无水结晶游离碱形式的6‑{2‑[1‑(6‑甲基‑3‑哒嗪基)‑4‑哌啶基]乙氧基}‑3‑乙氧基‑1，2‑苯并异噁唑的制作方法

技术特征：

1.一种化合物，包含无水结晶游离碱形式的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述结晶游离碱形式具有针状晶体习性。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中结晶形式具有XRPD峰(d-间距，)，所述XRPD峰(d-间距，)选自由大约以下值组成的组：19.5、8.0、6.5、4.4、4.3、4.0、3.8、3.6和3.5。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中结晶形式的XRPD峰(2θ)选自由以下近似值组成的组：4.5、11.0、13.6、20.3、20.6、22.1、23.1、24.5和25.7。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中结晶形式具有XRPD峰(d-间距，)，所述XRPD峰(d-间距，)选自由大约以下值组成的组：19.2、8.5、8.0、6.5、5.5、5.3、5.0、4.35、4.27、4.12、4.03、3.99、3.96、3.80和3.60。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中结晶形式的XRPD峰(2θ)选自由以下近似值组成的组：4.6、11.1、13.7、16.1、20.4、20.8、22.3和24.8。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中结晶形式具有XRPD峰(2θ)，所述XRPD峰(2θ)选自由以下近似值组成的组：4.6、10.4、11.1、13.7、16.1、16.7、17.8、20.4、20.8、21.6、22.1、22.3、22.4、23.4和24.8。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述结晶形式具有图1A、1B、2A、2B或3所示的XRPD图谱。

9.式(I)化合物的无水结晶游离碱形式：

10.药物组合物，包含权利要求1-9中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中权利要求1所述的化合物存在的量占总药物组合物重量的20-80％。

12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物的形式选自由片剂、囊片、胶囊、悬浮液剂、适合于口服施用的其它形式和栓剂组成的组。

13.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物是悬浮液剂形式。

14.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂形式。

15.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物是可再悬的小药囊或粉末形式。

16.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物包含200-400mg的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑。

17.生产结晶游离碱形式的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑的方法，包括步骤：

a)将具有下式的化合物：

与具有下式的化合物：

在合适的反应介质中结合，以生产具有针状晶体习性的无水游离碱形式的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述反应介质是N-甲基吡咯烷溶剂。

19.根据权利要求17所述的方法，其中所述反应介质还包括碳酸铯和碘化钾。

20.根据权利要求17所述的方法，还包括在重结晶溶液中重结晶6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述重结晶溶液是乙醇。

22.根据权利要求20所述的方法，其中所述重结晶溶液选自由醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、1,4-二恶烷、甲基乙基酮、1-丙醇、2-丙醇、四氢呋喃和甲苯组成的组。

23.根据权利要求20所述的方法，其中所述重结晶溶液选自由丙酮、乙腈、乙醇、1-丙醇和四氢呋喃的水性混合物组成的组。

24.根据权利要求17所述的方法，其中结晶游离碱形式的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑是不可水合的无水形式。

25.根据权利要求17所述的方法，其中6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑具有XRPD峰(d-间距，)，所述XRPD峰(d-间距，)选自由大约以下值组成的组：19.5、8.0、6.5、4.4、4.3、4.0、3.8、3.6和3.5。

26.根据权利要求17所述的方法，其中6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑具有XRPD峰(2θ)，所述XRPD峰(2θ)选自由大约以下值组成的组：4.5、11.0、13.6、20.3、20.6、22.1、23.1、24.5和25.7。

27.根据权利要求17所述的方法，其中6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑具有XRPD峰(d-间距，)，所述XRPD峰(d-间距，)选自由大约以下值组成的组：19.2、8.5、8.0、6.5、5.5、5.3、5.0、4.35、4.27、4.12、4.03、3.99、3.96、3.80和3.60。

28.根据权利要求17所述的方法，其中6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑具有XRPD峰(2θ)，所述XRPD峰(2θ)选自由大约以下值组成的组：4.6、10.4、11.1、13.7、16.1、16.7、17.8、20.4、20.8、21.6、22.1、22.3、22.4、23.4和24.8。

29.根据权利要求17所述的方法，其中6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑具有XRPD峰(2θ)，所述XRPD峰(2θ)选自由大约以下值组成的组：4.6、11.1、13.7、16.1、20.4、20.8、22.3和24.8。

30.根据权利要求17所述的方法，其中6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑具有图1A、1B、2A、2B或3所示的XRPD图谱。

31.根据权利要求17所述的方法，还包括将6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑微粉化的步骤。

32.根据权利要求31所述的方法，其中微粉化的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑具有小于5μm的平均粒径。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述微粉化与加入润湿剂结合进行。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述润湿剂选自由泊洛沙姆、聚山梨醇酯80、soluplus和聚维酮组成的组。

35.药物组合物，包含具有针状晶体习性的无水结晶游离碱形式的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑和合适的药物载体。

36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑存在的量占总药物组合物重量的20-80％。

37.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述组合物的形式选自由片剂、囊片、胶囊、悬浮液剂、适合于口服施用的其它形式和栓剂组成的组。

38.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂形式。

39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述组合物包含以下成分：

40.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述组合物包含200-400mg的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑。

41.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述组合物包含300mg的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑。

42.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述组合物是悬浮液剂形式。

43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述悬浮液剂包括缓冲液、防腐剂和/或粘度增强剂。

44.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述悬浮液剂包含以下成分：

45.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述组合物是可重悬的小药囊或粉末形式。

46.治疗病毒感染的方法，包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物或权利要求10或35所述的组合物。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述化合物具有针状晶体习性。

48.根据权利要求46所述的方法，其中所述化合物具有XRPD峰(d-间距，)，所述XRPD峰(d-间距，)选自由大约以下值组成的组：19.5、8.0、6.5、4.4、4.3、4.0、3.8、3.6和3.5。

49.根据权利要求46所述的方法，其中所述化合物具有XRPD峰(2θ)，所述XRPD峰(2θ)选自由大约以下值组成的组：4.5、11.0、13.6、20.3、20.6、22.1、23.1、24.5和25.7。

50.根据权利要求46所述的方法，其中所述化合物具有XRPD峰(d-间距，)，所述XRPD峰(d-间距，)选自由大约以下值组成的组：19.2、8.5、8.0、6.5、5.5、5.3、5.0、4.35、4.27、4.12、4.03、3.99、3.96、3.80和3.60。

51.根据权利要求46所述的方法，其中所述化合物具有XRPD峰(2θ)，所述XRPD峰(2θ)选自由大约以下值组成的组：4.6、10.4、11.1、13.7、16.1、16.7、17.8、20.4、20.8、21.6、22.1、22.3、22.4、23.4和24.8。

52.根据权利要求46所述的方法，其中所述病毒感染是小核糖核酸病毒。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述小核糖核酸病毒是人鼻病毒(HRV)。

54.根据权利要求46所述的方法，其中所述化合物的施用量选自由100-1500mg/天、300-1200mg/天和600-1000mg/天组成的组。

55.根据权利要求46所述的方法，其中所述化合物与合适的药物载体一起施用。

56.治疗病毒感染的方法，包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的化合物，所述化合物包含无水结晶游离碱形式的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述化合物具有针状晶体习性。

58.根据权利要求56所述的方法，其中所述化合物具有XRPD峰(d-间距，)，所述XRPD峰(d-间距，)选自由大约以下值组成的组：19.5、8.0、6.5、4.4、4.3、4.0、3.8、3.6和3.5。

59.根据权利要求56所述的方法，其中所述化合物具有XRPD峰(2θ)，所述XRPD峰(2θ)选自由大约以下值组成的组：4.5、11.0、13.6、20.3、20.6、22.1、23.1、24.5和25.7。

60.根据权利要求56所述的方法，其中所述化合物具有XRPD峰(d-间距，)，所述XRPD峰(d-间距，)选自由大约以下值组成的组：19.2、8.5、8.0、6.5、5.5、5.3、5.0、4.35、4.27、4.12、4.03、3.99、3.96、3.80和3.60。

61.根据权利要求56所述的方法，其中所述化合物具有XRPD峰(2θ)，所述XRPD峰(2θ)选自由大约以下值组成的组：4.6、10.4、11.1、13.7、16.1、16.7、17.8、20.4、20.8、21.6、22.1、22.3、22.4、23.4和24.8。

62.根据权利要求56所述的方法，其中所述病毒感染是小核糖核酸病毒。

63.根据权利要求56所述的方法，其中所述小核糖核酸病毒是人鼻病毒(HRV)。

64.根据权利要求56所述的方法，其中所述化合物的施用量是0.1-1000mg/天。

65.根据权利要求56所述的方法，其中所述化合物的施用量选自由100-1500mg/天、300-1200mg/天和600-1000mg/天组成的组。

66.根据权利要求56所述的方法，其中所述化合物与合适的药物载体一起施用。

67.治疗病毒感染的方法，包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的权利要求10所述的组合物。

68.治疗病毒感染的方法，包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的权利要求35所述的组合物。

69.一种化合物，包含具有下式(I)的化合物的无水结晶游离碱形式：

70.药物组合物，包含权利要求69所述的化合物和合适的药物载体。

71.治疗病毒感染的方法，包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的权利要求66所述的化合物。

72.治疗病毒感染的方法，包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的权利要求70所述的组合物。

73.治疗、缓减、预防或减轻哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的症状或加重的方法，包括向需要所述处理的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-9所述的化合物。

74.治疗、缓减、预防或减轻哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的症状或加重的方法，包括向需要所述处理的患者施用治疗有效量的权利要求10或35所述的组合物。

75.根据权利要求74所述的方法，其中所述症状是肺功能减退。

76.生产结晶游离碱形式的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑的方法，包括步骤：

(a)将具有下式的化合物：

与具有下式的化合物：

在合适的反应介质中反应，以生产具有针状晶体习性的无水游离碱形式的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑；及

(b)在重结晶溶液中重结晶步骤(a)形成的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑。

77.根据权利要求76所述的方法，还包括在重结晶溶液中湿磨重结晶的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑的步骤，以生产具有针状晶体习性的游离碱结晶形式的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑。

78.根据权利要求77所述的方法，其中所述湿磨经由配备有湿磨泵头的在线泵再循环进行，然后加热、冷却和过滤。

79.根据权利要求76所述的方法，还包括将重结晶的6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑微粉化的步骤。

80.根据权利要求79所述的方法，其中微粉化的重结晶6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑的平均粒径小于5μm。

81.根据权利要求79所述的方法，其中微粉化的重结晶6-{2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]乙氧基}-3-乙氧基-1,2-苯并噁唑的平均粒径是约2-5μm。

82.治疗手足口病的方法，包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-9所述的化合物。

83.治疗手足口病的方法，包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的权利要求10或35所述的组合物。