炔基酮衍生物的制造方法与流程

本发明涉及具有抑制EGF受体酪氨酸激酶及HER2酪氨酸激酶这两者的双重抑制活性的化合物、及作为其的制造中间体有用的取代有1-氧代-2-丁炔-1-基的化合物的制造方法、以及该中间体化合物的结晶。进一步涉及对制造该中间体化合物时的反应热的产生进行控制的新化合物及其结晶。
背景技术：
：已知酪氨酸激酶是将蛋白质中的酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞的分化·增殖、细胞内信息传导系统中发挥重要的作用。特别是，还已知：HER2(也被称为ErbB2或Neu)及EGF受体等增殖因子受体酪氨酸激酶(以下，受体酪氨酸激酶)深度参与癌的形成，在人癌症中，受体酪氨酸激酶活性是亢进的(非专利文献1、非专利文献2、及非专利文献3)。此外已知，通过EGF受体和HER2的共表达，由EGF受体单独引起的癌化被进一步加速(非专利文献4)，抑制EGF受体和HER2这两者的酪氨酸激酶的双重抑制剂与仅作用于单一激酶的化合物相比，在适应疾病多、通过双重抑制的协同作用获得强治疗效果方面是优异的。6位具有含烷氧基亚氨基结构的取代基的喹唑啉衍生物(VI)是这种双重抑制剂之一，作为新的抗癌剂的用途受到期待(专利文献1)。[化学式1](式中，R2为氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基或式：-Y-Ry所示的基团(式中，Y为-O-、-S-、-SO2-、或者可插入有-O-、-S-或-N(Rz)-的亚烷基；Ry为取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；Rz为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、或者取代或未取代的芳烷氧基羰基)；R3及R4各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、或者取代或未取代的氨基；R5为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的氨基，R6为取代或未取代的C1～3亚烷基。)上述喹唑啉衍生物(VI)是通过6位取代有1-氧代-2-丁炔-1-基的化合物(III)与烷氧基胺衍生物的反应制造的，化合物(III)是用于制造喹唑啉衍生物(VI)的重要的制造中间体。[化学式2](式中，R2、R3及R4与上述相同)此外，专利文献2中记载了一种由式(III)所示的化合物的制造方法，其特征在于，将反应A、及使反应A的生成物与1-丙炔基金属乙炔化物进行反应的反应B作为实质上的一个工序连续地进行，其中，所述反应A使由式(I)所示的化合物与由式：(RbO-)N(-Ra)H(式中，Ra及Rb彼此独立地为取代或未取代的C1～C3烷基)所示的化合物以及选自格氏试剂、氢化钠、烷基锂、烯基锂、炔基锂、苯基锂及锂酰胺中的1种以上金属试剂反应。[化学式3][式中，R1为式-O-Rx或-S-Rx(式中，Rx为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基等)；R2为氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基或由式：-Y-Ry所示的基团(式中，-Y-为-O-、-S-、-SO2-、或者可插入有-O-、-S-或-N(Rz)-的亚烷基；Ry为取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；Rz为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基等)；R3及R4各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基等]。[化学式4](式中，R2、R3及R4与上述相同)。非专利文献5～9中记载了Sonogashira羰基化反应，但均为使用液体炔烃的反应，关于使用气体炔烃(例如：乙炔、丙炔)的Sonogashira羰基化反应尚属未知。非专利文献10中虽然存在N,N-二甲基甘氨酸作为铜的配体有效的记载，但并未报道该配体与钯金属的析出有关。此外，非专利文献11记载的各种Sonogashira反应中，没有记载为了抑制钯金属的析出而添加对铜有效的配体(添加剂)的例子。非专利文献12记载了使用碘苯、一氧化碳、苯基乙炔、三乙基胺及钯催化剂的Sonogashira羰基化反应。记载了生成三乙基胺氢碘酸盐作为副产物的例子，但关于本发明的新型化合物及其结晶则没有进行记载。现有技术文献专利文献专利文献1:国际公开第2006/090717号说明书专利文献2:国际公开第2010/074150号说明书非专利文献非专利文献1:癌症研究(CancerRes.)1991年、第51卷、p.4430-4435非专利文献2:癌症研究(CancerRes.)1992年、第52卷、p.3636-3641非专利文献3:癌症化疗与药理学(CancerChemother.Pharmacol.)、1993年、第32卷、p.1-19非专利文献4:细胞(Cell)1989年、第58卷、p.287-292非专利文献5:Synlett、1995年、p.823-824非专利文献6:JournaloftheChemicalSociety,ChemicalCommunications(J.C.S.Chem.Comm.)、1981年、p.333-334非专利文献7:Synthesis、1994年、p.1149-1151非专利文献8:ORGANICLETTERS、2003年、第5卷、No.17、p.3057-3060非专利文献9:TheJournalofOrganicChemistry(J.Org.Chem.)、2005年、第70卷、p.6097-6100非专利文献10:ORGANICLETTERS、2004年、第6卷、No.11、p.1809-1812非专利文献11:ChemicalReviews(Chem.Rev.)、2007年、第107卷、p.874-922非专利文献12:日本化学会志(日本化学会誌)、1985年、No.3、p.537-546发明的概要发明要解决的课题专利文献1的参考例1中公开了利用由式(III-1)所示的化合物经由3个工序制造由式(VII-4)所示的化合物的方法。[化学式5]此外，专利文献2中公开了利用由式(I-1)所示的化合物经由甲氧基甲基酰胺(反应A)、不进行分离而通过一步反应制造由式(IV)所示的化合物(反应B)的方法。与专利文献1相比可知，专利文献2记载的制造方法可以通过少了1个工序的制造方法制造式(IV)所示的化合物[专利文献1中，式(VII-4)所示的化合物]。[化学式6]但是，专利文献1及专利文献2记载的制造方法并不能说是充分的，存在改良的余地。如下所示，本发明涉及通过由式(I)所示的化合物与由式(III)所示的化合物的Sonogashira羰基化反应制造由式(II)所示的化合物的方法。[化学式7](式中，环A为取代或未取代的芳香族杂环、或者取代或未取代的芳香族碳环：X为离去基团；R为氢或甲基)用于解决课题的方案在本申请的实施例中有详细描述，例如如下所示，通过由式(I”’)所示的化合物与丙炔气体的Sonogashira羰基化反应，可以制造由式(II”)所示的化合物。[化学式8]即，专利文献1记载的制造方法中，利用由式(III-1)所示的化合物(碘体)经由3个工序制造式(VII-4)所示的化合物(炔基酮体)；与此相对地，本发明可以利用由式(I”’)所示的化合物(碘体)经由1个工序制造由式(II”)所示的化合物(炔基酮体)。因此，与公知的制造方法相比，可以以更少的工序数制造炔基酮体。此外，就本发明而言，关于式(I)的环A，除了上述所示的芳香族杂环(喹唑啉环)以外，即使在使用芳香族碳环(例如苯环)时反应也进行。本发明可以应用于各种基质，此外由于由碘体通过1个工序获得炔基酮体，因此可以称为工业上优异的制造方法。上述Sonogashira羰基化反应需要对一氧化碳和丙炔气体2种气体进行处置，但是，由于丙炔气体对溶剂的溶解度比一氧化碳高，因此作为副产物，生成未引入一氧化碳的芳基乙炔作为副产物，使目标物的收率及品质大幅降低。本发明人发现了即使在使用上述2种气体的Sonogashira羰基化反应中也能以高收率获得目标物的方法。此外熟知的是，在使用钯催化剂的反应中，反应中途钯催化剂失活、析出钯黑会引起生成物的结晶的品质降低、反应速度的降低。本发明人发现，通过添加对铜有效的配体(添加剂)，可以显著降低钯黑的析出量。进一步地，上述Sonogashira羰基化反应由于剧烈的放热而在大量合成时存在内压上升、反应失控等危险性，因此，发现了通过在反应开始前在体系中预先添加本发明的新型化合物的结晶，使得大量合成时的放热控制变得容易。本发明涉及以下的项目1)～43)。1)一种式(II)所示的化合物的制造方法，其特征在于，在钯催化剂、膦配体、含有第11族元素的催化剂及碱的存在下，使由式(I)所示的化合物与一氧化碳及由式(III)所示的化合物反应，[化学式9](式中，环A为取代或未取代的芳香族杂环、或者取代或未取代的芳香族碳环，X为离去基团)[化学式10](式中，R为氢原子或甲基)[化学式11](式中，环A及R与上述含义相同)。2)根据上述项目1)所述的制造方法，其中，R为甲基。3)根据上述项目1)或项目2)所述的制造方法，其中，钯催化剂为Pd2(dba)3、PdCl2dppf、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd/C、PdCl2、Pd-PEPPSITM-IPr、双肉桂基氯化钯、PdCl2(Xantphos)或Pd(OH)2。4)根据上述项目1)～3)中任一项所述的制造方法，其中，膦配体为Xantphos、P(2-furyl)3、PPh3、P(o-tol)3、P(OPh)3、P(OMe)3、dppp、dppb、dppf、BINAP、X-Phos、P(t-Bu)3、P(Oi-Pr)3、P(p-MeOPh)3或DPEPhos。5)根据上述项目1)～4)中任一项所述的制造方法，其中，含有第11族元素的催化剂为碘化亚铜(I)、碘化铜(II)、氯化亚铜(I)、氯化铜(II)、乙酸亚铜(I)、乙酸铜(II)、氧化铜(II)、溴化亚铜(I)、溴化铜(II)或乙酸银。6)根据上述项目1)～5)中任一项所述的制造方法，其中，碱为N-甲基吗啉、三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、DABCO、N,N-二甲基苄基胺、N,N-二甲基苯胺、乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾。7)根据上述项目2)～6)中任一项所述的制造方法，其中，由式(II)所示的化合物为由式(II’)所示的化合物，[化学式12](式中，R1为氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基或由式：-Y-Ry所示的基团(式中，-Y-为-O-、-S-、-SO2-、或者可插入有-O-、-S-或-N(Rz)-的亚烷基；Ry为取代或未取代的芳香族碳环式基、或者取代或未取代的芳香族杂环式基；Rz为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、或者取代或未取代的芳香族碳环烷氧基羰基)；R2及R3各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、或者取代或未取代的氨基)。8)根据上述项目7)所述的制造方法，其中，R1为由式：-Y-Ry所示的基团(式中，-Y-为可插入有-O-的亚烷基；Ry为被选自取代基组p(取代基组p：卤素、羧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基羰基及取代或未取代的氨基)的取代基取代的苯基或未取代的苯基、被选自取代基组p的取代基取代的吡啶基或未取代的吡啶基、被选自取代基组p的取代基取代的呋喃基或未取代的呋喃基、被选自取代基组p的取代基取代的噻吩基或未取代的噻吩基、被选自取代基组p的取代基取代的噻唑基或未取代的噻唑基、或被选自取代基组p的取代基取代的噁唑基或未取代的噁唑基)；R2为取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、或者卤素；及R3为氢原子。9)根据上述项目7)或8)所述的制造方法，其中，由式(II’)所示的化合物为由式(II”)所示的化合物，[化学式13]10)一种由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐，[化学式14]11)一种由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐的结晶，[化学式15]12)根据上述项目11)所述的结晶，其中，在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角度(2θ)：5.6°±0.2°、9.8°±0.2°、17.9°±0.2°、24.4°±0.2°、26.4°±0.2°处具有峰。13)根据上述项目11)所述的结晶，其中，在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角度(2θ)：5.6°±0.2°、8.3°±0.2°、9.8°±0.2°、13.7°±0.2°、17.0°±0.2°、17.9°±0.2°、21.3°±0.2°、24.4°±0.2°、26.0°±0.2°、26.4°±0.2°处具有峰。14)一种复合物，含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜。14’)一种由[化学式16]所示的复合物。15)根据上述项目14)或14’)所述的复合物，其为结晶。16)根据上述项目15)所述的复合物的结晶，由以下的晶体学数据表征，[表1]17)根据上述项目15)所述的复合物的结晶，其中，在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角度(2θ)：12.6°±0.2°、16.9°±0.2°、17.5°±0.2°、26.3°±0.2°、28.9°±0.2°处具有峰。18)根据上述项目15)所述的复合物的结晶，其中，在粉末X射线衍射图谱中，在衍射角度(2θ)：12.6°±0.2°、16.9°±0.2°、17.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.8°±0.2°、25.8°±0.2°、26.3°±0.2°、27.0°±0.2°、28.4°±0.2°、28.9°±0.2°处具有峰。19)根据上述项目1)～5)中任一项所述的制造方法，其特征在于，在式(I)为由式(I’)所示的化合物、碱为N-甲基吗啉的、由式(II)所示的化合物的制造方法中，进一步在含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶存在下进行反应，[化学式17](式中，环A与上述项目1)中含义相同)20)根据上述项目2)～5)中任一项所述的制造方法，其特征在于，在式(I)为由式(I”)所示的化合物、碱为N-甲基吗啉的、式(II)为由式(II’)所示的化合物的制造方法中，进一步在含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶存在下进行反应，[化学式18](式中，R1、R2及R3与上述项目7)中含义相同)[化学式19](式中，R1、R2及R3与上述项目7)中含义相同)。21)根据上述项目2)～5)中任一项所述的制造方法，其特征在于，在式(I)为由式(I”’)所示的化合物、碱为N-甲基吗啉的、式(II)为由式(II”)所示的化合物的制造方法中，进一步在含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶存在下进行反应，[化学式20][化学式21]22)根据上述项目1)～6)及19)中任一项所述的制造方法，其特征在于，在由式(II)所示的化合物的制造方法中，进一步在如下化合物存在下进行反应：N,N-二甲基甘氨酸、吡啶甲酸、L-脯氨酸、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、乙二醇、2-环己酮羧酸乙酯、2-乙酰基环己酮、2-羟基苯甲酸、呋喃-2-羧酸、丙二酸二乙酯、N,N-二甲基乙二胺、乙酸、2-噻吩羧酸亚铜(I)、甘氨酸、N-甲基甘氨酸、D-脯氨酸、N-甲基脯氨酸、咪唑-4-羧酸、噁唑-4-羧酸、噻唑-4-羧酸、咪唑-2-羧酸、噁唑-2-羧酸、噻唑-2-羧酸、吡咯-2-羧酸、异噁唑-5-羧酸、异噁唑-3-羧酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N,N-二甲基-2-氨基苯甲酸、乙醇酰胺、甲酸、丙酸、丁酸、草酸、马来酸、三氟乙酸、丙二酸酯、乙酰乙酸酯、乙二醇二甲基醚、2-甲氧基乙醇、乙醇酸、乙醇酸酯、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、二乙二醇、儿茶酚、2-羟甲基-1,3-丙二醇、N,N-二甲基脲、N,N-二苯基脲或N,N-二甲基甘氨酰胺。23)根据上述项目7)、8)或20)所述的制造方法，其特征在于，在由式(II’)所示的化合物的制造方法中，进一步在如下化合物存在下进行反应：N,N-二甲基甘氨酸、吡啶甲酸、L-脯氨酸、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、乙二醇、2-环己酮羧酸乙酯、2-乙酰基环己酮、2-羟基苯甲酸、呋喃-2-羧酸、丙二酸二乙酯、N,N-二甲基乙二胺、乙酸、2-噻吩羧酸亚铜(I)、甘氨酸、N-甲基甘氨酸、D-脯氨酸、N-甲基脯氨酸、咪唑-4-羧酸、噁唑-4-羧酸、噻唑-4-羧酸、咪唑-2-羧酸、噁唑-2-羧酸、噻唑-2-羧酸、吡咯-2-羧酸、异噁唑-5-羧酸、异噁唑-3-羧酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N,N-二甲基-2-氨基苯甲酸、乙醇酰胺、甲酸、丙酸、丁酸、草酸、马来酸、三氟乙酸、丙二酸酯、乙酰乙酸酯、乙二醇二甲基醚、2-甲氧基乙醇、乙醇酸、乙醇酸酯、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、二乙二醇、儿茶酚、2-羟甲基-1,3-丙二醇、N,N-二甲基脲、N,N-二苯基脲或N,N-二甲基甘氨酰胺。24)根据上述项目9)或21)所述的制造方法，其特征在于，在由式(II”)所示的化合物的制造方法中，进一步在如下化合物存在下进行反应：N,N-二甲基甘氨酸、吡啶甲酸、L-脯氨酸、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、乙二醇、2-环己酮羧酸乙酯、2-乙酰基环己酮、2-羟基苯甲酸、呋喃-2-羧酸、丙二酸二乙酯、N,N-二甲基乙二胺、乙酸、2-噻吩羧酸亚铜(I)、甘氨酸、N-甲基甘氨酸、D-脯氨酸、N-甲基脯氨酸、咪唑-4-羧酸、噁唑-4-羧酸、噻唑-4-羧酸、咪唑-2-羧酸、噁唑-2-羧酸、噻唑-2-羧酸、吡咯-2-羧酸、异噁唑-5-羧酸、异噁唑-3-羧酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N,N-二甲基-2-氨基苯甲酸、乙醇酰胺、甲酸、丙酸、丁酸、草酸、马来酸、三氟乙酸、丙二酸酯、乙酰乙酸酯、乙二醇二甲基醚、2-甲氧基乙醇、乙醇酸、乙醇酸酯、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、二乙二醇、儿茶酚、2-羟甲基-1,3-丙二醇、N,N-二甲基脲、N,N-二苯基脲或N,N-二甲基甘氨酰胺。25)一种由式(V)所示的化合物的制造方法，其特征在于，通过上述项目7)、8)、20)或23)所述的方法获得由式(II’)所示的化合物，使获得的由式(II’)所示的化合物与由式(IV)所示的化合物反应，式(IV)：R4-R5-O-NH2，(式中，R4为取代或未取代的芳香族碳环式基、取代或未取代的芳香族杂环式基、取代或未取代的非芳香族杂环式基、或者取代或未取代的氨基，R5为取代或未取代的C1～3亚烷基。)[化学式22](式中，R1、R2及R3与上述项目7)中含义相同，R4及R5与上述含义相同)。26)一种由式(V’)所示的化合物的制造方法，其特征在于，通过上述项目9)、21)或24)所述的方法获得由式(II”)所示的化合物，使获得的由式(II”)所示的化合物与由式(IV)所示的化合物反应，式(IV)R4-R5-O-NH2(式中，R4为取代或未取代的芳香族碳环式基、取代或未取代的芳香族杂环式基、取代或未取代的非芳香族杂环式基、或者取代或未取代的氨基，R5为取代或未取代的C1～3亚烷基。)，[化学式23](式中，R4及R5与上述含义相同)。27)根据上述项目1)～6)中任一项所述的制造方法，其中，环A为取代或未取代的芳香族碳环。28)根据上述项目1)～6)及27)中任一项所述的制造方法，其中，环A为取代或未取代的苯。29)根据上述项目1)～6)中任一项所述的制造方法，其中，环A为取代或未取代的芳香族杂环。30)根据上述项目1)～6)及29)中任一项所述的制造方法，其中，环A为取代或未取代的喹唑啉、吡啶、噻唑、噻吩、咪唑、吡嗪、嘧啶或呋喃。31)根据上述项目19)所述的制造方法，其中，环A为取代或未取代的芳香族碳环。32)根据上述项目31)所述的制造方法，其中，环A为取代或未取代的苯。33)根据上述项目19)所述的制造方法，其中，环A为取代或未取代的芳香族杂环。34)根据上述项目33)所述的制造方法，其中，环A为取代或未取代的喹唑啉、吡啶、噻唑、噻吩、咪唑、吡嗪、嘧啶或呋喃。35)根据上述项目22)所述的制造方法，其中，环A为取代或未取代的芳香族碳环。36)根据上述项目35)所述的制造方法，其中，环A为取代或未取代的苯。37)根据上述项目22)所述的制造方法，其中，环A为取代或未取代的芳香族杂环。38)根据上述项目37)所述的制造方法，其中，环A为取代或未取代的喹唑啉、吡啶、噻唑、噻吩、咪唑、吡嗪、嘧啶或呋喃。39)一种钯交叉偶联反应，其特征在于，在如下化合物存在下进行反应：N,N-二甲基甘氨酸、吡啶甲酸、L-脯氨酸、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、乙二醇、2-环己酮羧酸乙酯、2-乙酰基环己酮、2-羟基苯甲酸、呋喃-2-羧酸、丙二酸二乙酯、N,N-二甲基乙二胺、乙酸、2-噻吩羧酸亚铜(I)、甘氨酸、N-甲基甘氨酸、D-脯氨酸、N-甲基脯氨酸、咪唑-4-羧酸、噁唑-4-羧酸、噻唑-4-羧酸、咪唑-2-羧酸、噁唑-2-羧酸、噻唑-2-羧酸、吡咯-2-羧酸、异噁唑-5-羧酸、异噁唑-3-羧酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N,N-二甲基-2-氨基苯甲酸、乙醇酰胺、甲酸、丙酸、丁酸、草酸、马来酸、三氟乙酸、丙二酸酯、乙酰乙酸酯、乙二醇二甲基醚、2-甲氧基乙醇、乙醇酸、乙醇酸酯、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、二乙二醇、儿茶酚、2-羟甲基-1,3-丙二醇、N,N-二甲基脲、N,N-二苯基脲或N,N-二甲基甘氨酰胺。40)根据上述项目39)所述的反应，其特征在于，在如下化合物存在下进行反应：N,N-二甲基甘氨酸、吡啶甲酸、L-脯氨酸、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、乙二醇、2-环己酮羧酸乙酯、2-乙酰基环己酮、2-羟基苯甲酸、呋喃-2-羧酸、丙二酸二乙酯、N,N-二甲基乙二胺、乙酸、2-噻吩羧酸亚铜(I)。41)根据上述项目39)或40)所述的反应，其特征在于，在如下化合物存在下进行反应：N,N-二甲基甘氨酸、吡啶甲酸、乙二醇。42)根据上述项目39)～41)中任一项所述的反应，其特征在于，在N,N-二甲基甘氨酸存在下进行反应。43)根据上述项目39)～42)中任一项所述的反应，其中，钯交叉偶联反应为Negishi、Heck、Suzuki、Sonogashira、Stille或Buchwald-Hartwig。以下说明各术语的含义。各术语在本说明书中以统一的含义来使用，单独使用时或与其它术语组合使用时，均以相同的含义来使用。本说明书中，“离去基团”包含：卤素、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基及甲磺酰基。例如可以列举：卤素。本说明书中，“卤素”包含：氟、氯、溴、碘。本说明书中，单独或与其它术语组合使用的“烷基”包含：碳原子数1～10的直链或支链的1价烃基。例如可以列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。例如可以列举：C1～C10烷基。例如可以列举：C1～C6烷基。例如可以列举：C1～C4烷基。本说明书中，作为“烷氧基”，可以列举：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基等。例如可以列举：C1～C6烷氧基。例如可以列举：C1～C3烷氧基。本说明书中，作为“烷氧基羰基”，可以列举：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基等。例如可以列举：C1～C6烷氧基羰基。例如可以列举：C1～C3烷氧基羰基。本说明书中，包含：被上述“卤素”取代了1～8个位点、例如1～5个位点的上述“烷基”。可以列举例如：三氟甲基、三氯甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氯乙基、三氯乙基等。例如可以列举：被上述“卤素”取代了1～5个位点的C1～C6烷基。本说明书中，“烯基”包含：碳原子数为2～8个且具有1个或2个以上双键的直链或支链的1价烃基。链内也可以具有三键。例如可以列举：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、各种丁烯基异构体等。例如可以列举：C2～C6烯基。例如可以列举：C2～C4烯基。本说明书中，作为“烯氧基”，可以列举：乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、各种丁烯氧基。例如可以列举：C2～C6烯氧基。例如可以列举：C2～C4烯氧基。本说明书中，作为“烯氧基羰基”，可以列举：乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基、各种丁烯氧基羰基。例如可以列举：C2～C6烯氧基羰基。例如可以列举：C2～C4烯氧基羰基。本说明书中，“炔基”包含：碳原子数为2～8个且具有1个或2个以上三键的直链或支链的1价烃基。例如可以列举：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、各种戊炔基异构体等。例如可以列举：C2～C6炔基。例如可以列举：C2～C4炔基。本说明书中，作为“炔氧基”，可以列举：乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基等。例如可以列举：C2～C6炔氧基。例如可以列举：C2～C4炔氧基。本说明书中，单独或与其它术语组合使用的“亚烷基”包含：碳原子数1～4的直链或支链的2价烃基。可以列举例如：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。例如可以列举：C1～C3亚烷基。例如可以列举：C1～C2亚烷基。本说明书中，单独或与其它术语组合使用的“芳香族碳环式基”包含单环状或缩合环状芳香族烃。例如可以列举：苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。例如可以列举：苯基、1-萘基、2-萘基。例如可以列举：苯基。本说明书中，“芳香族碳环”包含：由上述“芳香族碳环式基”衍生的、可以在可取代的任意位置具有结合键的环。例如可以列举：苯、萘、蒽。例如可以列举：苯。本说明书中，“芳烷基”包含在上述“烷基”上取代有1或2个以上上述“芳香族碳环式基”的基团，这些可以在所有可能的位置进行取代。例如可以列举：苄基、苯乙基(例如2-苯乙基等)、苯丙基(例如3-苯丙基等)、萘甲基(例如1-萘甲基、2-萘甲基等)、蒽甲基(例如9-蒽甲基等)等。例如可以列举：苄基、苯乙基。本说明书中，单独或与其它术语组合使用的“芳香族杂环式基”包含：环内含有1个以上的任意选择的氧原子、硫原子或氮原子的5～6元的芳香环基。其还可以与上述“芳香族碳环式基”或其它芳香族杂环式基在所有可能的位置进行缩合。在芳香族杂环为单环及缩合环中的任一者的情况下，可以在所有可能的位置进行结合。例如可以列举：吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、三唑基、四唑基(例如1H-四唑基)、噁二唑基(例如1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、吲嗪基(例如2-吲嗪基、6-吲嗪基)、异吲哚基(例如2-异吲哚基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、嘌呤基(例如8-嘌呤基)、喹嗪基(例如2-喹嗪基)、异喹啉基(例如3-异喹啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、5-喹啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基)、萘啶基(例如2-萘啶基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基)、肉啉基(例如3-肉啉基)、蝶啶基(例如2-蝶啶基)、咔唑基(例如2-咔唑基、4-咔唑基)、菲啶基(例如2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(例如1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、苯并异噁唑基(例如3-苯并异噁唑基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(例如4-苯并噁二唑基)、苯并异噻唑基(例如3-苯并异噻唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基)、4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑基、4H-色烯并[4,3-d]噻唑基、4H-硫代色烯并[4,3-d]噻唑基、4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉基、8H-茚并[1,2-d]噻唑基、5,6-二氢-4H-3-硫-1-氮杂-苯并[e]薁基等。本说明书中，“芳香族杂环”包含：由上述“芳香族杂环式基”衍生的、可以在可取代的任意位置具有结合键的环。例如可以列举：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、噁唑、噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、吲嗪、异吲嗪、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、菲啶、吖啶、二苯并呋喃、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩等。例如可以列举：喹唑啉。本说明书中，单独或与其它术语组合使用的“非芳香族杂环式基”这一术语包含由以下环衍生的基团：环内含有1个以上的任意选择的氧原子、硫原子或氮原子的非芳香族的5～7元环、或其与另外的1个以上的“非芳香族杂环”或“芳香族杂环”缩合而成的环。例如可以列举：吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、咪唑烷基(例如2-咪唑烷基)、咪唑啉基(例如咪唑啉基)、吡唑烷基(例如1-吡唑烷基、2-吡唑烷基)、吡唑啉基(例如吡唑啉基)、哌啶基(例如哌啶子基、2-哌啶基)、哌嗪基(例如1-哌嗪基、2-哌嗪基)、吲哚基(例如1-吲哚基)、异吲哚基(例如异吲哚基)、吗啉基(例如吗啉代、2-吗啉基、3-吗啉基)、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、四氢噻吩基、二氢噻喃基、四氢硫代呋喃基、十氢异喹啉基、氧杂环庚烯基(oxepinyl)、二氢氧杂环庚烯基、四氢氧杂环庚烯基、氧杂环庚烷基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2]吡啶基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、六氢吡唑基[2.1-b][1,3]噁嗪-8-基等。本说明书中，单独或与其它术语组合使用的“非芳香族碳环式基”是指单环或2环以上的环状饱和烃基或环状非芳香族不饱和烃基。2环以上的“非芳香族碳环式基”还包含在单环或2环以上的非芳香族碳环式基上缩合有上述“芳香族碳环式基”中的环的基团。进一步地，“非芳香族碳环式基”还包含如以下那样进行了交联的基团、或形成螺环的基团。[化学式24]作为单环的非芳香族碳环式基，优选碳数3～16，更优选碳数3～12，进一步优选碳数4～8。例如可以列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基等。作为2环以上的非芳香族碳环式基，例如可以列举：二氢茚基、茚基、苊基、四氢萘基、芴基等。本说明书中，“酰基”包含：甲酰基、烷基部分为上述“烷基”的烷基羰基、卤代烷基部分为上述“卤代烷基”的卤代烷基羰基、烯基部分为上述“烯基”的烯基羰基、芳烷基部分为上述“芳烷基”的芳烷基羰基、芳香族碳环部分为上述“芳香族碳环式基”的芳香族碳环羰基、芳香族杂环部分为上述“芳香族杂环式基”的芳香族杂环羰基、非芳香族杂环部分为上述“非芳香族杂环式基”的非芳香族杂环羰基、或非芳香族碳环部分为后記“非芳香族碳环式基”的非芳香族碳环羰基。例如可以列举：乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟甲基羰基、乙烯基羰基、苯基乙酰基、苯甲酰基等。“烷基”、“烯基”、“芳烷基”、“芳香族碳环式基”、“芳香族杂环式基”、“非芳香族杂环式基”及“非芳香族碳环式基”可以被后述的各取代基取代。本说明书中，“羟基烷基”、“烷基羰基”、“烷硫基”、“烷基磺酰基”的烷基部分是指上述“烷基”。本说明书中，“芳香族碳环烷氧基羰基”的烷氧基羰基部分是指上述“烷氧基羰基”。本说明书中，“芳香族碳环烷氧基羰基”、“芳香族碳环氧基羰基”、“芳香族碳环羰氧基”、“芳香族碳环羰基”、“芳香族碳环硫基”、“芳香族碳环磺酰基”、“芳香族碳环氧基”的芳香族碳环部分是指上述“芳香族碳环式基”。本说明书中，“非芳香族碳环氧基羰基”、“非芳香族碳环羰氧基”、“非芳香族碳环羰基”、“非芳香族碳环硫基”、“非芳香族碳环磺酰基”、“非芳香族碳环氧基”的非芳香族碳环部分是指上述“非芳香族碳环式基”。本说明书中，“芳香族杂环氧基羰基”、“芳香族杂环羰氧基”、“芳香族杂环羰基”、“芳香族杂环硫基”、“芳香族杂环磺酰基”、“芳香族杂环氧基”的芳香族杂环部分是指上述“芳香族杂环式基”。本说明书中，“非芳香族杂环氧基羰基”、“非芳香族杂环羰氧基”、“非芳香族杂环羰基”、“非芳香族杂环硫基”、“非芳香族杂环磺酰基”、“非芳香族杂环氧基”的非芳香族杂环部分是指上述“非芳香族杂环式基”。作为“取代芳香族杂环”、“取代芳香族碳环”、“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代烷氧基”、“取代烷氧基羰基”、“取代烯氧基”、“取代烯氧基羰基”、“取代炔氧基”、“取代芳香族碳环烷氧基羰基”、“取代亚烷基”、“取代芳香族碳环式基”、“取代非芳香族碳环式基”、“取代芳香族杂环式基”、“取代非芳香族杂环式基”、“取代酰基”及“取代氨基”中的取代基，例如选自以下基团组成的组：羟基、羧基、卤素、卤代烷基(例如：CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、烷基(例如：甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、烯基(例如：乙烯基)、炔基(例如：乙炔基)、非芳香族碳环式基(例如：环丙基、环丙烯基)、烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、卤代烷氧基(例如：OCF3)、烯氧基(例如：乙烯氧基、烯丙氧基)、芳香族碳环式氧基(例如：苯氧基)、烷氧基羰基(例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、硝基、亚硝基、可被取代的氨基(例如：烷基氨基(例如：甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、酰基氨基(例如：乙酰基氨基、苯甲酰基氨基)、芳烷基氨基(例如：苄基氨基、三苯甲氨基)、羟基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基氨基(carbamoylamino)、非芳香族杂环羰基氨基、芳香族碳环磺酰基氨基)、叠氮化物、芳香族碳环式基(例如：苯基)、芳烷基(例如：苄基)、氰基、异氰基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、巯基、烷硫基(例如：甲硫基)、烷基磺酰基(例如：甲磺酰基、乙磺酰基)、烷基磺酰氧基(例如：甲磺酰氧基、乙磺酰氧基)、可被取代的氨甲酰基(例如：烷基氨甲酰基(例如：甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基)、烷基磺酰基氨甲酰基)、氨磺酰基、酰基(例如：甲酰基、乙酰基)、甲酰氧基、卤代甲酰基、草酰基(oxalo)、硫甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨甲酰基、亚磺基(sulfino)、磺基(sulfo)、磺酰基、亚磺酰基、磺氨基、肼基、叠氮化物、酰脲、脒基、胍基、邻苯二甲酰亚胺、氧代、非芳香族碳环式基、芳香族碳环式基、芳香族杂环式基、非芳香族杂环式基、亚烷基、可被取代的亚烷基二氧基(-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-等)、芳香族碳环氧基、非芳香族碳环氧基、芳香族杂环氧基、非芳香族杂环氧基、烷氧基羰基、芳香族碳环氧基羰基、非芳香族碳环氧基羰基、芳香族杂环氧基羰基、非芳香族杂环氧基羰基、烷基羰氧基、芳香族碳环羰氧基、非芳香族碳环羰氧基、芳香族杂环羰氧基、非芳香族杂环羰氧基、烷基羰基、芳香族碳环羰基、非芳香族碳环羰基、芳香族杂环羰基、非芳香族杂环羰基、烷硫基、芳香族碳环硫基、非芳香族碳环硫基、芳香族杂环硫基、非芳香族杂环硫基、烷基磺酰基、芳香族碳环磺酰基、非芳香族碳环磺酰基、芳香族杂环磺酰基、非芳香族杂环磺酰基、硫代氨甲酰基、氨磺酰基等。可被1～4个该取代基取代。本说明书中，作为环A中的“取代或未取代的芳香族杂环”，可以列举：喹唑啉、吡啶、噻唑、噻吩、咪唑、吡嗪、嘧啶或呋喃。作为环A中的“取代或未取代的芳香族碳环”，可以列举：苯。本说明书中，作为X中的离去基团，可以列举：碘。本说明书中，作为R，可以列举：甲基。本说明书中，作为R1，可以列举：式-Y-Ry所示的基团(式中，-Y-为可插入有-O-的亚烷基；Ry为被选自取代基组p(取代基组p：卤素、羧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基羰基及取代或未取代的氨基)的取代基取代的苯基或未取代的苯基、被选自取代基组p的取代基取代的吡啶基或未取代的吡啶基、被选自取代基组p的取代基取代的呋喃基或未取代的呋喃基、被选自取代基组p的取代基取代的噻吩基或未取代的噻吩基、被选自取代基组p的取代基取代的噻唑基或未取代的噻唑基、或被选自取代基组p的取代基取代的噁唑基或未取代的噁唑基)。本说明书中，作为R1，可以列举：式-Y-Ry(式中，-Y-为可插入有-O-的亚烷基；Ry为被选自取代基组p的取代基取代的苯基或未取代的苯基(取代基组p：卤素、羧基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基羰基及取代或未取代的氨基))。本说明书中，作为R1，可以列举：式-Y-Ry(式中，-Y-为可插入有-O-的C1～C3亚烷基；Ry为被卤素取代的苯基或未取代的苯基)。本说明书中，作为R2，可以列举：氢原子或卤素。本说明书中，作为R3，可以列举：氢原子或卤素。本说明书中，作为R4，可以列举：取代或未取代的非芳香族杂环式基、或者取代或未取代的氨基。本说明书中，作为R4，可以列举：取代或未取代的非芳香族杂环式基。本说明书中，作为R4中的“非芳香族杂环式基”，可以列举：吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基。本说明书中，作为R4中的“取代氨基”的取代基，可以列举例如：烷基(包含羟基烷基、烷氧基烷基。)、非芳香族碳环式基等。本说明书中，作为R4中的“取代非芳香族杂环式基”的取代基，可以列举例如：羟基等。本说明书中，作为R5，可以列举：取代或未取代的C1～C3亚烷基。本说明书中，作为R5，可以列举：未取代的C1～C3亚烷基。本说明书中，作为R5，可以列举：取代或未取代的C1～C2亚烷基。本说明书中，作为R5，可以列举：未取代的C1～C2亚烷基。本说明书中，“由式(I)所示的化合物”、“由式(I’)所示的化合物”、“由式(I”)所示的化合物”、“由式(I”’)所示的化合物”、“由式(II)所示的化合物”、“由式(II’)所示的化合物”、“由式(II”)所示的化合物”、“由式(III)所示的化合物”、“由式(IV)所示的化合物”、“由式(V)所示的化合物”及“由式(V’)所示的化合物”可以形成盐。可以列举例如：该化合物与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(例如钙、钡等)、镁、过渡金属(例如锌、铁等)、氨、有机碱(例如三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及氨基酸的盐；或与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、及有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。特别可以列举：与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。这些盐可以通过通常进行的方法来形成。此外，上述化合物可以形成溶剂化物。例如，有时形成溶剂化物(例如水合物等)和/或多晶型，本发明也包含这样的各种溶剂化物及多晶型。就“溶剂化物”而言，该化合物可以与任意个数的溶剂分子(例如水分子等)进行配位。包括通过将该化合物或其盐放置在大气中而吸收水分、附着有吸附水的情况、以及形成水合物的情况。此外，有时通过使该化合物或其盐重结晶，会形成这些的多晶型。发明效果通过Sonogashira羰基化反应，可以以高收率制造作为制造中间体有用的由式(II)、(II’)及(II”)所示的化合物。此外，能够以比现有方法(专利文献1及专利文献2)更少的工序数制造由式(II)、(II’)及(II”)所示的化合物，是工业上优异的制造方法。此外，在大规模的合成中放热量急剧增加是危险的，但若在本发明的新型化合物的结晶存在下进行该Sonogashira羰基化反应，则能够控制反应热。进一步，通过在该Sonogashira羰基化反应中加入适当的配体(添加剂)，可以抑制钯黑在反应容器内析出。并且，由式(II”)所示的化合物的新型结晶可以作为有用的药物的中间体使用。图面的簡单的说明图1示出化合物3[由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐]的结晶的粉末X射线衍射图。图2示出化合物4(含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物)的结晶的非对称单元中的结构。图3示出化合物4(含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物)的结晶的粉末X射线衍射图。图4示出化合物4(含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物)的结晶的DSC分析结果。图5示出含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物结晶不存在下的Sonogashira羰基化反应的反应热。图6示出含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物结晶存在下的Sonogashira羰基化反应的反应热。图7示出化合物4(含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物)的结晶的TG/DTA分析结果。具体实施方式本发明包含制造由式(II)所示的化合物的工序，其特征在于，在钯催化剂、膦配体、含有第11族元素的催化剂及碱的存在下，使由式(I)所示的化合物与一氧化碳及由式(III)所示的化合物反应，[化学式25](式中，环A为取代或未取代的芳香族杂环、或者取代或未取代的芳香族碳环；X为离去基团)[化学式26](式中，R为氢原子或甲基)[化学式27](式中，环A及R与上述含义相同)。起始物质中的式(I)所示的化合物可以按照专利文献1记载的方法来制造。此外，可以利用市售试剂按照公知方法来制造、或使用市售品。作为溶剂，只要不抑制反应则没有特别限定，可以使用二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)及这些的混合溶剂。例如，可以使用四氢呋喃和二甲基亚砜的混合溶剂。就反应温度而言，通常在室温至溶剂回流的温度范围内实施。例如，可以在-10～60℃的范围内进行。例如，可以在20～30℃进行。相对于由式(I)所示的化合物，由式(III)所示的化合物的使用量通常可以使用1.0～5.0当量、例如2.0～3.0当量、例如2.2～2.5当量。就由式(III)所示的化合物向反应容器内的导入方法而言，可以通过鼓泡来导入。作为其它方法，可以制备在溶剂中预先溶解有由式(III)所示的化合物的溶液并将该溶液向反应容器内导入。在大量合成时，由式(III)所示的化合物向反应容器内的导入时间通常可以用0.2～10小时、例如6小时～8小时来进行。就一氧化碳向反应容器内的导入方法而言，可以在反应开始前用一氧化碳对反应容器内进行置换。作为其它方法，可以通过鼓泡来导入。反应容器内的压力而言，在大气压下或加压下中的任一情况下均可以进行反应。在加压下进行反应的情况下，可以在反应容器内的压力为例如0.01～0.5MPa、例如0.1～0.3MPa之下来进行。作为钯催化剂，可以使用Pd2(dba)3、PdCl2dppf、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd/C、PdCl2、Pd-PEPPSITM-IPr、双肉桂酰基氯化钯、PdCl2(Xantphos)、Pd(OH)2等。可以使用在各种交叉偶联反应(Negishi、Heck、Suzuki、Sonogashira、Stille、Buchwald-Hartwig等)中使用的市售的钯催化剂。此外，可以由市售的钯催化剂前体按照公知方法进行合成。可以使用例如以下的钯催化剂。Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)、PdCl2dppf：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物；[1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II)dichloridedichloromethaneadduct、PdCl2(PPh3)2：双(三苯基膦)二氯化钯(II)；Bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride、Pd(OAc)2：乙酸钯(II)；Palladium(II)diacetate、Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)；Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)、Pd/C：钯碳；Palladiumoncarbon、PdCl2：氯化钯(II)；Palladium(II)chloride、Pd-PEPPSITM-IPr：[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)；[1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene](3-chloropyridyl)palladium(II)dichloride、双肉桂酰基氯化钯：双[肉桂酰基氯化钯(II)]；Bis[cinnamylpalladium(II)chloride]、PdCl2(Xantphos)：二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II)；Dichloro[9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene]palladium(II)、Pd(OH)2：氢氧化钯；Palladiumhydroxide。可以列举例如：PdCl2dppf、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2。可以列举例如：Pd2(dba)3。相对于由式(I)所示的化合物，钯催化剂的使用量通常可以使用催化剂量。可以使用例如0.001～0.1当量、例如0.001～0.01当量。作为膦配体，可以使用Xantphos、P(2-furyl)3、PPh3、P(o-tol)3、P(OPh)3、P(OMe)3、dppp、dppb、dppf、BINAP、X-Phos、P(t-Bu)3、P(Oi-Pr)3、P(p-MeOPh)3或DPEPhos等。可以使用在各种交叉偶联反应(Negishi、Heck、Suzuki、Sonogashira、Stille、Buchwald-Hartwig等)中使用的市售的膦配体。此外，可以由市售的膦配体前体按照公知方法进行合成。可以使用例如以下的膦配体。Xantphos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene、P(2-furyl)3：三(2-呋喃基)膦；Tri(2-furyl)phosphine、PPh3：三苯基膦；Triphenylphosphine、P(o-tol)3：三邻甲苯基膦；Tri(o-tolyl)phosphine、P(OPh)3：亚磷酸三苯酯；Triphenylphosphite、P(OMe)3：亚磷酸三甲酯；Trimethylphosphite、dppp：1,3-双(二苯基膦基)丙烷；1,3-Bis(diphenylphosphino)propane、dppb：1,4-双(二苯基膦基)丁烷；1,4-Bis(diphenylphosphino)butane、dppf：1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁；1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene、BINAP：2,2’-双(二苯基膦基)－1,1’-联萘；2,2’-Bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl、X-Phos：2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯；2-Dicyclohexylphosphino-2’,4’,6’-triisopropylbiphenyl、P(t-Bu)3：三叔丁基膦；Tri-tert-butylphosphine、P(Oi-Pr)3：亚磷酸三异丙酯：Triisopropylphosphite、P(p-MeOPh)3：三(4-甲氧基苯基)膦；Tris(4-methoxyphenyl)phosphine、DPEPhos：双[2-(二苯基膦基)苯基]醚；Bis[2-(diphenylphosphino)phenyl]Ether。例如可以列举：PPh3、P(o-tol)3、P(OPh)3、P(2-furyl)3、Xantphos。例如可以列举：Xantphos。相对于由式(I)所示的化合物，膦配体的使用量通常可以使用催化量。例如可以使用0.001～0.1当量、例如0.01～0.03当量。作为第11族元素，可以列举：铜、银、金。作为含有第11族元素的催化剂，可以列举：碘化亚铜(I)、碘化铜(II)、氯化亚铜(I)、氯化铜(II)、乙酸亚铜(I)、乙酸铜(II)、氧化铜(II)、溴化亚铜(I)、溴化铜(II)或乙酸银。例如可以列举：氯化亚铜(I)、乙酸亚铜(I)、溴化亚铜(I)。例如可以列举：氯化亚铜(I)。相对于由式(I)所示的化合物，含有第11族元素的催化剂的使用量通常可以使用催化量。例如可以使用0.001～0.5当量、例如可以使用0.01～0.1当量。作为碱，可以列举：N-甲基吗啉、三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、DABCO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane)、N,N-二甲基苄基胺、N,N-二甲基苯胺、乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾、金属氢化物(例如氢化钠等)、金属烷氧化物(例如甲氧基钠、乙氧基钠、叔丁氧基钾等)、金属钠、烷基锂(n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi)。作为碱，可以列举：N-甲基吗啉、三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、DABCO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane)、N,N-二甲基苄基胺、N,N-二甲基苯胺、乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾。例如可以列举：N-甲基吗啉、三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶。例如可以列举：N-甲基吗啉。相对于由式(I)所示的化合物，碱的使用量通常可以使用2～10当量、例如2～8当量、例如3～5当量。上述工序可以进一步在如下化合物存在下进行反应：N,N-二甲基甘氨酸、吡啶甲酸、L-脯氨酸、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、乙二醇、2-环己酮羧酸乙酯、2-乙酰基环己酮、2-羟基苯甲酸、呋喃-2-羧酸、丙二酸二乙酯、N,N-二甲基乙二胺、乙酸、2-噻吩羧酸亚铜(I)、甘氨酸、N-甲基甘氨酸、D-脯氨酸、N-甲基脯氨酸、咪唑-4-羧酸、噁唑-4-羧酸、噻唑-4-羧酸、咪唑-2-羧酸、噁唑-2-羧酸、噻唑-2-羧酸、吡咯-2-羧酸、异噁唑-5-羧酸、异噁唑-3-羧酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N,N-二甲基-2-氨基苯甲酸、乙醇酰胺、甲酸、丙酸、丁酸、草酸、马来酸、三氟乙酸、丙二酸酯、乙酰乙酸酯、乙二醇二甲基醚、2-甲氧基乙醇、乙醇酸、乙醇酸酯、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、二乙二醇、儿茶酚、2-羟甲基-1,3-丙二醇、N,N-二甲基脲、N,N-二苯基脲或N,N-二甲基甘氨酰胺等。可以在如下化合物存在下进行反应：例如N,N-二甲基甘氨酸、吡啶甲酸、L-脯氨酸、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、乙二醇、2-环己酮羧酸乙酯、2-乙酰基环己酮、2-羟基苯甲酸、呋喃-2-羧酸、丙二酸二乙酯、N,N-二甲基乙二胺、乙酸、2-噻吩羧酸亚铜(I)。可以在如下化合物存在下进行反应：例如N,N-二甲基甘氨酸、吡啶甲酸、乙二醇。可以在例如N,N-二甲基甘氨酸存在下进行反应。上述工序在上述化合物存在下或不存在下中的任一种情况下均可以进行反应。在上述化合物存在下进行上述工序时，相对于由式(I)所示的化合物使用催化量即可。可以使用例如0.01～0.5当量。可以使用例如0.02～0.1当量。如后述的试验例3所述，在上述化合物存在下进行上述工序时，可以抑制钯催化剂失活。需要说明的是，上述化合物除了本发明的Sonogashira羰基化反应以外，还可以在使用钯催化剂的其它反应(例如：Negishi、Heck、Suzuki、Sonogashira、Stille、Buchwald-Hartwig等)中使用。上述工序中，在由式(I)所示的化合物为由式(I’)、式(I”)、或式(I”’)所示的化合物且碱为N-甲基吗啉时，可以进一步在含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶存在下进行反应。[化学式28](式中，环A与上述含义相同)：[化学式29](式中，R1、R2及R3与上述含义相同)：[化学式30]上述工序在含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶存在下或不存在下中的任一种情况下均可以进行反应。在含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶存在下进行上述工序时，相对于由式(I’)、式(I”)或式(I”’)所示的化合物通常可以使用0.1～61％、例如1～10％、例如2～4％。如后述的试验例1所述，在含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶存在下进行上述工序时，可以防止反应热急剧增加。本说明书中，所谓复合物包括结晶和非晶质。本说明书中，“含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶”包括：含有N-甲基吗啉的氢碘酸盐及二甲基亚砜溶剂化物的复合物的结晶。此外，本说明书中，“含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶”包含：含有N-甲基吗啉的氢碘酸盐及二甲基亚砜溶剂化物的共晶。由式(II)所示的化合物为以下的化合物时，也可以在与上述同样的反应条件下进行反应。[化学式31]此外，由式(II)所示的化合物中，环A为取代或未取代的芳香族杂环(例如苯等)、或者取代或未取代的芳香族碳环(例如喹唑啉、吡啶、噻唑、噻吩、咪唑、吡嗪、嘧啶或呋喃等)时，也可以在与上述同样的反应条件下进行反应。此外，本发明包含获得通过上述工序获得的由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐或其结晶的工序。通过在上述工序的反应结束后在反应溶液加入甲磺酸，从而可以制造式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐或其结晶。作为溶剂，可以使用在上述工序中使用的溶剂。此外，在上述工序的反应结束后还可以重新追加溶剂。可以使用例如乙腈、四氢呋喃。可以使用例如乙腈。就反应温度而言，可以在-10℃～40℃的范围内进行。可以在例如-5℃～25℃的范围内进行。相对于由式(I”’)所示的化合物，甲磺酸的使用量通常可以使用2～10当量、例如3～8当量、例如4.0～5.5当量。本发明包含将由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐或其结晶转变为由式(II”)所示的化合物的游离体的工序。由式(II”)所示的化合物的游离体可以通过将由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐或其结晶用碱处理来制造。作为溶剂，只要不抑制反应则没有特别限定，可以列举：甲醇、乙醇、异丙醇等。可以使用例如甲醇。就反应温度而言，可以在-20℃～40℃的范围内进行。可以在例如-5℃～10℃的范围内进行。作为碱，可以使用上述工序中记载的碱。可以使用例如N-甲基吗啉。相对于由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐或其结晶，碱的使用量通常可以使用1～5当量、例如，1～3当量、例如1～1.5当量。进一步地，本发明包含制造含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶的工序。可以将市售的N-甲基吗啉、氢碘酸(优选水溶液)、及二甲基亚砜(DMSO)作为起始物质使用。作为溶剂，只要不抑制反应则没有特别限定，可以使用四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)及它们的混合溶剂。就反应温度而言，通常可以在-20℃～70℃、例如0℃～30℃、例如5℃～25℃的范围内进行。相对于N-甲基吗啉，氢碘酸(水溶液)的使用量通常可以使用1.0～2当量、例如1.0～1.5当量、例如1.0～1.1当量。相对于N-甲基吗啉，二甲基亚砜(DMSO)的使用量通常使用溶剂量即可。可以使用例如80％～3000％、例如80％～800％。作为其它方法，可以使用由式(I’)、式(I”)或式(I”’)所示的化合物作为起始物质、使用N-甲基吗啉作为碱、使用二甲基亚砜或其混合溶剂(例如与四氢呋喃(THF)的混合溶剂)作为溶剂来进行上述记载的Sonogashira羰基化反应，并使用作为副产物而获得的含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶。以下对鉴定本发明的结晶的方法进行说明。如果没有特别言及，则本说明书中及权利要求书中记载的数值为近似值。数值的变化起因于装置校准、装置误差、物质纯度、结晶尺寸、样品尺寸、其它因素。本说明书中使用的“结晶”是指构成固体的原子、离子、分子等具有规则整齐排列的结构从而具有周期性、各向异性这样的结构。结晶形态的结晶度可以通过例如包括粉末X射线衍射测定、水分吸附脱附测定、差示扫描量热分析、溶液比色测定、溶解特性在内的多种技术来测定。通常，结晶性有机化合物由在3维空间周期性排列的多个原子构成。结构周期性通常表现出可通过大多数分光学探测(例如X射线衍射、红外光谱、拉曼光谱及固体NMR)明确区分的物理特性。其中，粉末X射线衍射(XRPD)是用于测定固体的结晶性的最为灵敏的优秀分析法之一。当X射线照射到结晶时，在晶格面发生反射并彼此干扰，而只有满足可通过布拉格法则预测的条件的方向的衍射线的强度增大，显示出与结构的周期性对应的有序的衍射线。另一方面，就非晶质固体而言，观察不到宽范围的有序的衍射线。非晶质固体通常在其结构中不具有有序的重复周期，因此不发生衍射现象，显示出称为光晕图案的宽XRPD图案。本发明中公开的由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐的结晶、以及含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶具有粉末X射线衍射图。例如，可以通过存在特征性衍射峰而鉴定结晶体。本说明书中使用的特征性的衍射峰为从观察到的衍射图中选择的峰。优选的是，特征性的峰从衍射图中的约20个、更优选约10个、最优选约5个中来选择。通常，粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)可产生±0.2°的范围内的误差，因此上述衍射角度的值需要理解为也包含±0.2°左右的范围内的数值。因此，不仅粉末X射线衍射中的峰的衍射角度完全一致的结晶，峰的衍射角度在±0.2°左右的误差内一致的结晶也包含在本发明中。通常已知，后述的表及图中所示的峰的强度可由于多种因素而变化：例如，结晶对X射线束的选择定向效应、粗大粒子的影响、所分析物质的纯度或样品的结晶度。此外，峰位置也可能基于样品高的变化而移动。进一步地，使用不同波长测定时，将根据布拉格方程(nλ＝2dsinθ)获得不同的位移，这种通过使用不同的波长而获得的不同的XRPD图案也包含在本发明的范围内。单晶结构解析(参照樱井敏雄著“X射线结构解析手册”裳华房发行(1983年)、Stout&Jensen著X-RayStructureDetermination:APracticalGuide,MacmillanCo.,NewYork(1968)等)为鉴定结晶的方法之一，可以获得该结晶中的晶体学参数、进一步可以获得原子坐标(表示各原子的空间位置关系的值)及3维结构模型。在对本发明这样的复合物的结晶的结构进行鉴定时，单晶结构解析是有用的。上述工序中生成的由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐的结晶、以及含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶是稳定的，对进行上述工序而言容易处理，因此是作为用于制造药物组合物的中间体有用的结晶。本发明的结晶体还可以通过热分析方法来鉴定。其中，DSC(差示扫描量热测定)是热分析的主要测定方法之一，是测定原子·分子的集合体形式的物质的热性质的方法。通过DSC测定药物活性成分的温度或时间相关的热量变化，将获得的数据相对于温度或时间作图，从而获得差示扫描量热曲线。由差示扫描量热曲线可以获得药物活性成分熔解时的起始点温度、与熔解相伴随的吸热峰曲线的最大值以及焓相关信息。关于DSC，已知观察到的温度可依赖于温度变化速度以及使用的试样的制备手法及特定装置。因此，DSC中的“熔点”是指不易受试样的制备手法影响的起始点温度。由差示扫描量热曲线获得的起始点温度的误差范围为约±2℃。在结晶相同性的认定中，不仅熔点，整体图案也重要，可由于测定条件、测定设备而发生些微变化。其中，TG/DTA(差热/热重量同时测定)是热分析的主要测定方法之一，是测定原子·分子的集合体形式的物质的重量及热性质的方法。TG/DTA是测定药物活性成分与温度或时间相关的重量及热量的变化的方法，通过将获得的数据相对于温度或时间作图，从而获得TG(热重量)及DTA(差热)曲线。由TG/DTA曲线可以求出与药物活性成分的分解、脱水、氧化、还原、升华、蒸发相关的重量及热量变化的信息。关于TG/DTA，已知观察到的温度、重量变化可依赖于温度变化速度以及使用的试样制备手法及特定装置。因此，TG/DTA中的“熔点”是指不易受试样的制备手法影响的起始点温度。在结晶相同性的认定中，不仅熔点，整体图案也是重要的，可由于测定条件、测定设备而发生些微变化。通过以下实施例对本发明进一步进行详细说明。这些对本发明没有限定。数值(例如量、温度等)虽然努力地确保准确性，但些微的误差及偏差也应考虑在内。只要没有特别说明，则％表示成分的重量％、及组合物的总重量的重量％。只要没有特别声明，则压力为大气压或接近大气压的压力。本说明书中使用的其它缩写定义如下：g：克L：升mg：毫克mL：毫升MeCN：乙腈DMSO：二甲基亚砜THF：四氢呋喃DMA：二甲基乙酰胺MsOH：甲磺酸NMM：N-甲基吗啉CO：一氧化碳rt：室温HPLC：高效液相色谱(粉末X射线衍射图的测定)各实施例中获得的结晶的粉末X射线衍射测定按照日本药典的通常试验法中记载的粉末X射线衍射测定法且在以下测定条件下进行。(方法A)(装置)Rigaku公司制RINT-TTRIII(操作方法)在以下的条件下对试样进行测定。测定法：反射法光源的种类：Cu管球使用波长：CuKα射线管电流：300mA管电压：50kV试样板：铝X射线的入射角(θ)：2-40°取样幅度：0.020°(方法B)(装置)Buker公司制D-8Discover(操作方法)在以下的条件下对试样进行测定。测定法：反射法光源的种类：Cu管球使用波长：CuKα射线管电流：40mA管电压：40kV试样板：玻璃X射线的入射角：3-40°(单晶结构解析的测定)单晶衍射数据使用Rigaku公司制弯曲成像板单晶自动X射线结构解析装置(R-AXISRAPIDII-R)来收集。利用试样吹送低温装置在-173.0℃、遮光环境下照射通过石墨单色器单色化的CuKα()，用Rigaku公司制程序RAPIDAUTO(Rigaku,2006)实施数据测定和处理。数据进行了洛伦兹及偏光校正、吸收校正。结晶结构是使用直接法程序SHELXS97(Sheldrick,2008)进行相位确定的，精密化则使用SHELXL97(Sheldrick,2008)实施了full-matrix最小二乘法。非氢原子的温度因子全部通过各向异性进行精密化。氮(N1)上的氢原子由差分傅里叶图推导，其余氢原子使用SHELXL97的缺省参数通过计算而导入，全部作为ridingatom处理。R1(I>2.00s(I))为0.0532，由最终的差分傅里叶确认不存在电子密度的缺失和错位。图2的作图中，使用了PLUTON(Spek,1991)/ORTEP(Johnson,1976)(50％probabilitylevel)。(DSC数据的测定)称量各实施例中获得的各结晶约1mg，装入镀金不锈钢高压盘，在密闭体系下进行测定。测定条件如下。(测定条件)装置：梅特勒-托利多国际股份有限公司制DSC822e测定温度范围：25℃-300℃升温速度：10℃/分钟(TG/DTA数据的测定)量取各实施例中获得的各结晶约10mg并装入铝盘，在开放体系下进行测定。测定条件如下。(测定条件)装置：日立ハイテクサイェンス社制TG/DTA7200测定温度范围：30℃-300℃升温速度：10℃/分钟(NMR测定)示出NMR数据时，存在未记载所测得的全部峰的情况。(HPLC测定)(方法A)柱：UnisonUK-C18，φ4.6×150mm，3μm(Imtakt)流量：每分钟1.0mLUV检测波长：246nm流动相A：0.01mol/L乙酸铵水溶液(pH5.0)流动相B：液相色谱用乙腈将梯度程序示于表2。[表2]注入后的时间(分钟)流动相A(vol％)流动相B(vol％)0～10406010～2040→1060→9020～25109025～25.110→4090→6025.1～304060(方法B)柱：UnisonUK-C18，φ4.6×150mm，3μm(Imtakt)流量：每分钟1.0mLUV检测波长：246nm流动相A：0.01mo1/L乙酸铵水溶液(pH5.0)流动相B：液相色谱用乙腈将纯度测定中使用的梯度程序示于表3。[表3]注入后的时间(分钟)流动相A(vol％)流动相B(vol％)0～10406010～2040→1060→9020～25109025～25.110→590→9525.1～3559535～35.15→4095→6035.1～454060需要说明的是，HPLC的保持时间应理解为包含了些微的误差。实施例1化合物2的合成：[化学式32]在芳基碘体(1)(4.04g)、Pd2(dba)3(36.6mg、0.005当量)、Xantphos(92.6mg、0.02当量)、CuC1(15.8mg、0.02当量)中依次加入四氢呋喃(6mL)、N-甲基吗啉(4.04g、5当量)、二甲基亚砜(2mL)。在一氧化碳氛围、25℃下搅拌，将预先使丙炔气体(2.2当量)溶解于四氢呋喃的溶液(约2mol/L)用约0.5小时导入后，搅拌约19小时。反应结束后，对容器内进行氮置换，加入乙腈(40.4mL)，在0℃下搅拌约1小时后进行过滤，用冷却的乙腈(12.1mL)洗涤结晶，从而获得化合物(2)(3.38g、收率95％、纯度81％(HPLC方法B))。1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ：10.33(1.0H，s)，9.22(1.1H，d，J＝1.7Hz)，8.65(0.8H，s)，8.43(1.1H，dd，J＝8.6，1.7Hz)，7.98(0.9H，d，J＝2.4Hz)，7.87(0.9H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1.0H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.47(1.0H，ddd，J＝8.0，8.0，5.8Hz)，7.34-7.30(2.0H,m),7.28(1.0H,d,J＝9.0),7.21-7.14(0.9H,m),5.27(2.0H,s),2.28(2.9H,s).元素分析：计算值:C,67.34；H,3.84；N,9.42；Cl,7.95；F,4.26实测值:C,67.24；H,3.92；N,9.39；Cl,7.81；F,4.26实施例2化合物2的合成：[化学式33](工序1化合物3的合成)在氮氛围下，在芳基碘体(1)(50.0kg)、Pd2(dba)3(0.68kg、0.0075当量)、Xantphos(1.72kg、0.03当量)、CuCl(0.59kg、0.06当量)、后述的实施例4中获得的化合物(4)(1.5kg)、N,N-二甲基甘氨酸(0.41kg、0.04当量)中依次加入四氢呋喃(110L)、N-甲基吗啉(40kg、4当量)、二甲基亚砜(25L)。在一氧化碳氛围、25℃下搅拌，用约7小时在容器内导入丙炔气体(9.1kg、2.3当量)后，进一步搅拌约5小时。反应结束后，对容器内进行氮置换，在20℃下加入乙腈(500L)后，在5℃下加入甲磺酸(47.5kg、5当量)。搅拌1小时后进行过滤，用冷却的乙腈(250L)洗涤结晶，从而获得化合物(3)。1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.62(0.7H,brs),9.33(1.2H,s),8.94(1.1H,s),8.63(1.1H,d,J＝8.6Hz),7.96(2.0H,d,J＝8.6Hz),7.90(2.0H,d,J＝2.3Hz),7.63(1.1H,dd,J＝8.9,2.3Hz),7.48(0.9H，ddd，J＝7.8，7.8，6.3Hz)，7.36(1.0H，d，J＝8.9Hz)，7.34-7.30(2.0H，m)，7.22-7.16(0.8H，m)，5.31(2.0H，s)，2.32(2.4H，s)，2.29(3.0H，s)将粉末X射线衍射的结果(XRPD方法A)示于图1及表4。[表4]2θ5.6208.2809.76013.74014.52016.46016.96017.86018.32019.24019.76020.50021.26021.76022.60023.08024.42025.96026.36027.84029.12036.720粉末X射线衍射图谱中，在衍射角度(2θ)：5.6°±0.2°、9.8°±0.2°、17.9°±0.2°、24.4°±0.2°、26.4°±0.2°度确认到峰。(工序2化合物2的合成)在工序1中获得的化合物(3)中加入甲醇(475L)，在0℃滴加N-甲基吗啉(11.0kg、1.1当量)。搅拌约1小时后进行过滤，用冷却的甲醇洗涤结晶，从而获得化合物(2)(41.4kg、收率94％、纯度93％(HPLC方法B))。实施例3化合物3的合成：[化学式34]在芳基碘体(1)(27.5g)、Pd2(dba)3(374mg、0.0075当量)、Xantphos(943mg、0.03当量)、CuCl(323mg、0.06当量)、N,N-二甲基甘氨酸(224mg、0.04当量)中依次加入四氢呋喃(60.5mL)、N-甲基吗啉(22.0g、4当量)、二甲基亚砜(13.8mL)。在一氧化碳氛围下、25℃下搅拌，用约7小时在容器内导入丙炔气体(2.2当量)后，进一步搅拌约1小时。反应结束后，对容器内进行氮置换，在20℃下加入乙腈(303mL)，在5℃下加入甲磺酸(26.1g、5当量)。保存1晚后，在-5℃搅拌1小时后进行过滤，用冷却的乙腈(138mL)洗涤结晶，从而获得化合物(3)(26.65g、收率90％、纯度88％(HPLC方法B))。实施例4化合物4的合成：[化学式35]在N-甲基吗啉(1.12kg)中加入四氢呋喃(4.98kg)、二甲基亚砜(7.40kg)，在10℃至20℃之间滴加57％氢碘酸(2.48kg、1.0当量)。搅拌约15分钟后，加入四氢呋喃(9.96kg)。搅拌约40分钟后进行过滤，用四氢呋喃(4.48kg)洗涤，从而获得化合物4(3.00kg、收率88％)。1H-NMR(CD3OD)δ:3.92(4H,brs),3.48(4H,brs),2.94(3H,s),2.67(6H,s)元素分析：计算值：C，27.37；H，5.91；N，4.56；S，10.44；I，41.31实测值：C，26.83；H，5.76；N，4.76；S，10.41；I，40.76将单晶X射线衍射的晶体学数据示于表5。[表5](这里，V是指晶胞(unitlattice)体积，Z是指晶胞内的化学单位数。)此外，将非氢原子的原子坐标示于表6，将氢原子的原子坐标示于表7。[表6]原子xyzBeql1-0.11884(4)0.73719(3)1.08563(2)1.54(2)S10.2359(2)0.6634(1)0.88739(9)1.77(3)O10.6214(4)0.4722(4)0.6416(3)2.06(7)O20.3496(5)0.6078(4)0.8276(3)2.07(7)N10.2607(5)0.4596(4)0.6767(3)1.14(7)C10.4030(6)0.3653(5)0.7046(4)1.57(9)C20.6012(6)0.4126(5)0.7257(4)1.91(9)C30.4925(7)0.5653(5)0.6172(4)1.88(9)C40.2900(6)0.5252(5)0.5922(4)1.52(9)C50.0614(6)0.4174(5)0.6537(4)1.77(9)C60.3224(7)0.6047(6)1.0077(4)2.6(1)C70.0065(7)0.6004(5)0.8514(4)1.86(9)(这里，Beq是指等效各向同性温度因子Beq＝8/3π2(U11(aa*)2+U22(bb*)2+U33(cc*)2+2U12(aa*bb*)cosγ+2U13(aa*cc*)cosβ+2U23(bb*cc*)cosα)。)[表7]原子xyzBisoH10.20290.59100.57751.82H20.25960.47680.53271.82H30.51060.60650.56022.26H40.52000.61810.67382.26H50.62800.46460.78282.29H60.69490.35020.74312.29H70.37820.30990.65011.89H80.39090.32600.76381.89H90.28340.50810.73041.37H100.04960.37120.70872.12H110.02970.37160.59352.12H12-0.02620.48170.64382.12H13-0.06130.62130.78312.23H14-0.06530.62710.89482.23H150.01950.51810.85652.23H160.31620.52211.00333.11H170.24410.63131.04783-11H180.45470.62821.03833.11(这里，Biso是指各向同性温度因子。)进一步将非对称单元中的结构示于图2。如从图2及表6、表7的原子坐标所明确的，可知晶胞由N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜(DMSO)以1∶1∶1的比例构成。此外，N-甲基吗啉和氢碘酸存在质子的授受，确认N-甲基吗啉和氢碘酸形成了盐。需要说明的是，表6及表7中的非氢原子及氢原子的编号分别与图2中记载的编号对应。将粉末X射线衍射(XRPD方法B)的结果示于图3及表8。[表8]2θ12.61316.92917.50619.53920.78025.81426.33526.97028.39328.905粉末X射线衍射图谱中，在衍射角度(2θ)：12.6°±0.2°、16.9°±0.2°、17.5°±0.2°、26.3°±0.2°、28.9°±0.2°度确认到峰。将DSC分析结果示于图4。观测到起始点温度125℃。将TG/DTA分析结果示于图7。观测到起始点温度115℃。TG下的重量减少为约27％。实施例5化合物6的合成：[化学式36]在氮氛围下，在碘苯(5)(2.04g)、Pd2(dba)3(69.8mg、0.0075当量)、Xantphos(174.0g、0.03当量)、CuC1(60.5mg、0.06当量)、实施例4中获得的化合物(4)(154.2mg)、N，N-二甲基甘氨酸(40.0mg、0.04当量)中依次加入四氢呋喃(2mL)、N-甲基吗啉(4.06g、4当量)、二甲基亚砜(1mL)。在一氧化碳氛围下、约25℃下搅拌，将预先使丙炔气体(2.3当量)溶解于四氢呋喃的溶液(约0.64mol/L)用约0.5小时导入后，进一步搅拌22小时。反应结束后，对容器内进行氮置换，将析出固体滤出，将滤液浓缩。将残渣用硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝80：20及95：5)纯化，以1.13g、收率78％获得黄色油状物的6。1H-NMR(CDCl3)δ:8.14(2H,d,J＝6Hz),7.60(1H,t,J＝6Hz),7.48(2H,t,J＝6Hz),2.16(3H,s)13C-NMR(CDCl3)δ:178.22,136.85,133.91,129.58,128.48,92.46,4.32实施例64-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-((S)-吗啉-2-基甲氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉·二盐酸盐(V’-1)的合成：[化学式37]按照上述实施例2制造化合物(II”)。(2)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-((S)-吗啉-2-基甲氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉·二盐酸盐的合成：在4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-氧代-2-丁炔-1-基)喹唑啉(II”)(786mg)和(S)-2-氨氧基甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯614mg的1,4-二噁烷31ml悬浮液中加入2mol/L甲磺酸水溶液2.21ml，在80℃搅拌22小时。追加2mol/L甲磺酸水溶液1.32ml，进一步搅拌5.5小时。反应结束后，将反应液注入冰-碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取后，合并所有的有机层并水洗后，在无水硫酸镁上干燥。将滤液浓缩后，将残渣用硅胶柱色谱(用氯仿：甲醇＝9：1洗脱)纯化，从而获得黄色油状物。使该油状物溶解于乙酸乙酯50ml，过滤后，一边搅拌一边加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液0.95ml，在室温下搅拌1小时。滤取析出物后，用乙酸乙酯、己烷依次洗涤。将滤取物用甲醇-乙酸乙酯重结晶，从而以黄色结晶形式获得4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-((S)-吗啉-2-基甲氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉·二盐酸盐(V’-1)(839mg)。1H-NMR(d6-DMSO,δ):11.69(1H,bs),9.49-9.37(2H,m),9.05(1H,s),8.88(1H,s),8.38(1H,dd,J＝1.5Hz,J＝8.7Hz),7.96(1H,d,J＝8.7Hz),7.89(1H,d,J＝2.7Hz),7.64(1H,dd,J＝2.4Hz,J＝9.0Hz),7.52-7.45(1H,m),7.36-7.30(3H,m),7.23-7.16(1H,m),5.31(2H,s),4.36-4.34(1H,m),4.25-4.22(1H,m),4.04-3.98(1H,m),3.84-3.77(1H,m),3.04-2.85(3H,m),2.28(3H,s).实施例74-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-乙基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(V’-2)的合成：[化学式38]按照上述实施例2制造由式(II”)所示的化合物。(2)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-羟基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VI-1)的合成：将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-氧代-2-丁炔-1-基)喹唑啉(II”)(10g)溶解于1,4-二噁烷300ml，加入1.5当量的2-(乙酰氧基)乙氧基胺后，加入2mol/L甲磺酸水溶液28ml，在60℃搅拌17小时。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合液用乙酸乙酯萃取。将有机层水洗后在硫酸钠上干燥。将浓缩滤液而得的残渣用含水乙醇-水重结晶后，滤取并干燥，从而以无色固体形式获得4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-羟基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VI-1)(7.6g)。1HNMR(d6-DMSO,δ):10.07(1H,s),8.74(1H,s),8.58(1H,s),8.22(1H,d,J＝8.8Hz),7.96(1H,d,J＝2.4Hz),7.80(1H,d,J＝8.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz),7.50-7.45(1H,m),7.35-7.24(3H,m),7.20-7.16(1H,m),5.27(2H,s),4.79(1H,t.J＝5.6Hz),4.29(2H,t.J＝5.6Hz),3.75(2H,dd,J＝5.2Hz,J＝10.4Hz),2.26(3H,s).(3)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-磺酰氧基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VI-2)的合成：将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-羟基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VI-1)(7.6g)溶解于四氢呋喃150ml，加入三乙基胺4.19ml和甲磺酰氯2.33ml并搅拌3.5小时。反应结束后，将反应液注入到水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，将滤液浓缩。在浓缩残渣中加入乙酸乙酯并在室温下静置，结果析出结晶，因此用己烷稀释后滤取结晶，从而以淡黄色结晶形式获得4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-磺酰氧基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VI-2)(7.66g)。1HNMR(d6-DMSO,δ):10.07(1H,s),8.77(1H,s),8.60(1H,s),8.24(1H,d,J＝8.8Hz),7.97(1H,d,J＝2.4Hz),7.81(1H,d,J＝8.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz),7.51-7.45(1H,m),7.35-7.27(3H,m),7.21-7.17(1H,m),5.27(2H,s),4.58(2H,t.J＝4.8Hz),4.54(2H,t.J＝4.8Hz),3.24(3H,s),2.27(3H,s).(4)4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-乙基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(V’-1)的合成：将4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-磺酰氧基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(VI-2)(100mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺3ml，加入70％乙基胺水溶液160μl，在60℃搅拌14小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸镁上干燥，将滤液的浓缩残渣用使用氨基柱的色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化，从而以无色固体形式获得4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-6-(1-(2-乙基氨基乙氧基亚氨基)-2-丁炔-1-基)喹唑啉(V’-2)(53mg)。1HNMR(d6-DMSO,δ):10.08(1H,s),8.74(1H,s),8.59(1H,s),8.21(1H,d,J＝8.4Hz),7.96(1H,s),7.80(1H,d,J＝8.8Hz),7.69(1H,d,J＝8.0Hz),7.51-7.45(1H,m),7.35-7.27(3H,m),7.21-7.16(1H,m),5.27(2H,s),4.31(2H,t.J＝5.6Hz),2.89(2H,t,J＝6.0Hz),2.61(2H,q,J＝7.2Hz),2.26(3H,s),1.02(3H,t,J＝7.6Hz).在上述氨基化中，可以使用可作为市售品获得的胺或可以按照J.Syn.Org.Chem.,Jpn.,2001,59:779-789.、TetrahedronLett.,1995,36:6373-6374.、Synlett,1999:1301-1303.、Tetrahedron,2002,58:6267-6276.记载的方法合成的胺或其盐。实施例8[化学式39]与上述实施例6或7同样操作，来合成由式(V’-3)所示的化合物～由式(V’-17)所示的化合物。[化学式40][表9][表10][表11]实施例9化合物8的合成[化学式41]在氮氛围下，在4-碘代苯甲醚(7)(2.36g)、Pd2(dba)3(69.9mg、0.0075当量)、Xantphos(173.0mg、0.03当量)、CuCl(61.2mg、0.06当量)、实施例4中获得的化合物(4)(152.0mg)、N,N-二甲基甘氨酸(42.3mg、0.04当量)中依次加入四氢呋喃(2.3mL)、N-甲基吗啉(4.05g、4当量)、二甲基亚砜(1.2mL)。在一氧化碳氛围下、约25℃下搅拌，将预先使丙炔气体(2.3当量)溶解于四氢呋喃的溶液(约0.50mol/L)用2小时导入后，在相同温度下搅拌2小时。然后，升温到约40℃，进一步搅拌5小时。反应结束后，对容器内进行氮置换，将析出固体滤出，将滤液浓缩。将残渣用硅胶色谱(正己烷：乙酸乙酯＝80：20及90：10)纯化，以1.22g、分离收率70％获得白色固体的8。1H-NMR(CDCl3)δ:8.11(2H,d,J＝8.9Hz),6.94(2H,d,J＝8.9Hz),3.88(3H,s),2.14(3H,s)13C-NMR(CDCl3)δ:176.91,164.33,131.94,130.28,113.73,91.49,79.00,55.55,4.27实施例10化合物10的合成[化学式42]在氮氛围下，在4-碘三氟甲基苯(9)(2.73g)、Pd2(dba)3(71.7mg、0.0075当量)、Xantphos(175.0mg、0.03当量)、CuCl(59.5mg、0.06当量)、实施例4中获得的化合物(4)(152.0mg)、N,N-二甲基甘氨酸(43.1mg、0.04当量)中依次加入四氢呋喃(2.7mL)、N-甲基吗啉(4.05g、4当量)、二甲基亚砜(1.4mL)。在一氧化碳氛围下、约25℃下搅拌，将预先使丙炔气体(2.3当量)溶解于四氢呋喃的溶液(约0.50mol/L)用2小时导入后，在相同温度下搅拌2小时。然后，升温到约40℃，进一步搅拌5小时。反应结束后，对容器内进行氮置换，将析出固体滤出，将滤液浓缩。将残渣用硅胶色谱(正己烷：乙酸乙酯＝80：20及90：10)纯化，以1.30g、分离收率61％获得褐色固体的10。1H-NMR(CDCl3)δ:8.25(2H,d,J＝8.1Hz),7.75(2H,d,J＝8.1Hz),2.20(3H,s)13C-NMR(CDCl3)δ:176.85,139.32,135.54,135.22,134.89,134.57,129.80,127.62,125.62,125.58,125.54,125.51,124.91,122.20,119.48,93.95,78.76,4.35实施例11化合物12的合成[化学式43]在氮氛围下，在2-碘噻吩(11)(2.10g)、Pd2(dba)3(138.0mg、0.015当量)、Xantphos(347.0mg、0.06当量)、CuCl(120.0mg、0.12当量)、实施例4中获得的化合物(4)(155.0mg)、N,N-二甲基甘氨酸(83.5mg、0.08当量)中依次加入四氢呋喃(2.1mL)、N-甲基吗啉(4.05g、4当量)、二甲基亚砜(1.1mL)。在一氧化碳氛围下、约25℃下搅拌，将预先使丙炔气体(2.3当量)溶解于四氢呋喃的溶液(约0.98mol/L)用1小时导入后，在相同温度下搅拌约3小时。然后，升温到约40℃，进一步搅拌约3.5小时。反应结束后，对容器内进行氮置换，将析出固体滤出，将滤液浓缩。将残渣用硅胶色谱(正己烷：乙酸乙酯＝90：10)纯化，以1.31g、分离收率87％获得黄色油状物的12。1H-NMR(CDCl3)δ:7.90(1H,dd,J＝3.8,1.2Hz),7.68(1H,dd,J＝4.9,1.2Hz),7.14(1H,dd,4.9,1.2Hz).2.13(3H,s)13C-NMR(CDCl3)δ:170.02,144.93,135.01,134.88,128.18,90.98,78.60,4.22试验例1Sonogashira羰基化反应中的放热量[化学式44]将在上述方案记载的制造方法中含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶不存在下的Sonogashira羰基化反应的反应热示于图5。将上述方案记载的制造方法中含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物的结晶存在下的Sonogashira羰基化反应的反应热示于图6。由图5可知，在该结晶不存在时，含有N-甲基吗啉、氢碘酸及二甲基亚砜的复合物作为副产物在反应体系中析出，并且反应热急剧增加。此外可知，相对于总放热量的比例(％)并不追随丙炔的添加。因此，在大规模的制造中不能控制放热，非常危险。与此相对地，在于反应开始前加入了少量该结晶的反应体系(该结晶存在下)中，如图6所明确那样，看不到反应热剧烈增加的现象。此外，相对于总放热量的比例(％)基本追随丙炔的添加，在大规模的制造中也能够控制放热，因此能够进行工业规模的制造。因此，本发明的Sonogashira羰基化反应在该结晶存在下可以更安全地获得目标物，可以说是工业上非常优异的制造方法。试验例2由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐的溶解度试验将由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐的结晶及式(II”)所示的化合物的游离体的结晶悬浮于四氢呋喃及乙腈，在20℃～25℃搅拌2小时以上后，测定上清浓度(HPLC方法A)。将上清的HPLC的结果示于表12。[表12]如表12所示，可知由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐的结晶相对于各溶剂的溶解度低于该化合物的游离体的结晶的溶解度。这里，溶解度低的结晶意味着在利用溶剂进行的结晶洗涤等中，洗脱到溶液中的量少。进一步地，用HPLC方法A，测定上述实施例2中的工序1(获得甲磺酸盐的结晶的工序)和工序2(获得游离体的结晶的工序)的、洗脱到0℃的溶液中的各结晶的浓度并进行了比较(表12)。可知：由式(II”)所示的化合物的游离体的结晶有15.7％洗脱到溶液中，但该化合物的甲磺酸盐的结晶仅有3.1％被洗脱。因此，由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐的结晶相对于溶剂的溶解度低，因此洗脱到溶液中的量少，制造时的损失少，因此可以说是工业上优异的结晶。试验例3钯黑析出抑制试验将以下的方案所示的Sonogashira羰基化反应中的目标物的生成率、及、钯黑的析出的结果示于表13。[化学式45][表13](*HPLC的面积百分率；**通过目视确认来评价“-”无析出，“+”可以确认析出的程度，“++”在烧瓶壁整体薄薄地析出，“+++”在烧瓶壁整体较厚地析出；认为：反应22小时后为“++”的添加剂在实用范围内。)如由上述表13所明确那样，N,N-二甲基甘氨酸、吡啶甲酸、L-脯氨酸、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、乙二醇、2-环己酮羧酸乙酯、2-乙酰基环己酮、2-羟基苯甲酸、呋喃-2-羧酸、丙二酸二乙酯、N,N-二甲基乙二胺、乙酸、2-噻吩羧酸亚铜(I)具有抑制钯黑析出的效果。产业上的利用可能性本发明作为制造具有抑制EGF受体酪氨酸激酶及HER2酪氨酸激酶这两者的双重抑制活性的化合物及制造其中间体的方法是有用的。当前第1页1 2 3