5p”这样的用语包含序列号101所记载的hsa-miR-92b-5p基因(miRBase登录号MIMAT0004792)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-92b-5p基因可以通过Cummins JM等，2006年，Proc Natl Acad Sci U S A，103卷，p3687-3692所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-92b-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-92b”(miRBase登录号MI0003560，序列号252)。

本说明书中使用的“hsa-miR-663b基因”或“hsa-miR-663b”这样的用语包含序列号102所记载的hsa-miR-663b基因(miRBase登录号MIMAT0005867)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-663b基因可以通过Takada S等，2008年，Leukemia，22卷，p1274-1278所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-663b”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-663b”(miRBase登录号MI0006336，序列号253)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3940-5p基因”或“hsa-miR-3940-5p”这样的用语包含序列号103所记载的hsa-miR-3940-5p基因(miRBase登录号MIMAT0019229)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3940-5p基因可以通过Liao JY等，2010年，PLoS One，5卷，e10563所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3940-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3940”(miRBase登录号MI0016597，序列号254)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4467基因”或“hsa-miR-4467”这样的用语包含序列号104所记载的hsa-miR-4467基因(miRBase登录号MIMAT0018994)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4467基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4467”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4467”(miRBase登录号MI0016818，序列号255)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6858-5p基因”或“hsa-miR-6858-5p”这样的用语包含序列号105所记载的hsa-miR-6858-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027616)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6858-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6858-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6858”(miRBase登录号MI0022704，序列号256)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4417基因”或“hsa-miR-4417”这样的用语包含序列号106所记载的hsa-miR-4417基因(miRBase登录号MIMAT0018929)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4417基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4417”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4417”(miRBase登录号MI0016753，序列号257)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3665基因”或“hsa-miR-3665”这样的用语包含序列号107所记载的hsa-miR-3665基因(miRBase登录号MIMAT0018087)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3665基因可以通过Xie X等，2005年，Nature，434卷，p338-345所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3665”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3665”(miRBase登录号MI0016066，序列号258)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4736基因”或“hsa-miR-4736”这样的用语包含序列号108所记载的hsa-miR-4736基因(miRBase登录号MIMAT0019862)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4736基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4736”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4736”(miRBase登录号MI0017373，序列号259)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4687-3p基因”或“hsa-miR-4687-3p”这样的用语包含序列号109所记载的hsa-miR-4687-3p基因(miRBase登录号MIMAT0019775)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4687-3p基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4687-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4687”(miRBase登录号MI0017319，序列号260)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1908-5p基因”或“hsa-miR-1908-5p”这样的用语包含序列号110所记载的hsa-miR-1908-5p基因(miRBase登录号MIMAT0007881)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1908-5p基因可以通过Bar M等，2008年，Stem Cells，26卷，p2496-2505所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1908-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1908”(miRBase登录号MI0008329，序列号212)。

本说明书中使用的“hsa-miR-5195-3p基因”或“hsa-miR-5195-3p”这样的用语包含序列号111所记载的hsa-miR-5195-3p基因(miRBase登录号MIMAT0021127)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5195-3p基因可以通过Schotte D等，2011年，Leukemia，25卷，p1389-1399所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-5195-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-5195”(miRBase登录号MI0018174，序列号261)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4286基因”或“hsa-miR-4286”这样的用语包含序列号112所记载的hsa-miR-4286基因(miRBase登录号MIMAT0016916)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4286基因可以通过Goff LA等，2009年，PLoS One，4卷，e7192所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4286”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4286”(miRBase登录号MI0015894，序列号262)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3679-3p基因”或“hsa-miR-3679-3p”这样的用语包含序列号113所记载的hsa-miR-3679-3p基因(miRBase登录号MIMAT0018105)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3679-3p基因可以通过Creighton CJ等，2010年，PLoS One，5卷，e9637所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3679-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3679”(miRBase登录号MI0016080，序列号263)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6791-5p基因”或“hsa-miR-6791-5p”这样的用语包含序列号114所记载的hsa-miR-6791-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027482)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6791-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6791-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6791”(miRBase登录号MI0022636，序列号264)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1202基因”或“hsa-miR-1202”这样的用语包含序列号115所记载的hsa-miR-1202基因(miRBase登录号MIMAT0005865)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1202基因可以通过Marton S等，2008年，Leukemia，22卷，p330-338所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1202”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1202”(miRBase登录号MI0006334，序列号265)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3656基因”或“hsa-miR-3656”这样的用语包含序列号116所记载的hsa-miR-3656基因(miRBase登录号MIMAT0018076)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3656基因可以通过Meiri E等，2010年，Nucleic Acids Res，38卷，p6234-6246所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3656”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3656”(miRBase登录号MI0016056，序列号266)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4746-3p基因”或“hsa-miR-4746-3p”这样的用语包含序列号117所记载的hsa-miR-4746-3p基因(miRBase登录号MIMAT0019881)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4746-3p基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4746-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4746”(miRBase登录号MI0017385，序列号267)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3184-5p基因”或“hsa-miR-3184-5p”这样的用语包含序列号118所记载的hsa-miR-3184-5p基因(miRBase登录号MIMAT0015064)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3184-5p基因可以通过Stark MS等，2010年，PLoS One，5卷，e9685所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3184-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3184”(miRBase登录号MI0014226，序列号268)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3937基因”或“hsa-miR-3937”这样的用语包含序列号119所记载的hsa-miR-3937基因(miRBase登录号MIMAT0018352)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3937基因可以通过Liao JY等，2010年，PLoS One，5卷，e10563所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3937”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3937”(miRBase登录号MI0016593，序列号269)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6515-3p基因”或“hsa-miR-6515-3p”这样的用语包含序列号120所记载的hsa-miR-6515-3p基因(miRBase登录号MIMAT0025487)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6515-3p基因可以通过Joyce CE等，2011年，Hum Mol Genet，20卷，p4025-4040所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6515-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6515”(miRBase登录号MI0022227，序列号270)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6132基因”或“hsa-miR-6132”这样的用语包含序列号121所记载的hsa-miR-6132基因(miRBase登录号MIMAT0024616)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6132基因可以通过Dannemann M等，2012年，Genome Biol Evol，4卷，p552-564所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6132”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6132”(miRBase登录号MI0021277，序列号271)。

本说明书中使用的“hsa-miR-187-5p基因”或“hsa-miR-187-5p”这样的用语包含序列号122所记载的hsa-miR-187-5p基因(miRBase登录号MIMAT0004561)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-187-5p基因可以通过Lim LP等，2003年，Science，299卷，p1540所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-187-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-187”(miRBase登录号MI0000274，序列号272)。

本说明书中使用的“hsa-miR-7111-5p基因”或“hsa-miR-7111-5p”这样的用语包含序列号123所记载的hsa-miR-7111-5p基因(miRBase登录号MIMAT0028119)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-7111-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-7111-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-7111”(miRBase登录号MI0022962，序列号273)。

本说明书中使用的“hsa-miR-5787基因”或“hsa-miR-5787”这样的用语包含序列号124所记载的hsa-miR-5787基因(miRBase登录号MIMAT0023252)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-5787基因可以通过Yoo H等，2011年，Biochem Biophys Res Commun，415卷，p567-572所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-5787”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-5787”(miRBase登录号MI0019797，序列号274)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6779-5p基因”或“hsa-miR-6779-5p”这样的用语包含序列号125所记载的hsa-miR-6779-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027458)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6779-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6779-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6779”(miRBase登录号MI0022624，序列号275)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6808-5p基因”或“hsa-miR-6808-5p”这样的用语包含序列号126所记载的hsa-miR-6808-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027516)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6808-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6808-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6808”(miRBase登录号MI0022653，序列号276)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6774-5p基因”或“hsa-miR-6774-5p”这样的用语包含序列号127所记载的hsa-miR-6774-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027448)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6774-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6774-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6774”(miRBase登录号MI0022619，序列号277)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4656基因”或“hsa-miR-4656”这样的用语包含序列号128所记载的hsa-miR-4656基因(miRBase登录号MIMAT0019723)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4656基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4656”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4656”(miRBase登录号MI0017284，序列号278)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6806-5p基因”或“hsa-miR-6806-5p”这样的用语包含序列号129所记载的hsa-miR-6806-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027512)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6806-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6806-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6806”(miRBase登录号MI0022651，序列号279)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1233-5p基因”或“hsa-miR-1233-5p”这样的用语包含序列号130所记载的hsa-miR-1233-5p基因(miRBase登录号MIMAT0022943)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1233-5p基因可以通过Berezikov E等，2007年，Mol Cell，28卷，p328-336所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1233-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1233-1”、“hsa-mir-1233-2”(miRBase登录号MI0006323，MI0015973，序列号280，281)。

本说明书中使用的“hsa-miR-328-5p基因”或“hsa-miR-328-5p”这样的用语包含序列号131所记载的hsa-miR-328-5p基因(miRBase登录号MIMAT0026486)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-328-5p基因可以通过Kim J等，2004年，Proc Natl Acad Sci U S A，101卷，p360-365所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-328-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-328”(miRBase登录号MI0000804，序列号282)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4674基因”或“hsa-miR-4674”这样的用语包含序列号132所记载的hsa-miR-4674基因(miRBase登录号MIMAT0019756)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4674基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4674”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4674”(miRBase登录号MI0017305，序列号283)。

本说明书中使用的“hsa-miR-2110基因”或“hsa-miR-2110”这样的用语包含序列号133所记载的hsa-miR-2110基因(miRBase登录号MIMAT0010133)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-2110基因可以通过Zhu JY等，2009年，J Virol，83卷，p3333-3341所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-2110”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-2110”(miRBase登录号MI0010629，序列号284)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6076基因”或“hsa-miR-6076”这样的用语包含序列号134所记载的hsa-miR-6076基因(miRBase登录号MIMAT0023701)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6076基因可以通过Voellenkle C等，2012年，RNA，18卷，p472-484所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6076”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6076”(miRBase登录号MI0020353，序列号285)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3619-3p基因”或“hsa-miR-3619-3p”这样的用语包含序列号135所记载的hsa-miR-3619-3p基因(miRBase登录号MIMAT0019219)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3619-3p基因可以通过Witten D等，2010年，BMC Biol，8卷，p58所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3619-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3619”(miRBase登录号MI0016009，序列号286)。

本说明书中使用的“hsa-miR-92a-2-5p基因”或“hsa-miR-92a-2-5p”这样的用语包含序列号136所记载的hsa-miR-92a-2-5p基因(miRBase登录号MIMAT0004508)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-92a-2-5p基因可以通过Mourelatos Z等，2002年，Genes Dev，16卷，p720-728所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-92a-2-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-92a-2”(miRBase登录号MI0000094，序列号287)。

本说明书中使用的“hsa-miR-128-1-5p基因”或“hsa-miR-128-1-5p”这样的用语包含序列号137所记载的hsa-miR-128-1-5p基因(miRBase登录号MIMAT0026477)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-128-1-5p基因可以通过Lagos-Quintana M等，2002年，Curr Biol，12卷，p735-739所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-128-1-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-128-1”(miRBase登录号MI0000447，序列号288)。

本说明书中使用的“hsa-miR-638基因”或“hsa-miR-638”这样的用语包含序列号138所记载的hsa-miR-638基因(miRBase登录号MIMAT0003308)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-638基因可以通过Cummins JM等，2006年，Proc Natl Acad Sci U S A，103卷，p3687-3692所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-638”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-638”(miRBase登录号MI0003653，序列号289)。

本说明书中使用的“hsa-miR-2861基因”或“hsa-miR-2861”这样的用语包含序列号139所记载的hsa-miR-2861基因(miRBase登录号MIMAT0013802)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-2861基因可以通过Li H等，2009年，J Clin Invest，119卷，p3666-3677所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-2861”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-2861”(miRBase登录号MI0013006，序列号290)。

本说明书中使用的“hsa-miR-371a-5p基因”或“hsa-miR-371a-5p”这样的用语包含序列号140所记载的hsa-miR-371a-5p基因(miRBase登录号MIMAT0004687)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-371a-5p基因可以通过Suh MR等，2004年，Dev Biol，270卷，p488-498所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-371a-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-371a”(miRBase登录号MI0000779，序列号291)。

本说明书中使用的“hsa-miR-211-3p基因”或“hsa-miR-211-3p”这样的用语包含序列号141所记载的hsa-miR-211-3p基因(miRBase登录号MIMAT0022694)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-211-3p基因可以通过Lim LP等，2003年，Science，299卷，p1540所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-211-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-211”(miRBase登录号MI0000287，序列号292)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1273g-3p基因”或“hsa-miR-1273g-3p”这样的用语包含序列号142所记载的hsa-miR-1273g-3p基因(miRBase登录号MIMAT0022742)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1273g-3p基因可以通过Reshmi G等，2011年，Genomics，97卷，p333-340所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1273g-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1273g”(miRBase登录号MI0018003，序列号293)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1203基因”或“hsa-miR-1203”这样的用语包含序列号143所记载的hsa-miR-1203基因(miRBase登录号MIMAT0005866)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1203基因可以通过Marton S等，2008年，Leukemia，22卷，p330-338所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1203”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1203”(miRBase登录号MI0006335，序列号294)。

本说明书中使用的“hsa-miR-122-5p基因”或“hsa-miR-122-5p”这样的用语包含序列号144所记载的hsa-miR-122-5p基因(miRBase登录号MIMAT0000421)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-122-5p基因可以通过Lagos-Quintana M等，2002年，Curr Biol，12卷，p735-739所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-122-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-122”(miRBase登录号MI0000442，序列号295)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4258基因”或“hsa-miR-4258”这样的用语包含序列号145所记载的hsa-miR-4258基因(miRBase登录号MIMAT0016879)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4258基因可以通过Goff LA等，2009年，PLoS One，4卷，e7192所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4258”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4258”(miRBase登录号MI0015857，序列号296)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4484基因”或“hsa-miR-4484”这样的用语包含序列号146所记载的hsa-miR-4484基因(miRBase登录号MIMAT0019018)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4484基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4484”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4484”(miRBase登录号MI0016845，序列号297)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4648基因”或“hsa-miR-4648”这样的用语包含序列号147所记载的hsa-miR-4648基因(miRBase登录号MIMAT0019710)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4648基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4648”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4648”(miRBase登录号MI0017275，序列号298)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6780b-5p基因”或“hsa-miR-6780b-5p”这样的用语包含序列号148所记载的hsa-miR-6780b-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027572)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6780b-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6780b-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6780b”(miRBase登录号MI0022681，序列号299)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4516基因”或“hsa-miR-4516”这样的用语包含序列号466所记载的hsa-miR-4516基因(miRBase登录号MIMAT0019053)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4516基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood.116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4516”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4516”(miRBase登录号MI0016882，序列号479)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4649-5p基因”或“hsa-miR-4649-5p”这样的用语包含序列号467所记载的hsa-miR-4649-5p基因(miRBase登录号MIMAT0019711)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4649-5p基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res.，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4649-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4649”(miRBase登录号MI0017276，序列号480)。

本说明书中使用的“hsa-miR-760基因”或“hsa-miR-760”这样的用语包含序列号468所记载的hsa-miR-760基因(miRBase登录号MIMAT0004957)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-760基因可以通过Berezikov E等，2006年，Genome Res.，16卷，p289-1298所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-760”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-760”(miRBase登录号MI0005567，序列号481)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3162-5p基因”或“hsa-miR-3162-5p”这样的用语包含序列号469所记载的hsa-miR-3162-5p基因(miRBase登录号MIMAT0015036)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3162-5p基因可以通过Stark MS等，2010年，PLoS One.，5卷，e9685所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3162-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3162”(miRBase登录号MI0014192，序列号482)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3178基因”或“hsa-miR-3178”这样的用语包含序列号470所记载的hsa-miR-3178基因(miRBase登录号MIMAT0015055)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3178基因可以通过Stark MS等，2010年，PLoS One.，5卷，e9685所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3178”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3178”(miRBase登录号MI0014212，序列号483)。

本说明书中使用的“hsa-miR-940基因”或“hsa-miR-940”这样的用语包含序列号471所记载的hsa-miR-940基因(miRBase登录号MIMAT0004983)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-940基因可以通过Lui WO等，2007年，Cancer Res.，67卷，p6031-6043所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-940”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-940”(miRBase登录号MI0005762，序列号484)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4271基因”或“hsa-miR-4271”这样的用语包含序列号472所记载的hsa-miR-4271基因(miRBase登录号MIMAT0016901)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4271基因可以通过Goff LA等，2009年，PLoS One.，4卷，e7192所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4271”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4271”(miRBase登录号MI0015879，序列号485)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6769b-5p基因”或“hsa-miR-6769b-5p”这样的用语包含序列号473所记载的hsa-miR-6769b-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027620)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6769b-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res.，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6769b-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6769b”(miRBase登录号MI0022706，序列号486)。

本说明书中使用的“hsa-miR-4508基因”或“hsa-miR-4508”这样的用语包含序列号474所记载的hsa-miR-4508基因(miRBase登录号MIMAT0019045)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-4508基因可以通过Jima DD等，2010年，Blood.，116卷，e118-e127所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-4508”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-4508”(miRBase登录号MI0016872，序列号487)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6826-5p基因”或“hsa-miR-6826-5p”这样的用语包含序列号475所记载的hsa-miR-6826-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027552)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6826-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res.，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6826-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6826”(miRBase登录号MI0022671，序列号488)。

本说明书中使用的“hsa-miR-6757-5p基因”或“hsa-miR-6757-5p”这样的用语包含序列号476所记载的hsa-miR-6757-5p基因(miRBase登录号MIMAT0027414)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-6757-5p基因可以通过Ladewig E等，2012年，Genome Res.，22卷，p1634-1645所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-6757-5p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-6757”(miRBase登录号MI0022602，序列号489)。

本说明书中使用的“hsa-miR-3131基因”或“hsa-miR-3131”这样的用语包含序列号477所记载的hsa-miR-3131基因(miRBase登录号MIMAT0014996)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-3131基因可以通过Stark MS等，2010年，PLoS One.，5卷，e9685所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-3131”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-3131”(miRBase登录号MI0014151，序列号490)。

本说明书中使用的“hsa-miR-1343-3p基因”或“hsa-miR-1343-3p”这样的用语包含序列号478所记载的hsa-miR-1343-3p基因(miRBase登录号MIMAT0019776)、其它生物种同源物或直向同源物等。hsa-miR-1343-3p基因可以通过Persson H等，2011年，Cancer Res.，71卷，p78-86所记载的方法来获得。此外，作为“hsa-miR-1343-3p”的前体，已知形成发夹样结构的“hsa-mir-1343”(miRBase登录号MI0017320，序列号491)。

此外，成熟型的miRNA是从形成发夹样结构的RNA前体作为成熟型miRNA被切出时，有时序列的前后1个～数个碱基被短地切出或被长地切出、发生碱基的替换而产生突变体，被称为isomiR(Morin RD.等，2008年，Genome Research，第18卷，p.610-621)。miRBase版本20中，除了序列号1～148、466～478的任一项所示的碱基序列以外，还示出多个被称为isomiR的序列号300～465和492～509的任一项所示的碱基序列的突变体和片段。这些突变体还可以作为具有序列号1～148、466～478的任一项所示的碱基序列的miRNA来获得。

即，由本发明的序列号1、3、4、6、14、16、17、18、22、23、24、25、30、31、34、35、37、42、43、44、47、48、49、50、51、52、55、57、59、61、62、66、67、69、70、72、73、75、77、79、80、82、83、84、85、86、89、90、92、94、96、99、101、102、103、104、106、107、109、110、111、112、113、115、116、120、121、122、124、130、131、132、133、136、137、138、139、140、141、142、144、146、147、466、467、468、469、470、471、474、477和478所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸的突变体中，作为例如miRBase版本20中所登录的最长的突变体，分别可举出序列号300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、378、380、382、384、386、388、390、392、394、396、398、400、402、404、406、408、410、412、414、416、418、420、422、424、426、428、430、432、434、436、438、440、442、444、446、448、450、452、454、456、458、460、462、464、492、494、496、498、500、502、504、506和508所示的多核苷酸。

此外，由本发明的序列号1、3、4、6、14、16、17、18、22、23、24、25、30、31、34、35、37、42、43、44、47、48、49、50、51、52、55、57、59、61、62、66、67、69、70、72、73、75、77、79、80、82、83、84、85、86、89、90、92、94、96、99、101、102、103、104、106、107、109、110、111、112、113、115、116、120、121、122、124、130、131、132、133、136、137、138、139、140、141、142、144、146、147、466、467、468、469、470、471、474、477和478所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸的突变体中，作为例如miRBase版本20中所登录的最短的突变体，分别可举出序列号301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、377、379、381、383、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、407、409、411、413、415、417、419、421、423、425、427、429、431、433、435、437、439、441、443、445、447、449、451、453、455、457、459、461、463、465、493、495、497、499、501、503、505、507和509所示的序列的多核苷酸。此外，除了这些突变体和片段以外，还可举出miRBase中所登录的、作为序列号1、3、4、6、14、16、17、18、22、23、24、25、30、31、34、35、37、42、43、44、47、48、49、50、51、52、55、57、59、61、62、66、67、69、70、72、73、75、77、79、80、82、83、84、85、86、89、90、92、94、96、99、101、102、103、104、106、107、109、110、111、112、113、115、116、120、121、122、124、130、131、132、133、136、137、138、139、140、141、142、144、146和147的多个isomiR的多核苷酸。进一步，作为包含序列号1～148、466～478的任一项所示的碱基序列的多核苷酸的例子，分别可举出作为前体的序列号149～299和479～491的任一项所示的多核苷酸。

将序列号1～509所示的基因的名称和miRBase登录号(登录编号)记载于表1。

本说明书中“能够特异性结合”，是指本发明中使用的核酸探针或引物与特定的靶核酸结合，实质上不能与其它核酸结合。

[表1]

本说明书包括作为本申请的优先权的基础的日本专利申请编号2014-120884号和2014-185733号的说明书和附图所记载的内容。

发明的效果

通过本发明，能够容易并且以高准确度检测胆道癌。例如，将可低侵袭地采集的患者的血液、血清和/或血浆中的几个miRNA测定值作为指标，可以容易检测出患者是否是胆道癌。

附图说明

图1示出由作为前体的序列号201所示的hsa-mir-4665生成的序列号51所示的hsa-miR-4665-5p、和序列号91所示的hsa-miR-4665-3p的碱基序列的关系。

图2中，左图：以作为学习检体组选择的健康体(100人)和胆道癌患者(67人)的hsa-miR-125a-3p(序列号1)的测定值为纵轴而分别表示的图。图中的水平线表示通过Fisher的判别分析而最优化的、判别两组的阈值(5.69)。右图：以作为测试检体组选择的健康体(50人)和胆道癌患者(33人)的hsa-miR-125a-3p(序列号1)的测定值为纵轴而分别表示的图。图中的水平线表示以学习检体组设定的判别两组的阈值(5.69)。

图3中，左图：以作为学习检体组选择的健康体(100人，圆)和胆道癌患者(67人，三角)的hsa-miR-6893-5p(序列号2)的测定值为横轴，以hsa-miR-4476(序列号4)的测定值为纵轴而分别表示的图。图中的线表示通过Fisher的判别分析而最优化的、判别两组的判别函数(0＝5.16x+y+48.11)。右图：以作为测试检体组选择的健康体(50人，圆)和胆道癌患者(33人，三角)的hsa-miR-6893-5p(序列号2)的测定值为横轴，以hsa-miR-4476(序列号4)的测定值为纵轴而分别表示的图。图中的线表示以学习检体组设定的、判别两组的阈值(0＝5.16x+y+48.11)。

图4中，上图：由作为学习检体组选择的胆道癌患者67人、健康体93人、大肠癌患者35人、胃癌患者37人、食道癌患者32人、肝癌患者38人和胰腺胆道良性疾病患者13人的hsa-miR-6075(序列号15)、hsa-miR-6836-3p(序列号12)、hsa-miR-6799-5p(序列号29)、hsa-miR-125a-3p(序列号1)的测定值使用Fisher的判别分析来作出判别式(-1.25×hsa-miR-6075-1.06×hsa-miR-6836-3p+0.53×hsa-miR-6799-5p+0.18×hsa-miR-125a-3p+15.41)，以由该判别式获得的判别得分为纵轴，以检体组为横轴所表示的图。图中的虚线表示判别得分为0的判别两组的判别边界。下图：对于作为测试检体组选择的胆道癌患者33人、健康体57人、大肠癌患者15人、胃癌患者13人、食道癌患者18人、肝癌患者12人和胰腺胆道良性疾病患者8人的hsa-miR-6075(序列号15)、hsa-miR-6836-3p(序列号12)、hsa-miR-6799-5p(序列号29)、hsa-miR-125a-3p(序列号1)的测定值，以由学习检体组作出的该判别式获得的判别得分为纵轴，以检体组为横轴所表示的图。图中的虚线表示判别得分为0的判别两组的判别边界。

具体实施方式

以下进一步具体地说明本发明。

1.胆道癌的靶核酸

用于使用本发明的上述定义的胆道癌检测用的核酸探针或引物来检测胆道癌或胆道癌细胞的存在和/或不存在的、作为胆道癌标志物的主要靶核酸中，可以使用选自hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-4476、hsa-miR-4294、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-7641、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-575、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-1469、hsa-miR-663a、hsa-miR-6075、hsa-miR-4634、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-4454、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-4792、hsa-miR-4530、hsa-miR-7975、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-8073、hsa-miR-7977、hsa-miR-1231、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-4450、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-4734、hsa-miR-16-5p、hsa-miR-602、hsa-miR-4651、hsa-miR-8069、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-8072、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6090、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-564、hsa-miR-451a、hsa-miR-3135b、hsa-miR-4497、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-5100、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-4433-3p、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-3188、hsa-miR-7704、hsa-miR-3185、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-8089、hsa-miR-665、hsa-miR-4486、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-1260a、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-1260b、hsa-miR-1246、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-6085、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-4534、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-718、hsa-miR-4513、hsa-miR-4446-3p、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-4449、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-1290、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-4467、hsa-miR-6858-5p、hsa-miR-4417、hsa-miR-3665、hsa-miR-4736、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-4286、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-1202、hsa-miR-3656、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-3937、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-6132、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-7111-5p、hsa-miR-5787、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-4516、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-760、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-3178、hsa-miR-940、hsa-miR-4271、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-4508、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-3131和hsa-miR-1343-3p中的至少1个以上miRNA。进一步可以与这些miRNA组合的其它胆道癌标志物，即，选自hsa-miR-6808-5p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-4656、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-4674、hsa-miR-2110、hsa-miR-6076、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-638、hsa-miR-2861、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-1203、hsa-miR-122-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-4484、hsa-miR-4648和hsa-miR-6780b-5p中的至少1个以上miRNA也可以作为靶核酸优选使用。

上述miRNA中，包含例如，包含序列号1～148、466～478的任一项所示的碱基序列的人基因(即，分别为hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-4476、hsa-miR-4294、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-7641、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-575、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-1469、hsa-miR-663a、hsa-miR-6075、hsa-miR-4634、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-4454、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-4792、hsa-miR-4530、hsa-miR-7975、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-8073、hsa-miR-7977、hsa-miR-1231、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-4450、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-4734、hsa-miR-16-5p、hsa-miR-602、hsa-miR-4651、hsa-miR-8069、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-8072、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6090、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-564、hsa-miR-451a、hsa-miR-3135b、hsa-miR-4497、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-5100、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-4433-3p、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-3188、hsa-miR-7704、hsa-miR-3185、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-8089、hsa-miR-665、hsa-miR-4486、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-1260a、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-1260b、hsa-miR-1246、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-6085、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-4534、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-718、hsa-miR-4513、hsa-miR-4446-3p、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-4449、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-1290、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-4467、hsa-miR-6858-5p、hsa-miR-4417、hsa-miR-3665、hsa-miR-4736、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-4286、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-1202、hsa-miR-3656、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-3937、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-6132、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-7111-5p、hsa-miR-5787、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-6808-5p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-4656、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-4674、hsa-miR-2110、hsa-miR-6076、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-638、hsa-miR-2861、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-1203、hsa-miR-122-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-4484、hsa-miR-4648、hsa-miR-6780b-5p、hsa-miR-4516、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-760、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-3178、hsa-miR-940、hsa-miR-4271、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-4508、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-3131和hsa-miR-1343-3p)、其同族体、其转录产物、及其突变体或衍生物。这里，基因、同族体、转录产物、突变体和衍生物如上述定义。

优选的靶核酸是包含序列号1～509的任一项所示的碱基序列的人基因，或其转录产物，更优选为该转录产物，即miRNA，作为其前体RNA的pri-miRNA或pre-miRNA。

第1靶基因是hsa-miR-125a-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第2靶基因是hsa-miR-6893-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第3靶基因是hsa-miR-204-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第4靶基因是hsa-miR-4476基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第5靶基因是hsa-miR-4294基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第6靶基因是hsa-miR-150-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第7靶基因是hsa-miR-6729-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第8靶基因是hsa-miR-7641基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第9靶基因是hsa-miR-6765-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第10靶基因是hsa-miR-6820-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第11靶基因是hsa-miR-575基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第12靶基因是hsa-miR-6836-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第13靶基因是hsa-miR-1469基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第14靶基因是hsa-miR-663a基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第15靶基因是hsa-miR-6075基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第16靶基因是hsa-miR-4634基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第17靶基因是hsa-miR-423-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第18靶基因是hsa-miR-4454基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第19靶基因是hsa-miR-7109-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第20靶基因是hsa-miR-6789-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第21靶基因是hsa-miR-6877-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第22靶基因是hsa-miR-4792基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第23靶基因是hsa-miR-4530基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第24靶基因是hsa-miR-7975基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第25靶基因是hsa-miR-6724-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第26靶基因是hsa-miR-8073基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第27靶基因是hsa-miR-7977基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第28靶基因是hsa-miR-1231基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第29靶基因是hsa-miR-6799-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第30靶基因是hsa-miR-615-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第31靶基因是hsa-miR-4450基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第32靶基因是hsa-miR-6726-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第33靶基因是hsa-miR-6875-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第34靶基因是hsa-miR-4734基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第35靶基因是hsa-miR-16-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第36靶基因是hsa-miR-602基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第37靶基因是hsa-miR-4651基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第38靶基因是hsa-miR-8069基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第39靶基因是hsa-miR-1238-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第40靶基因是hsa-miR-6880-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第41靶基因是hsa-miR-8072基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第42靶基因是hsa-miR-4723-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第43靶基因是hsa-miR-4732-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第44靶基因是hsa-miR-6125基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第45靶基因是hsa-miR-6090基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第46靶基因是hsa-miR-7114-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第47靶基因是hsa-miR-564基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第48靶基因是hsa-miR-451a基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第49靶基因是hsa-miR-3135b基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第50靶基因是hsa-miR-4497基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第51靶基因是hsa-miR-4665-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第52靶基因是hsa-miR-3622a-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第53靶基因是hsa-miR-6850-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第54靶基因是hsa-miR-6821-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第55靶基因是hsa-miR-5100基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第56靶基因是hsa-miR-6872-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第57靶基因是hsa-miR-4433-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第58靶基因是hsa-miR-1227-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第59靶基因是hsa-miR-3188基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第60靶基因是hsa-miR-7704基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第61靶基因是hsa-miR-3185基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第62靶基因是hsa-miR-1908-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第63靶基因是hsa-miR-6781-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第64靶基因是hsa-miR-6805-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第65靶基因是hsa-miR-8089基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第66靶基因是hsa-miR-665基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第67靶基因是hsa-miR-4486基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第68靶基因是hsa-miR-6722-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第69靶基因是hsa-miR-1260a基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第70靶基因是hsa-miR-4707-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第71靶基因是hsa-miR-6741-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第72靶基因是hsa-miR-1260b基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第73靶基因是hsa-miR-1246基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第74靶基因是hsa-miR-6845-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第75靶基因是hsa-miR-4638-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第76靶基因是hsa-miR-6085基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第77靶基因是hsa-miR-1228-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第78靶基因是hsa-miR-4534基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第79靶基因是hsa-miR-5585-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第80靶基因是hsa-miR-4741基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第81靶基因是hsa-miR-4433b-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第82靶基因是hsa-miR-197-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第83靶基因是hsa-miR-718基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第84靶基因是hsa-miR-4513基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第85靶基因是hsa-miR-4446-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第86靶基因是hsa-miR-619-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第87靶基因是hsa-miR-6816-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第88靶基因是hsa-miR-6778-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第89靶基因是hsa-miR-24-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第90靶基因是hsa-miR-1915-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第91靶基因是hsa-miR-4665-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第92靶基因是hsa-miR-4449基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第93靶基因是hsa-miR-6889-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第94靶基因是hsa-miR-486-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第95靶基因是hsa-miR-7113-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第96靶基因是hsa-miR-642a-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第97靶基因是hsa-miR-7847-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第98靶基因是hsa-miR-6768-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第99靶基因是hsa-miR-1290基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第100靶基因是hsa-miR-7108-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第101靶基因是hsa-miR-92b-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第102靶基因是hsa-miR-663b基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第103靶基因是hsa-miR-3940-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第104靶基因是hsa-miR-4467基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第105靶基因是hsa-miR-6858-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第106靶基因是hsa-miR-4417基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第107靶基因是hsa-miR-3665基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第108靶基因是hsa-miR-4736基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第109靶基因是hsa-miR-4687-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第110靶基因是hsa-miR-1908-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第111靶基因是hsa-miR-5195-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第112靶基因是hsa-miR-4286基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第113靶基因是hsa-miR-3679-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第114靶基因是hsa-miR-6791-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第115靶基因是hsa-miR-1202基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第116靶基因是hsa-miR-3656基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第117靶基因是hsa-miR-4746-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第118靶基因是hsa-miR-3184-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第119靶基因是hsa-miR-3937基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第120靶基因是hsa-miR-6515-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第121靶基因是hsa-miR-6132基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第122靶基因是hsa-miR-187-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第123靶基因是hsa-miR-7111-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第124靶基因是hsa-miR-5787基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第125靶基因是hsa-miR-6779-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第126靶基因是hsa-miR-6808-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第127靶基因是hsa-miR-6774-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第128靶基因是hsa-miR-4656基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第129靶基因是hsa-miR-6806-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第130靶基因是hsa-miR-1233-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第131靶基因是hsa-miR-328-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第132靶基因是hsa-miR-4674基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第133靶基因是hsa-miR-2110基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第134靶基因是hsa-miR-6076基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第135靶基因是hsa-miR-3619-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第136靶基因是hsa-miR-92a-2-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第137靶基因是hsa-miR-128-1-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第138靶基因是hsa-miR-638基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第139靶基因是hsa-miR-2861基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第140靶基因是hsa-miR-371a-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第141靶基因是hsa-miR-211-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第142靶基因是hsa-miR-1273g-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第143靶基因是hsa-miR-1203基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第144靶基因是hsa-miR-122-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第145靶基因是hsa-miR-4258基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第146靶基因是hsa-miR-4484基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第147靶基因是hsa-miR-4648基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第148靶基因是hsa-miR-6780b-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止本基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第149靶基因是hsa-miR-4516基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第150靶基因是hsa-miR-4649-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第151靶基因是hsa-miR-760基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第152靶基因是hsa-miR-3162-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第153靶基因是hsa-miR-3178基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第154靶基因是hsa-miR-940基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第155靶基因是hsa-miR-4271基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第156靶基因是hsa-miR-6769b-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第157靶基因是hsa-miR-4508基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第158靶基因是hsa-miR-6826-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第159靶基因是hsa-miR-6757-5p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第160靶基因是hsa-miR-3131基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

第161靶基因是hsa-miR-1343-3p基因、它们的同族体、它们的转录产物、或它们的突变体或衍生物。迄今为止基因或其转录产物的表达的变化可以作为胆道癌的标志物这样的报告还不被知晓。

2.胆道癌的检测用的核酸探针或引物

在本发明中，可以使用能够与上述作为胆道癌标志物的靶核酸特异性结合的核酸作为用于检测或诊断胆道癌的核酸，例如核酸探针或引物。

在本发明中，能够用于检测胆道癌、或能够用于诊断胆道癌的核酸探针或引物能够定性地和/或定量地测定上述作为胆道癌标志物的靶核酸，例如人来源的hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-4476、hsa-miR-4294、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-7641、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-575、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-1469、hsa-miR-663a、hsa-miR-6075、hsa-miR-4634、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-4454、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-4792、hsa-miR-4530、hsa-miR-7975、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-8073、hsa-miR-7977、hsa-miR-1231、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-4450、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-4734、hsa-miR-16-5p、hsa-miR-602、hsa-miR-4651、hsa-miR-8069、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-8072、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6090、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-564、hsa-miR-451a、hsa-miR-3135b、hsa-miR-4497、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-5100、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-4433-3p、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-3188、hsa-miR-7704、hsa-miR-3185、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-8089、hsa-miR-665、hsa-miR-4486、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-1260a、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-1260b、hsa-miR-1246、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-6085、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-4534、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-718、hsa-miR-4513、hsa-miR-4446-3p、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-4449、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-1290、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-4467、hsa-miR-6858-5p、hsa-miR-4417、hsa-miR-3665、hsa-miR-4736、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-4286、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-1202、hsa-miR-3656、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-3937、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-6132、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-7111-5p、hsa-miR-5787、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-4516、hsa-miR-4649-5p、hsa-miR-760、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-3178、hsa-miR-940、hsa-miR-4271、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-4508、hsa-miR-6826-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-3131或hsa-miR-1343-3p或它们的组合、或它们的同族体、它们的转录产物、它们的突变体或衍生物、以及可以根据情况与它们组合的hsa-miR-6808-5p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-4656、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-4674、hsa-miR-2110、hsa-miR-6076、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-638、hsa-miR-2861、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-1203、hsa-miR-122-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-4484、hsa-miR-4648或hsa-miR-6780b-5p、或它们的组合、或它们的同族体、它们的转录产物、它们的突变体或衍生物的存在、表达量或存在量。

关于上述靶核酸，与健康体相比，在罹患胆道癌的受试体中，根据该靶核酸的种类，它们的表达量既有增加的情况，也有降低的情况(以下，称为“增加/降低”。)。因此，本发明的核酸可以对怀疑罹患胆道癌的受试体(例如人)来源的体液和健康体来源的体液测定上述靶核酸的表达量，将它们进行比较，有效地用于检测胆道癌。此外，本发明的核酸可以对怀疑罹患胆道癌的受试体(例如人)来源的体液、以及大肠癌患者、胃癌患者、食道癌患者、肝癌患者和胰腺胆道良性疾病患者来源的体液测定上述靶核酸的表达量，将它们进行比较，有效地用于从其它癌、良性疾病等特异性地检测胆道癌。

本发明中能够使用的核酸探针或引物是能够与由序列号1～125(优选为序列号1、2、4～125)和466～478的至少1个所示的碱基序列组成的多核苷酸特异性结合的核酸探针，或用于扩增由序列号1～125、466～478的至少1个所示的碱基序列组成的多核苷酸的引物。

本发明中能够使用的核酸探针或引物可以进一步包含能够与由序列号126～148的至少1个所示的碱基序列组成的多核苷酸特异性结合的核酸探针、或用于扩增由序列号126～148的至少1个所示的碱基序列组成的多核苷酸的引物。

具体而言，上述核酸探针或引物包含选自包含序列号1～509的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列的多核苷酸群及其互补多核苷酸群、与由与该碱基序列互补的碱基序列组成的DNA在严格条件(后述)下分别杂交的多核苷酸群及其互补多核苷酸群、以及包含这些多核苷酸群的碱基序列中的15个以上、优选17个以上连续碱基的多核苷酸群中的1个或多个多核苷酸的组合。这些多核苷酸可以作为用于检测作为靶核酸的上述胆道癌标志物的核酸探针和引物使用。

进一步具体而言，本发明中能够使用的核酸探针或引物的例子为选自以下的多核苷酸(a)～(e)中的1个或多个多核苷酸。

(a)由序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(b)包含序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，

(c)由与序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(d)包含与序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，以及，

(e)与上述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。

本发明中能够使用的核酸探针或引物，除了选自上述多核苷酸(a)～(e)中的至少1个以上多核苷酸以外，还可以包含选自下述(f)～(j)所示的多核苷酸中的多核苷酸。

(f)由序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(g)包含序列号126～148的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，

(h)由与序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(i)包含与序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，以及，

(j)与上述(f)～(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。

上述多核苷酸中“该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段”，在各多核苷酸的碱基序列中，可以包含例如，连续的15个至小于序列的总碱基数、17个至小于序列的总碱基数、19个至小于序列的总碱基数等范围的碱基数，但不限定于此。

本发明中使用的上述多核苷酸类或其片段类均可以是DNA，也可以是RNA。

本发明中能够使用的上述多核苷酸可以使用DNA重组技术、PCR法、利用DNA/RNA自动合成仪的方法等一般的技术来制作。

DNA重组技术和PCR法可以使用例如Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology，John Willey&Sons，US(1993)；Sambrook等，Molecular Cloning A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，US(1989)等中记载的技术。

序列号1～148、466～478所示的人来源的hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-4476、hsa-miR-4294、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-7641、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-575、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-1469、hsa-miR-663a、hsa-miR-6075、hsa-miR-4634、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-4454、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-4792、hsa-miR-4530、hsa-miR-7975、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-8073、hsa-miR-7977、hsa-miR-1231、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-4450、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-4734、hsa-miR-16-5p、hsa-miR-602、hsa-miR-4651、hsa-miR-8069、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-8072、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6090、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-564、hsa-miR-451a、hsa-miR-3135b、hsa-miR-4497、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-5100、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-4433-3p、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-3188、hsa-miR-7704、hsa-miR-3185、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-8089、hsa-miR-665、hsa-miR-4486、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-1260a、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-1260b、hsa-miR-1246、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-6085、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-4534、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-718、hsa-miR-4513、hsa-miR-4446-3p、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-4449、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-1290、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-4467、hsa-miR-6858-5p、hsa-miR-4417、hsa-miR-3665、hsa-miR-4736、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-4286、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-1202、hsa-miR-3656、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-3937、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-6132、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-7111-5p、hsa-miR-5787、hsa-miR-6779-5p、hsa-miR-6808-5p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-4656、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-4674、hsa-miR-2110、hsa-miR-6076、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-638、hsa-miR-2861、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-1203、hsa-miR-122-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-4484、hsa-miR-4648和hsa-miR-6780b-5p是公知的，如上述那样其取得方法也是已知的。因此，通过将该基因进行克隆，从而可以制作作为本发明中能够使用的核酸探针或引物的多核苷酸。

这样的核酸探针或引物可以使用DNA自动合成装置来化学合成。该合成一般使用亚磷酰胺(phosphoramidite)法，通过该方法可以自动合成直至约100个碱基的单链DNA。DNA自动合成装置由例如Polygen公司、ABI公司、Applied BioSystems公司等市售。

或者，本发明的多核苷酸还可以通过cDNA克隆法来制作。cDNA克隆技术可以利用例如microRNA克隆试剂盒(microRNA Cloning Kit)Wako等。

这里，用于检测由序列号1～148、466～478的任一项所示的碱基序列组成的多核苷酸的核酸探针和引物的序列不作为miRNA或其前体存在于生物体内。例如，序列号51和序列号91所示的碱基序列由序列号201所示的前体生成，但该前体具有图1所示那样的发夹样结构，序列号51和序列号91所示的碱基序列彼此具有错配序列。因此，与序列号51或序列号91所示的碱基序列完全互补的碱基序列不在生物体内天然地生成。同样地，用于检测序列号1～148、466～478的任一项所示的碱基序列的核酸探针和引物具有生物体内不存在的人工碱基序列。

3.胆道癌检测用试剂盒或装置

本发明还提供包含一个或多个用于测定作为胆道癌标志物的靶核酸的、在本发明中能够作为核酸探针或引物使用的多核苷酸(它们中可以包含突变体、片段或衍生物；以下，有时称为检测用多核苷酸)的胆道癌检测用试剂盒或装置。

本发明中作为胆道癌标志物的靶核酸优选选自以下的群1：

miR-125a-3p、miR-6893-5p、miR-204-3p、miR-4476、miR-4294、miR-150-3p、miR-6729-5p、miR-7641、miR-6765-3p、miR-6820-5p、miR-575、miR-6836-3p、miR-1469、miR-663a、miR-6075、miR-4634、miR-423-5p、miR-4454、miR-7109-5p、miR-6789-5p、miR-6877-5p、miR-4792、miR-4530、miR-7975、miR-6724-5p、miR-8073、miR-7977、miR-1231、miR-6799-5p、miR-615-5p、miR-4450、miR-6726-5p、miR-6875-5p、miR-4734、miR-16-5p、miR-602、miR-4651、miR-8069、miR-1238-5p、miR-6880-5p、miR-8072、miR-4723-5p、miR-4732-5p、miR-6125、miR-6090、miR-7114-5p、miR-564、miR-451a、miR-3135b、miR-4497、miR-4665-5p、miR-3622a-5p、miR-6850-5p、miR-6821-5p、miR-5100、miR-6872-3p、miR-4433-3p、miR-1227-5p、miR-3188、miR-7704、miR-3185、miR-1908-3p、miR-6781-5p、miR-6805-5p、miR-8089、miR-665、miR-4486、miR-6722-3p、miR-1260a、miR-4707-5p、miR-6741-5p、miR-1260b、miR-1246、miR-6845-5p、miR-4638-5p、miR-6085、miR-1228-3p、miR-4534、miR-5585-3p、miR-4741、miR-4433b-3p、miR-197-5p、miR-718、miR-4513、miR-4446-3p、miR-619-5p、miR-6816-5p、miR-6778-5p、miR-24-3p、miR-1915-3p、miR-4665-3p、miR-4449、miR-6889-5p、miR-486-3p、miR-7113-3p、miR-642a-3p、miR-7847-3p、miR-6768-5p、miR-1290、miR-7108-5p、miR-92b-5p、miR-663b、miR-3940-5p、miR-4467、miR-6858-5p、miR-4417、miR-3665、miR-4736、miR-4687-3p、miR-1908-5p、miR-5195-3p、miR-4286、miR-3679-3p、miR-6791-5p、miR-1202、miR-3656、miR-4746-3p、miR-3184-5p、miR-3937、miR-6515-3p、miR-6132、miR-187-5p、miR-7111-5p、miR-5787、miR-6779-5p、miR-4516、miR-4649-5p、miR-760、miR-3162-5p、miR-3178、miR-940、miR-4271、miR-6769b-5p、miR-4508、miR-6826-5p、miR-6757-5p、miR-3131和miR-1343-3p。

根据情况可以用于测定的追加的靶核酸优选选自以下的群2：miR-6808-5p、miR-6774-5p、miR-4656、miR-6806-5p、miR-1233-5p、miR-328-5p、miR-4674、miR-2110、miR-6076、miR-3619-3p、miR-92a-2-5p、miR-128-1-5p、miR-638、miR-2861、miR-371a-5p、miR-211-3p、miR-1273g-3p、miR-1203、miR-122-5p、miR-4258、miR-4484、miR-4648和miR-6780b-5p。

本发明的试剂盒或装置包含能够与上述作为胆道癌标志物的靶核酸特异性结合的核酸，优选包含上述2所记载的核酸探针或引物，具体而言包含选自上述2所记载的多核苷酸类中的1个或多个多核苷酸或该多核苷酸的突变体等。

具体而言，本发明的试剂盒或装置可以包含至少1个以上：包含序列号1～125和466～478的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列(或由序列号1～125和466～478的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成)的多核苷酸、包含其互补序列(或由其互补序列组成)的多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或这些多核苷酸序列的包含15个以上连续碱基的突变体或片段。

本发明的试剂盒或装置可以进一步包含1个以上：包含序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列(或由序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成)的多核苷酸、包含其互补序列(或由其互补序列组成)的多核苷酸、与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸、或这些多核苷酸序列的包含15个以上连续碱基的突变体或片段。

本发明的试剂盒或装置可以包含的片段为选自例如下述(1)～(2)中的1个以上、优选2个以上的多核苷酸。

(1)包含序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列中u为t的碱基序列或其互补序列中的15个以上连续碱基的多核苷酸。

(2)包含序列号126～148的任一项所示的碱基序列中u为t的碱基序列或其互补序列中的15个以上连续碱基的多核苷酸。

在优选的实施方式中，上述多核苷酸是由序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸；由其互补序列组成的多核苷酸；与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸；或它们的包含15个以上、优选为17个以上、更优选为19个以上连续碱基的突变体。

此外，在优选的实施方式中，上述多核苷酸是由序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸；由其互补序列组成的多核苷酸；与这些多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸；或它们的包含15个以上、优选为17个以上、更优选为19个以上连续碱基的突变体。

在优选的实施方式中，上述片段可以是包含15个以上、优选为17个以上、更优选为19个以上连续碱基的多核苷酸。

在本发明中，多核苷酸的片段大小在各多核苷酸的碱基序列中，例如，为连续的15个至小于序列的总碱基数、17个至小于序列的总碱基数、19个至小于序列的总碱基数等范围的碱基数。

作为构成本发明的试剂盒或装置的上述多核苷酸的组合，具体而言，可举出将由后述表1所示的序列号(与表1中的miRNA标志物对应的、序列号1～148和466～478)所表示的碱基序列或其互补序列组成的上述多核苷酸的任意的组合，它们严格地说是例示，其它各种可能组合全部都包含于本发明中。

例如，在本发明中，作为构成用于判别胆道癌与健康体的试剂盒或装置的上述组合，期望使由表1所示的序列号所示的碱基序列组成的上述多核苷酸以2个以上组合，通常，2个的组合可以获得充分的性能。

具体而言，作为由用于判别胆道癌与健康体的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的2个的组合，在选自由序列号1～148和466～478所示的碱基序列组成的上述多核苷酸中的2个的组合中，优选包含至少1个以上新发现的由序列号1～125和466～478所示的碱基序列组成的多核苷酸的组合。

此外，作为不仅可以判别健康体与胆道癌而且可以判别健康体与其它癌症的具有癌症种类特异性的多核苷酸的组合，优选为例如，选自以由序列号1、4、5、11、12、15、23、29、39、40、54、76、79、91、103、115、121、134、143、466、469、472、473和474所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸构成的群(以下，将本群称为“癌症种类特异性多核苷酸群1”)中的至少1个多核苷酸、与其它序列号的多核苷酸的多个的组合。

进一步，作为不仅可以判别健康体与胆道癌而且可以判别健康体与其它癌症的具有癌症种类特异性的多核苷酸的组合，更优选为选自癌症种类特异性多核苷酸群1中的多个多核苷酸的组合。

进一步，作为不仅可以判别健康体与胆道癌而且可以判别健康体与其它癌症的具有癌症种类特异性的多核苷酸的组合，在选自癌症种类特异性多核苷酸群1中的多个多核苷酸的组合中，更优选为包含至少1个选自以癌症种类特异性多核苷酸群1所包含的、由序列号4、5、12、15和40所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸构成的群(以下，将本群称为“癌症种类特异性多核苷酸群2”)中的多核苷酸的组合。

作为上述具有癌症种类特异性的多核苷酸的组合的个数，能够为1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或10个以上的个数的组合，更优选为4个以上的组合，通常，4个的组合可以获得充分的性能。

以下，非限定地例示由序列号4所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸、与由选自癌症种类特异性多核苷酸群1中的3个多核苷酸的序列号所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的组合。

(1)序列号4、15、54、115(标志物：miR-4476、miR-6075、miR-6821-5p、miR-1202)的组合

(2)序列号4、5、12、76(标志物：miR-4476、miR-4294、miR-6836-3p、miR-6085)的组合

(3)序列号4、5、12、115(标志物：miR-4476、miR-4294、miR-6836-3p、miR-1202)的组合

(4)序列号4、12、15、474(标志物：miR-4476、miR-6836-3p、miR-6075、miR-4508)的组合

(5)序列号4、15、29、115(标志物：miR-4476、miR-6075、miR-6799-5p、miR-1202)的组合

以下，非限定地例示由序列号5所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸、与由选自癌症种类特异性多核苷酸群1中的3个多核苷酸的序列号所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的组合。

(1)序列号5、76、12、115(标志物：hsa-miR-4294、hsa-miR-6085、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-1202)的组合

(2)序列号5、76、54、115(标志物：hsa-miR-4294、hsa-miR-6085、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-1202)的组合

(3)序列号5、23、12、115(标志物：hsa-miR-4294、hsa-miR-4530、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-1202)的组合

(4)序列号5、12、115、91(标志物：hsa-miR-4294、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-1202、hsa-miR-4665-3p)的组合

(5)序列号5、1、23、4(标志物：hsa-miR-4294、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-4530、hsa-miR-4476)的组合

以下，非限定地例示由序列号12所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸、与由选自癌症种类特异性多核苷酸群1中的3个多核苷酸的序列号所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的组合。

(1)序列号5、12、29、115(标志物：miR-4294、miR-6836-3p、miR-6799-5p、miR-1202)的组合

(2)序列号12、15、23、115(标志物：miR-6836-3p、miR-6075、miR-4530、miR-1202)的组合

(3)序列号5、12、115、469(标志物：miR-4294、miR-6836-3p、miR-3162-5p、miR-1202)的组合

(4)序列号5、12、115、472(标志物：miR-4294、miR-6836-3p、miR-1202、miR-4271)的组合

(5)序列号5、12、76、115(标志物：miR-4294、miR-6085、miR-1202、miR-6836-3p)的组合

以下，非限定地例示由序列号15所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸、与由选自癌症种类特异性多核苷酸群1中的3个多核苷酸的序列号所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的组合。

(1)序列号15、29、1、12(标志物：hsa-miR-6075、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-6836-3p)的组合

(2)序列号15、12、11、143(标志物：hsa-miR-6075、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-575、hsa-miR-1203)的组合

(3)序列号15、76、121、39(标志物：hsa-miR-6075、hsa-miR-6085、hsa-miR-6132、hsa-miR-1238-5p)的组合

(4)序列号15、76、54、121(标志物：hsa-miR-6075、hsa-miR-6085、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-6132)的组合

(5)序列号15、40、1、23(标志物：hsa-miR-6075、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-4530)的组合

以下，非限定地例示由序列号40所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸、与由选自癌症种类特异性多核苷酸群1中的3个多核苷酸的序列号所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的组合。

(1)序列号12、40、472、473(标志物：miR-6836-3p、miR-6880-5p、miR-4271、miR-6769b-5p)的组合

(2)序列号12、23、40、466(标志物：miR-6836-3p、miR-4530、miR-6880-5p、miR-4516)的组合

(3)序列号12、23、40、134(标志物：miR-6836-3p、miR-4530、miR-6880-5p、miR-6076)的组合

(4)序列号15、40、121、134(标志物：miR-6075、miR-6880-5p、miR-6132、miR-6076)的组合

(5)序列号15、40、54、76(标志物：miR-6075、miR-6880-5p、miR-6821-5p、miR-6085)的组合

本发明的试剂盒或装置中，除了以上说明的本发明中的多核苷酸(其中可以包含突变体、片段或衍生物。)以外，还可以包含能够检测胆道癌的已知的多核苷酸或将来被发现的多核苷酸。

本发明的试剂盒中，除了以上说明的本发明中的多核苷酸以外，还可以包含用于测定CEA、CA19-9、SPan-1、DUPAN-2、CA50、CA195、IL-6、CA242、TAG-72、尿中岩藻糖、POA、TPS等公知的胆道癌检查用标志物的抗体。

本发明的试剂盒所包含的上述多核苷酸可以单独或任意地组合而包装于不同的容器。

本发明的试剂盒中，还可以包含用于从体液、细胞或组织提取核酸(例如总RNA)的试剂盒、标记用荧光物质、核酸扩增用酶和培养基、使用说明书等。

本发明的装置是用于测定癌症标志物的装置，其中上述说明的本发明中的多核苷酸等核酸例如测定结合或附着于固相的癌症标志物。固相的材质的例子为塑料、纸、玻璃、硅等，从加工的容易性考虑，优选的固相的材质为塑料。固相的形状是任意的，例如为方形、圆形、长条形、膜形等。本发明的装置包括例如用于通过杂交技术进行测定的装置，具体而言，可以例示印迹装置、核酸阵列(例如微阵列、DNA芯片、RNA芯片等)等。

核酸阵列技术是通过使用下述方法，使上述核酸1个1个结合或附着来制作芯片等阵列，使用该阵列并利用杂交来测定靶核酸的技术，所述方法是：在根据需要实施了L赖氨酸涂布和/或氨基、羧基等官能团导入等表面处理的固相的表面上，使用被称为点样机(spotter)或点样仪(Arrayer)的高密度分注机来点样核酸的方法；使用由喷嘴通过压电元件等喷射微少的液滴的喷墨将核酸喷吹至固相的方法；在固相上依次进行核苷酸合成的方法等。

本发明的试剂盒或装置包含能够与上述的群1的作为胆道癌标志物的miRNA的至少1个以上、优选为至少2个以上、进一步优选为至少3个以上、最优选为至少5个以上至全部多核苷酸分别特异性结合的核酸。本发明的试剂盒或装置进一步根据情况可以包含能够与上述群2的作为胆道癌标志物的miRNA的至少1个以上、优选为至少2个以上、进一步优选为至少3个以上、最优选为5个全部的多核苷酸分别特异性结合的核酸。

本发明的试剂盒或装置可以用于下述4的胆道癌的检测。

4.胆道癌的检测方法

本发明进一步提供胆道癌的检测方法，其包括：使用上述3.中说明的本发明的试剂盒或装置(包含本发明中能够使用的上述核酸。)，体外测定检体中的选自以下的群miR-125a-3p、miR-6893-5p、miR-204-3p、miR-4476、miR-4294、miR-150-3p、miR-6729-5p、miR-7641、miR-6765-3p、miR-6820-5p、miR-575、miR-6836-3p、miR-1469、miR-663a、miR-6075、miR-4634、miR-423-5p、miR-4454、miR-7109-5p、miR-6789-5p、miR-6877-5p、miR-4792、miR-4530、miR-7975、miR-6724-5p、miR-8073、miR-7977、miR-1231、miR-6799-5p、miR-615-5p、miR-4450、miR-6726-5p、miR-6875-5p、miR-4734、miR-16-5p、miR-602、miR-4651、miR-8069、miR-1238-5p、miR-6880-5p、miR-8072、miR-4723-5p、miR-4732-5p、miR-6125、miR-6090、miR-7114-5p、miR-564、miR-451a、miR-3135b、miR-4497、miR-4665-5p、miR-3622a-5p、miR-6850-5p、miR-6821-5p、miR-5100、miR-6872-3p、miR-4433-3p、miR-1227-5p、miR-3188、miR-7704、miR-3185、miR-1908-3p、miR-6781-5p、miR-6805-5p、miR-8089、miR-665、miR-4486、miR-6722-3p、miR-1260a、miR-4707-5p、miR-6741-5p、miR-1260b、miR-1246、miR-6845-5p、miR-4638-5p、miR-6085、miR-1228-3p、miR-4534、miR-5585-3p、miR-4741、miR-4433b-3p、miR-197-5p、miR-718、miR-4513、miR-4446-3p、miR-619-5p、miR-6816-5p、miR-6778-5p、miR-24-3p、miR-1915-3p、miR-4665-3p、miR-4449、miR-6889-5p、miR-486-3p、miR-7113-3p、miR-642a-3p、miR-7847-3p、miR-6768-5p、miR-1290、miR-7108-5p、miR-92b-5p、miR-663b、miR-3940-5p、miR-4467、miR-6858-5p、miR-4417、miR-3665、miR-4736、miR-4687-3p、miR-1908-5p、miR-5195-3p、miR-4286、miR-3679-3p、miR-6791-5p、miR-1202、miR-3656、miR-4746-3p、miR-3184-5p、miR-3937、miR-6515-3p、miR-6132、miR-187-5p、miR-7111-5p、miR-5787和miR-6779-5p的胆道癌来源的基因的表达量、以及根据情况选自以下群miR-6808-5p、miR-6774-5p、miR-4656、miR-6806-5p、miR-1233-5p、miR-328-5p、miR-4674、miR-2110、miR-6076、miR-3619-3p、miR-92a-2-5p、miR-128-1-5p、miR-638、miR-2861、miR-371a-5p、miR-211-3p、miR-1273g-3p、miR-1203、miR-122-5p、miR-4258、miR-4484、miR-4648、miR-6780b-5p、miR-4516、miR-4649-5p、miR-760、miR-3162-5p、miR-3178、miR-940、miR-4271、miR-6769b-5p、miR-4508、miR-6826-5p、miR-6757-5p、miR-3131和miR-1343-3p的胆道癌来源的基因的表达量、的1个以上所示的胆道癌来源的基因的表达量，进一步关于从怀疑罹患胆道癌的受试体与健康体(包含非胆道癌患者)采集的血液、血清、血浆等检体，使用检体中的上述基因的表达量和健康体的对照表达量，例如将两表达量进行比较，在该检体中的靶核酸的表达量具有统计学上显著的差异的情况下，评价为受试体罹患胆道癌。

本发明的上述方法能够低侵袭地进行敏感度和特异度高的癌症的早期诊断，由此，带来早期的治疗和预后的改善，进一步能够监视疾病憎恶、监视外科治疗、放射线疗法的治疗和化学疗法的治疗的有效性。

对于本发明的从血液、血清、血浆等检体提取胆道癌来源的基因的方法，特别优选为添加3D-Gene(注册商标)来自液体样品的RNA提取用试剂的试剂盒(RNA extraction reagent from liquid sample kit)(东丽株式会社)中的RNA提取用试剂并调制，但也可以使用一般的酸性苯酚法(酸胍酚氯仿(Acid Guanidinium-Phenol-Chloroform；AGPC)法)，也可以使用Trizol(注册商标)(Life Technologies公司)，也可以添加Trizol(life technologies公司)、Isogen(Nippon Gene公司)等包含酸性苯酚的RNA提取用试剂并调制。进一步可以利用miRNeasy(注册商标)Mini Kit(Qiagen公司)等试剂盒，但不限定于这些方法。

本发明此外提供本发明的试剂盒或装置用于受试体来源的检体中的胆道癌来源的miRNA基因的表达产物的体外检测的应用。

本发明的上述方法中，上述试剂盒或装置使用如以上所说明那样的以单一或所有可能组合包含本发明中能够使用的多核苷酸的试剂盒或装置。

本发明的胆道癌的检测或(基因)诊断中，本发明的试剂盒或装置所包含的多核苷酸可以作为探针或引物使用。在作为引物使用的情况下，可以利用Life Technologies公司的TaqMan(注册商标)MicroRNA Assays，Qiagen公司的miScript PCR System等，但不限定于这些方法。

本发明的试剂盒或装置所包含的多核苷酸可以在RNA印迹法、DNA印迹法、原位杂交法、Northern杂交法、Southern杂交法等杂交技术、定量RT-PCR法等定量扩增技术等特异性地检测特定基因的公知的方法中，按照常规方法作为引物或探针来利用。作为测定对象检体，根据使用的检测方法的种类，采集受试体的血液、血清、血浆、尿等体液。或可以使用由这样的体液通过上述方法调制的总RNA，进一步可以使用以该RNA为基础调制的包含cDNA的各种多核苷酸。

本发明的试剂盒或装置对于用于胆道癌的诊断或罹患的有无的检测是有用的。具体而言，使用了该试剂盒或装置的胆道癌的检测可以如下进行：从怀疑罹患胆道癌的受试体，使用血液、血清、血浆、尿等检体，体外检测用该试剂盒或装置所包含的核酸探针或引物检测到的基因的表达量。通过怀疑罹患胆道癌的受试体的血液、血清、血浆、尿等检体中的由序列号1～125、466～478的至少1个以上所示的碱基序列或其互补序列、以及根据情况序列号126～148的1个以上所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸(包含其突变体、片段或衍生物)测定的靶miRNA标志物的表达量与健康体的血液、血清、或血浆、尿等检体中的它们的表达量相比在统计学上存在显著差异的情况下，可以评价为该受试体罹患胆道癌。

本发明的方法可以与腹部超声波检查、CT扫描、内视镜的逆行性胆管胰腺管造影检查、超声波内视镜检查等图像诊断法进行组合。本发明的方法能够特异性地检测胆道癌，可以与胆道癌以外的癌症实质上识别。特别是在胰腺癌的情况下，可以使用与胆道癌的情况一部分共同的miRNA标志物，然而，可以通过利用判别式的判别边界的方法来判别胆道癌与胰腺癌，或可以通过与上述那样的图像诊断法等其它诊断法进行组合来判别这些癌症。

利用了本发明的试剂盒或装置的检体中不含胆道癌来源的基因的表达产物、或包含胆道癌来源的基因的表达产物的检测方法包括：通过采集受试体的血液、血清、血浆、尿等体液，使用选自本发明的多核苷酸群中的单个或多个多核苷酸(包含突变体、片段或衍生物)来测定其中所包含的靶基因的表达量，从而评价胆道癌的有无或检测胆道癌。此外，还可以使用本发明的胆道癌的检测方法，在例如胆道癌患者中，评价或诊断施与了用于改善该疾病的治疗药的情况下的该疾病有无改善或改善的程度。

本发明的方法可以包含例如以下的(a)、(b)和(c)的步骤：

(a)使受试体来源的检体与本发明的试剂盒或装置中的多核苷酸体外接触的步骤，

(b)使用上述多核苷酸作为核酸探针或引物来测定检体中的靶核酸的表达量的步骤，

(c)基于(b)的结果，评价该受试体中的胆道癌(细胞)的存在或不存在的步骤。

具体而言，本发明提供胆道癌的检测方法，其包括：使用能够与选自miR-125a-3p、miR-6893-5p、miR-204-3p、miR-4476、miR-4294、miR-150-3p、miR-6729-5p、miR-7641、miR-6765-3p、miR-6820-5p、miR-575、miR-6836-3p、miR-1469、miR-663a、miR-6075、miR-4634、miR-423-5p、miR-4454、miR-7109-5p、miR-6789-5p、miR-6877-5p、miR-4792、miR-4530、miR-7975、miR-6724-5p、miR-8073、miR-7977、miR-1231、miR-6799-5p、miR-615-5p、miR-4450、miR-6726-5p、miR-6875-5p、miR-4734、miR-16-5p、miR-602、miR-4651、miR-8069、miR-1238-5p、miR-6880-5p、miR-8072、miR-4723-5p、miR-4732-5p、miR-6125、miR-6090、miR-7114-5p、miR-564、miR-451a、miR-3135b、miR-4497、miR-4665-5p、miR-3622a-5p、miR-6850-5p、miR-6821-5p、miR-5100、miR-6872-3p、miR-4433-3p、miR-1227-5p、miR-3188、miR-7704、miR-3185、miR-1908-3p、miR-6781-5p、miR-6805-5p、miR-8089、miR-665、miR-4486、miR-6722-3p、miR-1260a、miR-4707-5p、miR-6741-5p、miR-1260b、miR-1246、miR-6845-5p、miR-4638-5p、miR-6085、miR-1228-3p、miR-4534、miR-5585-3p、miR-4741、miR-4433b-3p、miR-197-5p、miR-718、miR-4513、miR-4446-3p、miR-619-5p、miR-6816-5p、miR-6778-5p、miR-24-3p、miR-1915-3p、miR-4665-3p、miR-4449、miR-6889-5p、miR-486-3p、miR-7113-3p、miR-642a-3p、miR-7847-3p、miR-6768-5p、miR-1290、miR-7108-5p、miR-92b-5p、miR-663b、miR-3940-5p、miR-4467、miR-6858-5p、miR-4417、miR-3665、miR-4736、miR-4687-3p、miR-1908-5p、miR-5195-3p、miR-4286、miR-3679-3p、miR-6791-5p、miR-1202、miR-3656、miR-4746-3p、miR-3184-5p、miR-3937、miR-6515-3p、miR-6132、miR-187-5p、miR-7111-5p、miR-5787、miR-6779-5p、miR-4516、miR-4649-5p、miR-760、miR-3162-5p、miR-3178、miR-940、miR-4271、miR-6769b-5p、miR-4508、miR-6826-5p、miR-6757-5p、miR-3131和miR-1343-3p中的至少1个以上、优选为至少2个以上多核苷酸特异性结合的核酸，测定受试体的检体中的靶核酸的表达量，使用该测得的表达量和同样地测得的健康体的对照表达量对受试体罹患胆道癌或未罹患胆道癌进行体外评价。

本说明书中“评价”，不是医师的判定，而是基于体外检查的结果的评价支援。

如上述那样，在本发明的方法的优选的实施方式中，具体而言，miR-125a-3p为hsa-miR-125a-3p，miR-6893-5p为hsa-miR-6893-5p，miR-204-3p为hsa-miR-204-3p，miR-4476为hsa-miR-4476，miR-4294为hsa-miR-4294，miR-150-3p为hsa-miR-150-3p，miR-6729-5p为hsa-miR-6729-5p，miR-7641为hsa-miR-7641，miR-6765-3p为hsa-miR-6765-3p，miR-6820-5p为hsa-miR-6820-5p，miR-575为hsa-miR-575，miR-6836-3p为hsa-miR-6836-3p，miR-1469为hsa-miR-1469，miR-663a为hsa-miR-663a，miR-6075为hsa-miR-6075，miR-4634为hsa-miR-4634，miR-423-5p为hsa-miR-423-5p，miR-4454为hsa-miR-4454，miR-7109-5p为hsa-miR-7109-5p，miR-6789-5p为hsa-miR-6789-5p，miR-6877-5p为hsa-miR-6877-5p，miR-4792为hsa-miR-4792，miR-4530为hsa-miR-4530，miR-7975为hsa-miR-7975，miR-6724-5p为hsa-miR-6724-5p，miR-8073为hsa-miR-8073，miR-7977为hsa-miR-7977，miR-1231为hsa-miR-1231，miR-6799-5p为hsa-miR-6799-5p，miR-615-5p为hsa-miR-615-5p，miR-4450为hsa-miR-4450，miR-6726-5p为hsa-miR-6726-5p，miR-6875-5p为hsa-miR-6875-5p，miR-4734为hsa-miR-4734，miR-16-5p为hsa-miR-16-5p，miR-602为hsa-miR-602，miR-4651为hsa-miR-4651，miR-8069为hsa-miR-8069，miR-1238-5p为hsa-miR-1238-5p，miR-6880-5p为hsa-miR-6880-5p，miR-8072为hsa-miR-8072，miR-4723-5p为hsa-miR-4723-5p，miR-4732-5p为hsa-miR-4732-5p，miR-6125为hsa-miR-6125，miR-6090为hsa-miR-6090，miR-7114-5p为hsa-miR-7114-5p，miR-564为hsa-miR-564，miR-451a为hsa-miR-451a，miR-3135b为hsa-miR-3135b，miR-4497为hsa-miR-4497，miR-4665-5p为hsa-miR-4665-5p，miR-3622a-5p为hsa-miR-3622a-5p，miR-6850-5p为hsa-miR-6850-5p，miR-6821-5p为hsa-miR-6821-5p，miR-5100为hsa-miR-5100，miR-6872-3p为hsa-miR-6872-3p，miR-4433-3p为hsa-miR-4433-3p，miR-1227-5p为hsa-miR-1227-5p，miR-3188为hsa-miR-3188，miR-7704为hsa-miR-7704，miR-3185为hsa-miR-3185，miR-1908-3p为hsa-miR-1908-3p，miR-6781-5p为hsa-miR-6781-5p，miR-6805-5p为hsa-miR-6805-5p，miR-8089为hsa-miR-8089，miR-665为hsa-miR-665，miR-4486为hsa-miR-4486，miR-6722-3p为hsa-miR-6722-3p，miR-1260a为hsa-miR-1260a，miR-4707-5p为hsa-miR-4707-5p，miR-6741-5p为hsa-miR-6741-5p，miR-1260b为hsa-miR-1260b，miR-1246为hsa-miR-1246，miR-6845-5p为hsa-miR-6845-5p，miR-4638-5p为hsa-miR-4638-5p，miR-6085为hsa-miR-6085，miR-1228-3p为hsa-miR-1228-3p，miR-4534为hsa-miR-4534，miR-5585-3p为hsa-miR-5585-3p，miR-4741为hsa-miR-4741，miR-4433b-3p为hsa-miR-4433b-3p，miR-197-5p为hsa-miR-197-5p，miR-718为hsa-miR-718，miR-4513为hsa-miR-4513，miR-4446-3p为hsa-miR-4446-3p，miR-619-5p为hsa-miR-619-5p，miR-6816-5p为hsa-miR-6816-5p，miR-6778-5p为hsa-miR-6778-5p，miR-24-3p为hsa-miR-24-3p，miR-1915-3p为hsa-miR-1915-3p，miR-4665-3p为hsa-miR-4665-3p，miR-4449为hsa-miR-4449，miR-6889-5p为hsa-miR-6889-5p，miR-486-3p为hsa-miR-486-3p，miR-7113-3p为hsa-miR-7113-3p，miR-642a-3p为hsa-miR-642a-3p，miR-7847-3p为hsa-miR-7847-3p，miR-6768-5p为hsa-miR-6768-5p，miR-1290为hsa-miR-1290，miR-7108-5p为hsa-miR-7108-5p，miR-92b-5p为hsa-miR-92b-5p，miR-663b为hsa-miR-663b，miR-3940-5p为hsa-miR-3940-5p，miR-4467为hsa-miR-4467，miR-6858-5p为hsa-miR-6858-5p，miR-4417为hsa-miR-4417，miR-3665为hsa-miR-3665，miR-4736为hsa-miR-4736，miR-4687-3p为hsa-miR-4687-3p，miR-1908-5p为hsa-miR-1908-5p，miR-5195-3p为hsa-miR-5195-3p，miR-4286为hsa-miR-4286，miR-3679-3p为hsa-miR-3679-3p，miR-6791-5p为hsa-miR-6791-5p，miR-1202为hsa-miR-1202，miR-3656为hsa-miR-3656，miR-4746-3p为hsa-miR-4746-3p，miR-3184-5p为hsa-miR-3184-5p，miR-3937为hsa-miR-3937，miR-6515-3p为hsa-miR-6515-3p，miR-6132为hsa-miR-6132，miR-187-5p为hsa-miR-187-5p，miR-7111-5p为hsa-miR-7111-5p，miR-5787为hsa-miR-5787，和，miR-6779-5p为hsa-miR-6779-5p，miR-4516为hsa-miR-4516，miR-4649-5p为hsa-miR-4649-5p，miR-760为hsa-miR-760，miR-3162-5p为hsa-miR-3162-5p，miR-3178为hsa-miR-3178，miR-940为hsa-miR-940，miR-4271为hsa-miR-4271，miR-6769b-5p为hsa-miR-6769b-5p，miR-4508为hsa-miR-4508，miR-6826-5p为hsa-miR-6826-5p，miR-6757-5p为hsa-miR-6757-5p，miR-3131为hsa-miR-3131和miR-1343-3p为hsa-miR-1343-3p。

此外，在本发明的方法的优选的实施方式中，具体而言，核酸(具体而言，探针或引物)选自下述(a)～(e)所示的多核苷酸，

(a)由序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(b)包含序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，

(c)由与序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(d)包含与序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和

(e)与上述(a)～(d)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。

本发明的方法中，进一步可以使用能够与选自miR-6808-5p、miR-6774-5p、miR-4656、miR-6806-5p、miR-1233-5p、miR-328-5p、miR-4674、miR-2110、miR-6076、miR-3619-3p、miR-92a-2-5p、miR-128-1-5p、miR-638、miR-2861、miR-371a-5p、miR-211-3p、miR-1273g-3p、miR-1203、miR-122-5p、miR-4258、miR-4484、miR-4648、miR-6780b-5p、miR-4516、miR-4649-5p、miR-760、miR-3162-5p、miR-3178、miR-940、miR-4271、miR-6769b-5p、miR-4508、miR-6826-5p、miR-6757-5p、miR-3131和miR-1343-3p中的至少1个以上多核苷酸特异性结合的核酸。

在优选的实施方式中，这样的核酸，具体而言，miR-6808-5p为hsa-miR-6808-5p，miR-6774-5p为hsa-miR-6774-5p，miR-4656为hsa-miR-4656，miR-6806-5p为hsa-miR-6806-5p，miR-1233-5p为hsa-miR-1233-5p，miR-328-5p为hsa-miR-328-5p，miR-4674为hsa-miR-4674，miR-2110为hsa-miR-2110，miR-6076为hsa-miR-6076，miR-3619-3p为hsa-miR-3619-3p，miR-92a-2-5p为hsa-miR-92a-2-5p，miR-128-1-5p为hsa-miR-128-1-5p，miR-638为hsa-miR-638，miR-2861为hsa-miR-2861，miR-371a-5p为hsa-miR-371a-5p，miR-211-3p为hsa-miR-211-3p，miR-1273g-3p为hsa-miR-1273g-3p，miR-1203为hsa-miR-1203，miR-122-5p为hsa-miR-122-5p，miR-4258为hsa-miR-4258，miR-4484为hsa-miR-4484，miR-4648为hsa-miR-4648，和，miR-6780b-5p为hsa-miR-6780b-5p，miR-4516为hsa-miR-4516，miR-4649-5p为hsa-miR-4649-5p，miR-760为hsa-miR-760，miR-3162-5p为hsa-miR-3162-5p，miR-3178为hsa-miR-3178，miR-940为hsa-miR-940，miR-4271为hsa-miR-4271，miR-6769b-5p为hsa-miR-6769b-5p，miR-4508为hsa-miR-4508，miR-6826-5p为hsa-miR-6826-5p，miR-6757-5p为hsa-miR-6757-5p，miR-3131为hsa-miR-3131和miR-1343-3p为hsa-miR-1343-3p。

进一步，在优选的实施方式中，具体而言，这样的核酸选自下述(f)～(j)所示的多核苷酸，

(f)由序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(g)包含序列号126～148的任一项所示的碱基序列的多核苷酸，

(h)由与序列号126～148的任一项所示的碱基序列或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列组成的多核苷酸、该多核苷酸的突变体、该多核苷酸的衍生物、或该多核苷酸的包含15个以上连续碱基的片段，

(i)包含与序列号126～148的任一项所示的碱基序列、或该碱基序列中u为t的碱基序列互补的碱基序列的多核苷酸，和

(j)与上述(f)～(i)的任一多核苷酸在严格条件下杂交的多核苷酸。

作为本发明方法所使用的检体，可举出由受试体的活体组织(优选为胆道组织)、血液、血清、血浆、尿等体液等调制的检体。具体而言，由该组织调制的含有RNA的检体；由其进一步调制的包含多核苷酸的检体；血液、血清、血浆、尿等体液，将受试体的活体组织的一部分或全部通过活组织检查等采集或通过手术摘出的活体组织等，可以由它们调制用于测定的检体。

本说明书中受试体，是指哺乳动物，例如非限定性地指人、猴、小鼠、大鼠等，优选为人。

本发明的方法可以根据作为测定对象使用的检体的种类来变更步骤。

在作为测定对象物利用RNA的情况下，胆道癌(细胞)的检测可以包括例如下述步骤(a)、(b)和(c)：

(a)使由受试体的检体调制的RNA或由其转录的互补多核苷酸(cDNA)与本发明的试剂盒或装置中的多核苷酸结合的步骤，

(b)通过使用上述多核苷酸作为核酸探针的杂交、或通过使用上述多核苷酸作为引物的定量RT-PCR，来测定与该多核苷酸结合的检体来源的RNA或由该RNA合成的cDNA的步骤，

(c)基于上述(b)的测定结果，评价胆道癌(来源的基因的表达)的存在或不存在的步骤。

为了通过本发明来体外检测、检查、评价或诊断胆道癌(来源的基因的表达)，可以使用例如各种杂交法。在这样的杂交法中，可以使用例如RNA印迹法、DNA印迹法、RT-PCR法、DNA芯片解析法、原位杂交法、Northern杂交法、Southern杂交法等。

在利用RNA印迹法的情况下，通过使用本发明中能够使用的上述核酸探针，可以检测、测定RNA中的各基因有无表达、其表达量。具体而言，可以例示下述方法：将核酸探针(互补链)用放射性同位素(³²P、³³P、³⁵S等)、荧光物质等进行标记，使其与按照常规方法转印至尼龙膜等的被检者的活体组织来源的RNA杂交后，用放射线检测器(可以例示BAS-1800II(富士写真film株式会社)等)或荧光检测器(可以例示STORM 865(GEHealthCare公司)等)进行检测、测定所形成的DNA/RNA双链的标记物(放射性同位素或荧光物质)来源的信号的方法。

在利用定量RT―PCR法的情况下，通过使用本发明中能够使用的上述引物，可以检测、测定RNA中的基因有无表达、其表达量。具体而言，可以例示下述方法：由被检体的活体组织来源的RNA按照常规方法调制cDNA，将其作为模板以使目标的各基因区可以扩增的方式，使本发明的1对引物(由与上述cDNA结合的正链和负链组成)与cDNA杂交，通过常规方法进行PCR法，检测所得的双链DNA的方法。另外，作为双链DNA的检测法，可以包括下述方法：使用预先用放射性同位素、荧光物质标记了的引物进行上述PCR的方法；将PCR产物用琼脂糖凝胶进行电泳，用溴化乙锭等将双链DNA进行染色并检测的方法；使产生的双链DNA按照常规方法转印至尼龙膜等，使其与标记了的核酸探针杂交来检测的方法。

在利用核酸阵列解析的情况下，使用将本发明的核酸探针(单链或双链)粘附于基板(固相)的RNA芯片或DNA芯片。将粘附有核酸探针的区域称为探针点(probe spot)，将未粘附核酸探针的区域称为空白点(blank spot)。将基因群固相化于基板而得的物质中，一般而言有核酸芯片、核酸阵列、微阵列等这样的名称，DNA或RNA阵列包含DNA或RNA宏阵列与DNA或RNA微阵列，但在本说明书中提到芯片的情况下，包含所有这些阵列。作为DNA芯片，可以使用3D-Gene(注册商标)Human miRNA Oligo芯片(东丽株式会社)，但不限于此。

DNA芯片的测定不受限定，例如可以例示将核酸探针的标记物来源的信号用图像检测器(可以例示Typhoon 9410(GE HealthCare公司)，3D-Gene(注册商标)扫描仪(东丽株式会社)等)进行检测、测定的方法。

本说明书中使用的“严格条件”，是如上述那样核酸探针以与针对其它序列相比更大的程度(例如背景测定值的平均+背景测定值的标准误差×2以上的测定值)，对该目标序列杂交的条件。

严格条件根据杂交和之后的洗涤的条件来规定。其杂交的条件不受限定，例如为在30℃～60℃，在包含SSC、表面活性剂、甲酰胺、葡聚糖硫酸盐、封闭剂等的溶液中1～24小时的条件。这里，1×SSC是包含150mM氯化钠和15mM柠檬酸钠的水溶液(pH7.0)，表面活性剂包含SDS(十二烷基硫酸钠)、Triton、或Tween等。作为杂交条件，更优选包含3～10×SSC、0.1～1％SDS。作为规定严格条件的另一条件的、杂交后的洗涤条件，可举出例如，利用30℃的包含0.5×SSC和0.1％SDS的溶液、和30℃的包含0.2×SSC和0.1％SDS的溶液、以及30℃的0.05×SSC溶液的连续洗涤等条件。互补链优选是即使在这样的条件下洗涤也与作为对象的正链维持杂交状态的互补链。具体而言，作为这样的互补链，可以例示由与对象的正链的碱基序列处于完全互补的关系的碱基序列组成的链，以及由与该链具有至少80％、优选为至少85％、更优选为至少90％或至少95％、例如至少98％或至少99％的同一性的碱基序列组成的链。

关于这些杂交中的“严格条件”的其它例子，例如记载于Sambrook，J.&Russel，D.著，Molecular Cloning，A LABORATORY MANUAL，Cold Spring Harbor Laboratory Press，2001年1月15日发行的第1卷7.42～7.45，第2卷8.9～8.17等，在本发明中可以利用。

作为将本发明的试剂盒中的多核苷酸片段作为引物来实施PCR时的条件的例子，可举出例如使用10mM Tris-HCL(pH8.3)、50mM KCL、1～2mM MgCl₂等的组成的PCR缓冲液，在由该引物的序列计算得到的Tm值+5～10℃时进行15秒～1分钟左右处理等。作为这样的Tm值的计算方法，可举出Tm值＝2×(腺嘌呤残基数+胸腺嘧啶残基数)+4×(鸟嘌呤残基数+胞嘧啶残基数)等。

此外，在使用定量RT-PCR法的情况下，可以使用TaqMan(注册商标)MicroRNA Assays(Life Technologies公司)：LNA(注册商标)-based MicroRNA PCR(Exiqon公司)：Ncode(注册商标)miRNA qRT-PCT试剂盒(invitrogen公司)等为了定量地测定miRNA而特别地研究的市售的测定用试剂盒。

基因表达量的算出不受限定，在本发明中可以利用例如Statistical analysis of gene expression microarray data(Speed T.著，Chapman and Hall/CRC)，和A beginner’s guide Microarray gene expression data analysis(Causton H.C.等著，Blackwell publishing)等所记载的统计学处理。例如可以在DNA芯片上的空白点的测定值的平均值上加上空白点的测定值的标准偏差的2倍、优选为3倍、更优选为6倍，将具有该值以上的信号值的探针点视为检测点。进一步，可以将空白点的测定值的平均值视为背景，从探针点的测定值减去，作为基因表达量。对于基因表达量的缺失值，可以从解析对象中除去，或者优选用各DNA芯片中的基因表达量的最小值替换，或者更优选用从基因表达量的最小值的对数值中减去0.1后的值替换。进一步，为了除去低信号的基因，可以仅仅选择测定样品数的20％以上、优选为50％、更优选为80％以上具有2的6次方、优选为2的8次方、更优选为2的10次方以上的基因表达量的基因作为解析对象。作为基因表达量的正规化(归一化，normalization)，不受限定，可举出例如整体归一化(global normalization)、分位数归一化(quantile normalization)(Bolstad，B.M.等，2003年，Bioinformatics，19卷，p185-193)，等。

本发明此外提供下述方法：使用本发明的检测用多核苷酸、试剂盒、装置(例如，芯片)、或它们的组合，测定受试体来源的检体中靶基因或基因的表达量，将胆道癌患者来源的检体和健康体来源的检体的基因表达量作为教师样品来作出判别式(判别函数)，确定或评价检体包含和/或不含胆道癌来源的基因。

即，本发明进一步提供下述方法，所述方法包括下述步骤：使用本发明的检测用多核苷酸、试剂盒、装置(例如，芯片)、或它们的组合，对确定或评价检体包含胆道癌来源的基因或不含胆道癌来源的基因已知的多个检体中靶基因(靶核酸)的表达量进行体外测定的第1步骤；作出将由上述第1步骤获得的该靶基因的表达量的测定值作为教师样品的判别式的第2步骤；与第1步骤同样地体外测定受试体来源的检体中的该靶基因的表达量的第3步骤；在由上述第2步骤获得的判别式中代入由第3步骤获得的该靶基因的表达量的测定值，基于由该判别式获得的结果，确定或评价检体包含胆道癌来源的基因/或不含胆道癌来源的基因的第4步骤，这里，该靶基因是能够通过该多核苷酸、试剂盒或装置(例如，芯片)所包含的检测用多核苷酸检测的基因。这里，可以使用Fisher的判别分析、利用马氏距离的非线性判别分析、神经网络、支持向量机(Support Vector Machine(SVM))等来作出判别式，但不限定于此。

线性判别分析在分组的边界为直线或超平面的情况下是使用式1作为判别式来判别组的所属的方法。这里，x为说明变量，w为说明变量的系数，w0为常数项。

[数1]

可以将由判别式获得的值称为判别得分，将新给予的数据集的测定值作为说明变量代入该判别式，以判别得分的符号判别分组。

作为线性判别分析的一种的Fisher的判别分析是用于选择适于进行类别判别(class discrimination)的维度的维度减少法，着眼于复合变量的方差，通过将具有相同标签的数据的方差最小化从而构成判别力高的复合变量(Venables，W.N.等著Modern Applied Statistics with S.Fourth edition.Springer.，2002年)。Fisher的判别分析中求出使式2为最大那样的投影方向w。这里，μ为输入的平均，ng为属于类别g的数据数，μg为属于类别g的数据的输入的平均。分子、分母分别为将数据投影到向量w的方向时的组间方差、组内方差，通过将该比最大化而求出判别式系数wi(金森敬文等著，“パターン認識”，共立出版(2009年)，Richard O.等著，Pattern Classification Second Edition.，Wiley-Interscience，2000年)。

[数2]

其中，使满足

马氏距离由考虑了数据相关的式3算出，可以用作将各组的马氏距离近的组作为所属组进行判别的非线性判别分析。这里，μ为各组的中心向量，S^-1为该组的方差协方差矩阵的逆矩阵。中心向量由说明变量x算出，可以使用均值向量、中心值向量等。

[数3]

所谓SVM，是V.Vapnik考察了的判别分析法(The Nature of Statistical Leaning Theory，Springer，1995年)。将要分类的分组已知的数据集的特定的数据项目作为说明变量，将要分类的分组作为目标变量，确定用于将该数据集正确地分类于已知的分组的被称为超平面的边界面，确定使用该边界面分类数据的判别式。而且该判别式通过将新给予的数据集的测定值作为说明变量代入该判别式，从而可以判别分组。此外，此时的判别结果可以为要分类的组，也可以为可分类于要分类的组的概率，也可以为距超平面的距离。对于SVM，作为用于应对非线性的问题的方法，已知将特征向量向高维度非线性变换，在该空间进行线性判别的方法。将非线性映射的空间中的二个要素的内积仅通过各自原来空间的输入来表现那样的算式称为核(kernel)，作为核的一例，可举出线性核、RBF(径向基函数，Radial Basis Function)核、高斯核。通过核来映射到高维度，并且实际上避开被映射的空间的特征的计算而仅通过核的计算来构成最佳的判别式，即判别式(例如，麻生英树等著，統計科学のフロンテイア6“パターン認識と学習の統計学新しい概念と手法”，岩波书店(2004年)，Nello Cristianini等著，SVM入门，共立出版(2008年))。

作为SVM法的一种的C-支持向量分类(C-support vector classification(C-SVC))是以2组的说明变量进行学习来制作超平面，判别未知的数据集分类于哪个组(C.Cortes等，1995年，Machine Learning，20卷，p273-297)。

以下示出本发明的方法中能够使用的C-SVC的判别式的算出例。首先，将全部受试体分组成胆道癌患者和健康体这2组。为了判断受试体为胆道癌患者或为健康体，可以使用例如胆道组织检查。

接下来，准备由分开的2组的血清来源的检体的全基因表达量组成的数据集(以下，学习检体组)，确定将在该2组之间基因表达量可见明确差异的基因设为说明变量、将该分组设为目标变量(例如-1和+1)的基于C-SVC的判别式。式4为最优化的目标函数，这里，e表示全部的输入向量，y表示目标变量，a表示Lagrange未定乘数向量，Q表示正定值矩阵，C表示调整限制条件的参数。

[数4]

其中，使满足y^Ta＝0,0≤a_i≤C,i＝1,...,l,

式5为最终获得的判别式，可以由通过判别式获得的值的符号确定所属的组。这里，x为支持向量，y为显示组的所属的标签，a为对应的系数，b为常数项，K为核函数。

[数5]

作为核函数，可以使用例如由式6定义的RBF核。这里，x表示支持向量，γ表示调整超平面的复杂度的核参数。

[数6]

K(x_i,x_j)＝exp(-r||x_i-x_j||²),r＜0 式6

除了这些以外，作为确定或评价受试体来源的检体包含和/或不含胆道癌来源的靶基因的表达、或将其表达量与健康体来源的对照进行比较并评价的方法，可以选择神经网络、k-近邻法、决策树、逻辑回归分析等方法。

本发明的方法可以包括例如下述步骤(a)、(b)和(c)：

(a)使用本发明的检测用多核苷酸、试剂盒或装置(例如，DNA芯片)测定作为胆道癌患者来源的包含胆道癌来源基因的组织和/或健康体来源的不含胆道癌来源基因的组织已经知晓的检体中的靶基因的表达量的步骤，

(b)由通过(a)测得的表达量的测定值，作出上述式1～3、5和6的判别式的步骤，

(c)使用本发明的检测用多核苷酸、试剂盒或装置(例如，DNA芯片)测定受试体来源的检体中的该靶基因的表达量，在由(b)作出的判别式中代入测定值，基于所得的结果来确定或评价检体包含和/或不含胆道癌来源的靶基因、或将该表达量与健康体来源的对照进行比较并评价的步骤。

这里，式1～3、5和6的式中的x为说明变量，包含通过测定选自上述2节所记载的多核苷酸类中的多核苷酸或其片段等而得的值，具体而言用于判别本发明的胆道癌患者和健康体的说明变量是选自例如下述(1)～(2)的基因表达量。

(1)通过包含序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列或其互补序列中的15个以上的连续碱基的DNA的任一者测定的胆道癌患者或健康体的血清中的基因表达量。

(2)通过包含序列号126～148的任一项所示的碱基序列或其互补序列中的15个以上连续碱基的DNA的任一者测定的胆道癌患者或健康体的血清中的基因表达量。

如以上所示，作为确定或评价受试体来源的检体包含和/或不含胆道癌来源的基因的方法，判别式的作出需要由学习检体组作出的判别式，为了提高该判别式的判别准确度，需要将在学习检体组中的2组间具有明确差异的基因用于判别式。

此外，判别式的说明变量所使用的基因的确定优选如下进行。首先，将作为学习检体组的胆道癌患者组的全基因表达量和健康体组的全基因表达量作为数据集，利用作为参数分析的t检验的P值、作为非参数分析的Mann-Whitney的U检验的P值、或Wilcoxon检验的P值等，求出该2组间的各基因的表达量的差的大小。

在通过检验获得的P值的危险度(显著性水平)为例如小于5％、1％或0.01％的情况下可以视为统计学上显著。

为了校正起因于重复进行检验的第一类错误的概率的增大，可以通过公知的方法，例如Bonferroni、Holm等的方法进行校正(例如，永田靖等著，“統計的多重比較法の基礎”，Scientist公司(2007年))。如果例示Bonferroni校正，则例如将通过检验而得的P值乘以检验的重复次数即解析所用的基因数，与所期望的显著性水平进行比较，从而可以抑制检验整体中的发生第一类错误的概率。

此外，不是检验，而是在胆道癌患者组的基因表达量与健康体组的基因表达量之间，算出各自的基因表达量的中值的表达比的绝对值(Fold change)，可以选择判别式的说明变量所使用的基因。此外，可以使用胆道癌患者组和健康体组的基因表达量来作出ROC曲线，将AUROC值作为基准选择判别式的说明变量所使用的基因。

接下来，使用这里所求出的基因表达量的差大的任意个数的基因，作出可以通过上述各种方法算出的判别式。作为构建获得最大判别准确度的判别式的方法，例如有下述方法：以满足P值的显著性水平的基因的所有组合构建判别式的方法；一边将为了作出判别式所使用的基因以基因表达量的差大的顺序一个一个的增加，一边反复进行评价的方法等(Furey TS.等，2000年，Bioinformatics.，16卷，p906-14)。对于该判别式，将其它独立的胆道癌患者或健康体的基因表达量代入说明变量，对该独立的胆道癌患者或健康体算出所属的组的判别结果。即，通过以独立的检体组对找到的诊断用基因集(gene set)和使用诊断用基因集构建的判别式进行评价，可以找到更普遍的可以检测胆道癌的诊断用基因集和判别胆道癌的方法。

此外，该判别式的判别性能(泛化性)的评价中优选使用分割样品(Split-sample)法。即，将数据集分成学习检体组和测试检体组，在学习检体组中通过统计学检验进行基因的选择和判别式作出，使用利用该判别式判别了测试检体组的结果和测试检体组所属的真的组算出准确度、敏感度、特异度，评价判别性能。另一方面，还可以不分割数据集，使用全部检体通过统计学检验进行基因的选择和判别式作出，将新准备的检体用该判别式判别来算出准确度、敏感度、特异度，评价判别性能。

本发明提供胆道癌的诊断和治疗中有用的检测用或疾病诊断用多核苷酸、使用了该多核苷酸的胆道癌的检测方法、以及包含该多核苷酸的胆道癌的检测试剂盒以及装置。特别是，为了实施显示超过利用现有肿瘤标志物CEA以及CA19-9的胆道癌诊断法的准确度的诊断用基因的选定和判别式的作出，在本发明的方法中，例如，将虽然通过CEA以及CA19-9判断为阴性但是通过使用了造影剂的计算机断层扫描等精密检查而最终明确了胆道癌存在的患者来源的血清中的表达基因、与胆道癌不存在的患者来源的血清中的表达基因进行比较，可以构建显示超过CEA以及CA19-9的准确度的诊断用基因集和判别式。

例如，将上面记载那样的基于序列号1～125、466～478的任一项所示的碱基序列或其互补序列的1个或2个以上的上述多核苷酸、以及根据情况基于序列号126～148的任一项所示的碱基序列或其互补序列的1个或2个以上的上述多核苷酸、的任意的组合设为诊断用基因集。进一步，使用组织诊断的诊断结果为I级的胆道癌患者来源的检体、和II级的健康体来源的检体中的该诊断用基因集的表达量来构建判别式。其结果是通过测定未知的检体的该诊断用基因集的表达量，从而可以以最高100％的准确度区分未知的检体包含胆道癌来源基因或不含胆道癌来源基因。

实施例

通过以下的实施例来进一步具体地说明本发明。然而，本发明的范围不受该实施例的限制。

[参考例1]

＜胆道癌患者与健康体的检体的采集＞

由获得了知情同意的健康体100人和胆道以外确认不到原发癌症的胆道癌患者67人(IA期为1例、IB期为8例、II期为8例、IIA期为3例、IIB期为5例、III期为14例、IIIB期为2例、IVa期为1例、IVb期为25例)，使用Venoject II真空采血管VP-AS109K60(Terumo株式会社)分别采集血清，作为学习检体组。同样地，由获得了知情同意的健康体50人和胆道以外确认不到原发癌症的胆道癌患者33人(0期为1例、I期为2例、IA期为1例、IB期为2例、II期为2例、IIA期为5例、IIB期为4例、III期为5例、IV期为1例、IVa期为1例、IVb期为9例)，使用VenojectII真空采血管VP-AS109K60(Terumo株式会社)分别采集血清，作为测试检体组。

＜总RNA的提取＞

从使作为检体的上述学习检体组、测试检体组合并而由健康体150人和胆道癌患者100人的合计250人分别获得的血清300μL，使用3D-Gene(注册商标)来自液体样品的RNA提取用试剂的试剂盒(RNA extraction reagent from liquid sample kit)(东丽株式会社)中的RNA提取用试剂，按照该公司制定的说明书方案(protocol)获得了总RNA。

＜基因表达量的测定＞

对于使作为检体的上述学习检体组、测试检体组合并而由健康体150人和胆道癌患者100人的合计250人的血清获得的总RNA，使用3D-Gene(注册商标)miRNA Labeling kit(东丽株式会社)，基于该公司制定的说明书方案(ver2.20)，将miRNA进行了荧光标记。作为寡DNA芯片，使用搭载了具有与miRBase版本20所登录的miRNA中的2,555种miRNA互补的序列的探针的3D-Gene(注册商标)Human miRNA Oligo芯片(东丽株式会社)，基于该公司制定的说明书方案在严格条件下，进行了总RNA中的miRNA与DNA芯片上的探针的杂交和杂交后的洗涤。使用3D-Gene(注册商标)扫描仪(东丽株式会社)来扫描DNA芯片，取得图像，利用3D-Gene(注册商标)Extraction(东丽株式会社)将荧光强度进行了数值化。将数值化了的荧光强度转换为底为2的对数值而设为基因表达量，减去空白值，缺失值用从各DNA芯片中的基因表达量的最小值的对数值减去了0.1后的值替换。其结果是获得了对于胆道癌患者100人的血清和健康体150人的血清的、全miRNA的基因表达量。使用了数值化了的miRNA的基因表达量的计算和统计分析使用R语言3.0.2(R Development Core Team(2013).R：A language and environment for statistical computing.R Foundation for Statistical Computing，URL http：//www.R-project.org/)和MASS package 7.3-30(Venables，W.N.&Ripley，B.D.(2002)Modern Applied Statistics with S.Fourth Edition.Springer，New York.ISBN 0-387-95457-0)来实施。

[参考例2]

＜其它癌症与良性疾病的检体的采集＞

由获得了知情同意的其它脏器确认不到癌症的大肠癌患者35人、胃癌患者37人、食道癌患者32人、肝癌患者38人和胰腺胆道良性疾病患者13人，使用Venoject II真空采血管VP-AS109K60(Terumo株式会社)分别采集血清，与参考例1的胆道癌患者67人(0期为1例、I期为2例、IA期为1例、IB期为4例、II期为8例、IIA期为4例、IIB期为6例、III期为14例、IIIB期为1例、IV期为25例、IVa期为1例)和健康体93人合并，作为学习检体组。同样地，由获得了知情同意的其它脏器确认不到癌症的大肠癌患者15人、胃癌患者13人、食道癌患者18人、肝癌患者12人和胰腺胆道良性疾病患者8人，使用Venoject II真空采血管VP-AS109K60(Terumo株式会社)分别采集血清，与参考例1的胆道癌患者33人(IA期为1例、IB期为6例、II期为2例、IIA期为4例、IIB期为3例、III期为5例、IIIB期为1例、IV期为11例)、健康体57人合并，作为测试检体组。以下的总RNA的提取以及基因表达量的测定和解析与参考例1同样地进行。

[实施例1]

＜使用了学习检体组的检体的基因标志物的选定和使用了测试检体组的检体的单独的基因标志物的胆道癌判别性能的评价方法＞

本实施例研究了，由学习检体组选定用于判别胆道癌与健康体的基因标志物，在与学习检体组独立的测试检体组的检体中，对选定的基因标志物分别单独评价胆道癌判别性能的方法。

具体而言，首先，使由上述参考例1获得的学习检体组和测试检体组的miRNA表达量合并，以分位数归一化(quantile normalization)进行了归一化。

接下来，使用学习检体组进行诊断用基因的选定。这里，为了获得可靠性更高的诊断标志物，仅选择在学习检体组的胆道癌患者组或学习检体组的健康体组的任一组中，50％以上的检体具有2的6次方以上的基因表达量的基因。进一步作为用于判别胆道癌患者组和健康体组的具有统计显著性的基因，对各自的基因表达量将通过假设等方差的双侧t检验获得的P值进行Bonferroni校正，获得满足p＜0.01的基因作为判别式的说明变量所使用的基因标志物，记载于表2。

这样操作，发现了序列号1～125所示的、hsa-miR-125a-3p、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-204-3p、hsa-miR-4476、hsa-miR-4294、hsa-miR-150-3p、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-7641、hsa-miR-6765-3p、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-575、hsa-miR-6836-3p、hsa-miR-1469、hsa-miR-663a、hsa-miR-6075、hsa-miR-4634、hsa-miR-423-5p、hsa-miR-4454、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-4792、hsa-miR-4530、hsa-miR-7975、hsa-miR-6724-5p、hsa-miR-8073、hsa-miR-7977、hsa-miR-1231、hsa-miR-6799-5p、hsa-miR-615-5p、hsa-miR-4450、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-6875-5p、hsa-miR-4734、hsa-miR-16-5p、hsa-miR-602、hsa-miR-4651、hsa-miR-8069、hsa-miR-1238-5p、hsa-miR-6880-5p、hsa-miR-8072、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4732-5p、hsa-miR-6125、hsa-miR-6090、hsa-miR-7114-5p、hsa-miR-564、hsa-miR-451a、hsa-miR-3135b、hsa-miR-4497、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-6821-5p、hsa-miR-5100、hsa-miR-6872-3p、hsa-miR-4433-3p、hsa-miR-1227-5p、hsa-miR-3188、hsa-miR-7704、hsa-miR-3185、hsa-miR-1908-3p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-8089、hsa-miR-665、hsa-miR-4486、hsa-miR-6722-3p、hsa-miR-1260a、hsa-miR-4707-5p、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-1260b、hsa-miR-1246、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-6085、hsa-miR-1228-3p、hsa-miR-4534、hsa-miR-5585-3p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-718、hsa-miR-4513、hsa-miR-4446-3p、hsa-miR-619-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-24-3p、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-4449、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-7113-3p、hsa-miR-642a-3p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-1290、hsa-miR-7108-5p、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-663b、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-4467、hsa-miR-6858-5p、hsa-miR-4417、hsa-miR-3665、hsa-miR-4736、hsa-miR-4687-3p、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-4286、hsa-miR-3679-3p、hsa-miR-6791-5p、hsa-miR-1202、hsa-miR-3656、hsa-miR-4746-3p、hsa-miR-3184-5p、hsa-miR-3937、hsa-miR-6515-3p、hsa-miR-6132、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-7111-5p、hsa-miR-5787和hsa-miR-6779-5p基因作为相对于健康体的胆道癌标志物。

进一步，将这些基因的表达量作为指标，通过Fisher的判别分析作出判别胆道癌的有无的判别式。即，将在学习检体组中选择的125种基因中，新发现的由序列号1～125的任一项所示的碱基序列组成的多核苷酸输入到式2作出判别式，将算出的准确度、敏感度、特异度示于表3中。此外将此时的判别式系数和常数项示于表4中。

使用由上述作出的判别式，算出测试检体组中的准确度、敏感度、特异度，将选定的多核苷酸的判别性能用独立的检体进行了验证(表3)。例如，将由序列号1所示的碱基序列的表达量测定值在学习检体组的健康体(100人)和胆道癌患者(67人)中进行了比较的情况下，显示胆道癌患者组相对于健康体组的基因表达量测定值显著低(参照图2左)，进一步，该结果在测试检体组的健康体(50人)和胆道癌患者(33人)也可以再现(参照图2右)。同样地对于序列号2～125所示的其它多核苷酸，也获得了胆道癌患者组相对于健康体组的基因表达量测定值显著低(-)或高(+)的结果(表2)，这些结果在测试检体组中得到了验证。此外，例如关于该序列号1所示的碱基序列，使用学习检体组中设定的判别两组的阈值(5.69)算出胆道癌检测的命中率，结果真阳性33例、真阴性49例、假阳性1例、假阴性0例，由这些值作为检测性能，获得了准确度99％、敏感度100％、特异度98％。这样算出序列号1～125所示的全部多核苷酸的检测性能，记载于表3。

由表2所示的序列号1～125所示的碱基序列组成的多核苷酸中，例如由序列号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、34、35、36、39、40、41、42、44、45、46、47、49、50、51、52、53、54、60、62、64、65、67、68、70、74、75、76、83、84、105、107所示的碱基序列组成的62个多核苷酸在测试检体组中分别显示敏感度100％、97％、97％、100％、84.8％、90.9％、87.9％、90.9％、66.7％、87.9％、93.9％、75.8％、72.7％、72.7％、75.8％、63.6％、78.8％、75.8％、69.7％、72.7％、72.7％、69.7％、93.9％、66.7％、63.6％、69.7％、69.7％、78.8％、75.8％、72.7％、78.8％、81.8％、66.7％、60.6％、60.6％、72.7％、66.7％、60.6％、63.6％、81.8％、60.6％、69.7％、60.6％、78.8％、69.7％、63.6％、63.6％、60.6％、72.7％、63.6％、72.7％、72.7％、63.6％、66.7％、60.6％、60.6％、63.6％、63.6％、69.7％、63.6％、69.7％、60.6％(表3)。这里，根据后述的比较例，测试检体组中的现有标志物CEA的敏感度为33.3％，CA19-9的敏感度为59.4％(表5)，由此可以证明，在测试检体组中，例如由序列号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、34、35、36、39、40、41、42、44、45、46、47、49、50、51、52、53、54、60、62、64、65、67、68、70、74、75、76、83、84、105、107所示的碱基序列组成的62个多核苷酸单独以高于现有的血中肿瘤标志物CA19-9的敏感度来判别胆道癌。

此外，例如由序列号1、2、3、4、10、11、12、23、64所示的碱基序列组成的9个多核苷酸可以将测试检体组所包含的0期和1期(包含IA、IB)的胆道癌6检体全部正确地判别为胆道癌。因此这些多核苷酸还可以检测早期的胆道癌，对于胆道癌的早期诊断有贡献。

进一步，这些多核苷酸可以在测试检体组中将占据胆道的肝外胆管、肝内胆管、胆囊、乳头部的肿瘤都正确地判别为胆道癌。特别是也可以检测被认为预后差的胆管下部、乳头部和疾病易于以无症状的状态进行的肝内胆管的癌。

[实施例2]

＜使用了测试检体组检体的多个基因标志物的组合的胆道癌判别性能的评价方法＞

本实施例研究了，使实施例1中选定的基因标志物组合来评价胆道癌判别性能的方法。具体而言，对于在实施例1中选出的由序列号1～125所示的碱基序列组成的多核苷酸的表达量测定值中任2个的7,750种组合，进行Fisher的判别分析，构建判别胆道癌有无存在的判别式。接下来，使用由上述作出的判别式来算出测试检体组中的准确度、敏感度、特异度，将选定的多核苷酸的判别性能用独立的检体进行验证。使用上述7,750种的多核苷酸的表达量测定值的组合实施了测试检体组的胆道癌判别的结果是，例如，使用由序列号2和序列号4所示的碱基序列组成的多核苷酸的表达量测定值，在测试检体中的健康体(50人)和胆道癌患者(33人)中进行了比较的情况下，在学习检体组中，获得了健康体组与胆道癌患者组的表达量测定值显著分离的散点图(参照图3左)，进而该结果在测试检体组中也可以再现(参照图3右)。同样地，即使在新发现的由序列号1～125所示的碱基序列组成的多核苷酸的表达量测定值的任2个的其它组合中，也获得了将健康体组与胆道癌患者组的表达量测定值显著分离的散点图，这些结果在测试检体组中得到了验证。此外，例如关于该序列号2和序列号4所示的碱基序列，使用学习检体组中设定的判别两组的函数(0＝5.16x+y+48.11)来算出胆道癌检测的的命中率，结果为真阳性33例、真阴性48例、假阳性2例、假阴性0例，由它们的值获得了作为检测性能的准确度98％、敏感度100％、特异度96％。这样操作，算出新发现的由序列号1～125所示的碱基序列组成的多核苷酸的表达量测定值的任2个的全部组合的检测性能。其中，作为例子，对于由序列号1所示的碱基序列组成的多核苷酸与由其它序列号所示的碱基序列组成的多核苷酸的124种组合及其检测性能，记载于表6。例如对于由序列号1与序列号7、序列号1与序列号9、序列号1与序列号25、序列号1与序列号66所示的碱基序列组成的多核苷酸的表达量测定值的组合，在测试检体组中全部显示敏感度为100％。这样高于作为现有标志物的CA19-9的敏感度(由表5可知为75.8％)的多核苷酸的表达量测定值的组合在测试检体组中获得了6,316种，该组合中，由实施例1获得的表2所记载的碱基序列1～125全部至少使用了1次。即可以证明，在测试检体组中，由序列号1～125所示的碱基序列组成的多核苷酸的表达量测定值的任2个的组合以高于CA19-9的敏感度来判别胆道癌。

此外，在由序列号1～125所示的碱基序列组成的多核苷酸的表达量测定值的任2个的7,750种组合中，能够将测试检体组所包含的0期和1期(包含IA、IB期)的胆道癌6检体全部正确地判别为胆道癌的2个的组合为1,290种。在该1,290种2个的组合中，由序列号1～125所示的碱基序列组成的多核苷酸至少使用了1次。即，这些多核苷酸还可以检测早期的胆道癌，对于胆道癌的早期诊断有贡献。

这样，即使将由序列号1～125所示的碱基序列组成的多核苷酸的表达量测定值3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或10个以上的个数进行组合，也能够获得以优异的敏感度检测胆道癌的标志物。例如，对于在实施例1中选出的由序列号1～125所示的碱基序列组成的多核苷酸，以统计学上显示显著性的P值的降顺排序，使用从上位的miRNA开始1个1个增加的1个或多个miRNA的组合，算出检测性能。其结果是测试检体组中的敏感度在1个miRNA时为100％，2个miRNA时为100％，3个miRNA时为100％，5个miRNA时为100％，10个miRNA时为100％，20个miRNA时为100％，50个miRNA时为100％，100个miRNA时为100％。这些敏感度比现有的血中肿瘤标志物的敏感度高，因此显示出，即使使多个miRNA进行组合，也可以制成检测胆道癌的优异的标志物。这里，多个miRNA的组合不限定于如上述那样以统计的显著性差异的顺序组合的情况，无论怎样的多个miRNA的组合都可以用于胆道癌的检测。

由这些结果可以说，由序列号1～125所示的碱基序列组成的全部多核苷酸是胆道癌的优异的诊断标志物。

[表2]

[表3]

[表4]

[表5-1]

学习检体组

[表5-2]

测试检体组

表5中，CEA为5ng/ml以下设为“-”，CA19-9为37U/ml以下设为“-”，超过这些值的情况设为“+”。

[表6]

[实施例3]

＜使用了全部检体的情况下的基因标志物的选定以及获得的基因标志物的胆道癌判别性能的评价方法＞

本实施例中，将上述实施例1和实施例2中使用的学习检体组和测试检体组的检体合并而使用全部检体，进行基因标志物的选定以及其胆道癌判别性能评价。

具体而言，对于对由上述参考例1获得的胆道癌患者100人的血清和健康体150人的血清的miRNA表达量，以分位数归一化(quantile normalization)进行了归一化。为了获得可靠性更高的诊断标志物，基因标志物的选定时仅选择在胆道癌患者组或健康体组的任一者中，50％以上的检体具有2的6次方以上的基因表达量的基因。进一步为了获得用于判别胆道癌患者组与健康体组的统计显著性，对各自的基因表达量将通过假设等方差的双侧t检验获得的P值进行Bonferroni校正，选择满足p＜0.01的基因作为判别式的说明变量所使用的基因标志物记载于表7。这样，除了表2所记载的基因以外，还发现了序列号126～148所示的、hsa-miR-6808-5p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-4656、hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-4674、hsa-miR-2110、hsa-miR-6076、hsa-miR-3619-3p、hsa-miR-92a-2-5p、hsa-miR-128-1-5p、hsa-miR-638、hsa-miR-2861、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-211-3p、hsa-miR-1273g-3p、hsa-miR-1203、hsa-miR-122-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-4484、hsa-miR-4648和hsa-miR-6780b-5p基因作为相对于健康体的胆道癌标志物。与序列号1～125所示的多核苷酸同样地，在序列号126～148所示的多核苷酸中，也获得了胆道癌患者组相对于健康体组的表达量测定值显著低(-)或高(+)的结果(表7)，这些结果在测试检体组中得到了验证。通过将表7所记载的基因的表达量测定值单独使用或与表2所记载的基因的表达量测定值组合使用，可以通过实施例1和实施例2所记载的方法判别新获得的检体。

[表7]

[实施例4]

＜利用使用了测试检体组检体的多个基因标志物的组合的胆道癌特异性的判别性能的评价方法＞

本实施例中，将参考例2所记载的检体组的学习检体组作为对象，通过与实施例1所记载的方法同样的方法，将胆道癌患者与由健康人、大肠癌患者、胃癌患者、食道癌患者、肝癌患者和胰腺胆道良性疾病患者组成的对照组的血清中的miRNA的基因表达量进行比较，选择追加的诊断用基因标志物。其结果是使用选自将选择的、追加的诊断用基因标志物(序列号466～478；参照表1)与实施例1中选定的基因标志物进行了组合的组中的1个或2个以上的标志物来评价胆道癌特异性的判别性能。

具体而言，首先，使由上述参考例2获得的学习检体组和测试检体组的miRNA表达量合并，以分位数归一化(quantile normalization)进行了归一化。接下来，对于包含至少1个以上由序列号1～148、466～478所示的碱基序列组成的多核苷酸的任一者的表达量测定值的1～4个的组合，进行Fisher的判别分析，构建判别胆道癌有无存在的判别式。接下来，将胆道癌患者组作为阳性检体组，将健康体组、大肠癌患者组、胃癌患者组、食道癌患者组、肝癌患者组和胰腺胆道良性疾病患者组作为阴性检体组，使用由上述作出的判别式算出测试检体组中的准确度、敏感度、特异度，将选定的多核苷酸的判别性能用独立的检体进行了验证。

由上述序列号(与表1的miRNA标志物对应的、序列号1～148和466～478)所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸大多数不仅在胆道癌有无存在的的判别中可以提供比较高的准确度、敏感度、特异度，而且能够将胆道癌与其它癌特异性地识别。作为能够与靶标志物特异性结合的多核苷酸所列举的、例如选自以由序列号1、4、5、11、12、15、23、29、39、40、54、76、79、91、103、115、121、134、143、466、469、472、473、和474所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸构成的群(癌症种类特异性多核苷酸群1)中的多个多核苷酸的组合中，包含至少1个选自以由序列号4、5、12、15和40所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸构成的群(癌症种类特异性多核苷酸群2)中的多核苷酸的组合，能够高准确度地将胆道癌与其它癌症特异性地识别。

作为上述具有癌症种类特异性的多核苷酸的组合的个数，能够组合1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或10个以上的个数，在4个以上的组合中可以显示判别准确度80％以上。

具体而言，将使用由序列号4所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸进行了测定的情况下的判别准确度如下所示。在单独(1个)使用由序列号4所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度为81.9％，在测试检体组中显示准确度为76.9％(表8)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号4所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的2个的多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为86.0％，在测试检体组中显示准确度为85.3％(表9；表中的“序列号”表示所使用的2个多核苷酸的序列号的组合)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号4所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的3个的多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为89.5％，在测试检体组中显示准确度为90.4％(表10；表中的“序列号”表示所使用的3个多核苷酸的序列号的组合)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号4所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的4个的多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为91.1％，在测试检体组中显示准确度为92.3％(表11；表中的“序列号”表示所使用的4个多核苷酸的序列号的组合)。

具体而言，将使用由序列号5所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸进行了测定的情况下的判别准确度如下所示。在单独(1个)使用由序列号5所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度为79.0％，在测试检体组中显示准确度为80.8％(表8)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号5所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的2个多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为81.9％，在测试检体组中显示准确度为86.5％(表9)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号5所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的3个多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为87.6％，在测试检体组中显示准确度为89.7％(表10)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号5所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的4个多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为93.0％，在测试检体组中显示准确度为91.0％(表11)。

具体而言，将使用由序列号12所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸进行了测定的情况下的判别准确度如下所示。在单独(1个)使用由序列号12所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度为80.6％，在测试检体组中显示准确度为76.9％(表8)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号12所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的2个多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为86.3％，在测试检体组中显示准确度为85.9％(表9)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号12所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的3个多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为90.2％，在测试检体组中显示准确度为91.7％(表10)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号12所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的4个多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为93.0％，在测试检体组中显示准确度为94.2％(表11)。

具体而言，将使用由序列号15所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸进行了测定的情况下的判别准确度如下所示。在单独(1个)使用由序列号15所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度为83.8％，在测试检体组中显示准确度为84.0％(表8)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号15所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的2个多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为89.5％，在测试检体组中显示准确度为89.1％(表9)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号15所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的3个多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为90.5％，在测试检体组中显示准确度为92.3％(表10)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号15所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的4个多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为93.0％，在测试检体组中显示准确度为94.2％(表11)。

具体而言，将使用由序列号40所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸进行了测定的情况下的判别准确度如下所示。在单独(1个)使用由序列号40所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度为80.0％，在测试检体组中显示准确度为76.9％(表8)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号40所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的2个多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为81.9％，在测试检体组中显示准确度为86.5％(表9)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号40所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的3个多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为86.7％，在测试检体组中显示准确度为89.7％(表10)。此外，例如，在使用包含至少1个由序列号40所示的碱基序列或其互补序列组成的多核苷酸的4个多核苷酸的组合进行了测定的情况下，在学习检体组中显示准确度最高为91.4％，在测试检体组中显示准确度为91.7％(表11)。

进一步此外，在使用序列号15、5、4、12、40所示的碱基序列的表达量测定值，将学习检体组的胆道癌患者67人、健康体93人、大肠癌患者35人、胃癌患者37人、食道癌患者32人、肝癌患者38人和胰腺胆道良性疾病患者13人进行了比较的情况下，学习检体组中，获得了胆道癌患者组与其它的判别得分显著分离的散点图(参照图4上图)，进一步该结果在测试检体组中也可以再现(参照图4下图)。

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[比较例1]

＜现有血中肿瘤标志物的胆道癌判别性能＞

对于上述参考例1中获得的学习检体组和测试检体组，测定现有的肿瘤标志物CEA和CA19-9的血中浓度。这些肿瘤标志物原则上如果血中浓度比非专利文献2所记载的基准值(CEA为5ng/mL，CA19-9为37U/mL)高，则认为有癌症的嫌疑。因此，对每一个检体都确认CEA和CA19-9的血中浓度是否超过基准值，其结果是断定是否将胆道癌患者判定为癌症，算出学习检体组和测试检体组中的各现有标志物的敏感度。将其结果示于表5。在学习检体组中CEA的敏感度为31.3％，CA19-9的敏感度为68.2％，在测试检体组中CEA的敏感度为33.3％，CA19-9的敏感度仅为59.4％，可知任一标志物在胆道癌的检测中都不是有用的(表5)。

另一方面，如上述实施例1和实施例2的表3和表4所示那样，由序列号1～125所示的碱基序列组成的全部多核苷酸存在显示现有的胆道癌标志物以上的敏感度的1个、2个、或2个以上的多个组合，可以说是优异的诊断标志物。

如以上的实施例、比较例所示那样，根据本发明的试剂盒等和方法，可以与现有的肿瘤标志物相比敏感度良好地检测胆道癌，因此能够实现利用外科手术进行癌症部的切除实施的早期判断，其结果是能够使5年生存率提高、降低复发率。

产业可利用性

通过本发明，能够以简易并且便宜的方法，有效地检测胆道癌，因此能够进行胆道癌的早期发现、诊断和治疗。此外，通过本发明的方法，可以使用患者血液来低侵袭性地检测胆道癌，因此能够简便并且迅速地检测胆道癌。

将本说明书中引用的全部出版物、专利和专利申请直接作为参考并入本说明书中。